一種抗腫瘤輔助用藥亞葉酸鈣組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤輔助用藥亞葉酸鈣組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 亞葉酸鈣對(duì)甲氨蝶呤（MTX)具有解毒作用。MTX為葉酸拮抗劑，MTX的抗腫瘤作 用機(jī)理在于其結(jié)構(gòu)類似于葉酸，可抑制二氫葉酸還原酶的活性，造成細(xì)胞四氫葉酸（FH4)缺 乏，從而影響嘌呤及嘧啶類核苷酸合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。MTX抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí) 亦使得正常細(xì)胞尤其是生長(zhǎng)較快的細(xì)胞內(nèi)FH4缺乏，而產(chǎn)生較大的毒性作用。因此MTX的 抗腫瘤作用不僅取決于其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制，機(jī)體對(duì)MTX的耐受性亦影響其最終結(jié)果。CF 是葉酸還原型的甲?；苌?，系葉酸在體內(nèi)的活化形式，可為細(xì)胞直接提供FH4,而不需 要二氫葉酸還原酶的作用，從而CF可以明顯拮抗MTX的毒性作用。
[0003] 亞葉酸鈣能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶（5-FU)的抗腫瘤活性。5-FU能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉?氧核苷酸（FdUMP)，抑制胸苷酸合成酶（TS)，進(jìn)而抑制DNA的合成。FdUMP與TS的結(jié)合需 甲酰四氫葉酸（CH2FH4)的參與，在細(xì)胞內(nèi)形成TS-CH2FH4-FdUMP三元復(fù)合物。但生理濃度 CH2FH4形成的三元復(fù)合物容易分離。提供大劑量的CF后可使細(xì)胞內(nèi)CH2FH4達(dá)到高濃度， 使TS-CH2FH4-FdUMP三元復(fù)合物結(jié)合緊密、穩(wěn)定，從而增強(qiáng)了 5-FU的抗腫瘤活性。
[0004] 亞葉酸鈣在水中的溶解度不太理想，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)亞葉酸鈣在水溫低于30°C時(shí)不易 溶解，溶解不好會(huì)造成含量降低，對(duì)溫度、PH值、氧氣等因素敏感，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增加，不穩(wěn) 定，遇光易分解，儲(chǔ)存期穩(wěn)定性差，使其制劑應(yīng)用和臨床應(yīng)用都受到一定限制，且增加了制 劑成本。雖然亞葉酸鈣降低了抗腫瘤藥物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽視。 現(xiàn)有技術(shù)都是通過(guò)改變制劑的輔料和制備方法來(lái)解決其水溶性及穩(wěn)定性等問(wèn)題，必須依賴 特定的處方及工藝來(lái)達(dá)到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來(lái)一定的局限性。
[0005] 本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定 性好，在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術(shù)中亞葉酸 f丐水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關(guān)物質(zhì)含量尚的問(wèn)題，為制劑的制備提供了方便，也大大提尚 了藥效，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微 粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗腫瘤輔助用藥亞葉酸鈣組合物。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種抗腫瘤輔助用藥亞葉酸鈣組合物，所述的組合物的組成為：亞葉酸鈣 1重量份，無(wú)水碳酸鈉〇. 001-0. 003重量份；所述的亞葉酸鈣為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量 得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：亞葉酸鈣1重量份，無(wú)水 碳酸鈉0. 0015-0. 0025重量份。
[0009] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：亞葉酸鈣1重量份，無(wú)水 碳酸鈉0. 002重量份。
[0010] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取亞葉酸鈣晶體和無(wú)水碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 本發(fā)明組合物中的亞葉酸鈣晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將亞葉酸鈣粗品進(jìn)行研磨，過(guò)90目篩，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中，邊攪 拌邊升溫至30°C;亞葉酸鈣粗品與45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比為1:10 ;攪拌速度 為180轉(zhuǎn)/分鐘；加入活性炭，攪拌50分鐘后無(wú)菌過(guò)濾； (2) 邊攪拌邊加入乙醇，同時(shí)降溫至-5°C;攪拌速度為240轉(zhuǎn)/分鐘；乙醇的重量為亞 葉酸鈣、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度為95毫升/分鐘；降溫 速度為l〇°C/小時(shí)； (3) 混合溶劑加完后，得到晶體后靜置析晶；過(guò)濾，洗滌，真空干燥6小時(shí)，得到亞葉酸 鈣化合物。
[0012] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0013] 本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定 性好，在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術(shù)中亞葉酸 f丐水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關(guān)物質(zhì)含量尚的問(wèn)題，為制劑的制備提供了方便，也大大提尚 了藥效，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微 粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的亞葉酸鈣晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實(shí)施例1:亞葉酸鈣晶體的制備 (1)將亞葉酸鈣粗品進(jìn)行研磨，過(guò)90目篩，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中，邊攪 拌邊升溫至30°C;亞葉酸鈣粗品與45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比為1:10 ;攪拌速度 為180轉(zhuǎn)/分鐘；加入活性炭，攪拌50分鐘后無(wú)菌過(guò)濾； (2) 邊