專利名稱：磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多孔磷酸鈣陶瓷和膠原蛋白復(fù)合的生物陶瓷材料及其制備方法，屬于生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
憐酸I丐生物陶瓷材料(Calcium Phosphate Bioceramics, CaP),由于其具有和人體骨組織相似的無機(jī)成分，以及兼?zhèn)涠喾N優(yōu)良的生物學(xué)特性而被廣泛用作骨修復(fù)材料。常見的磷酸I丐系生物陶瓷材料包括輕基磷灰石(Hydroxyapatite, ΗΑ)、β相磷酸三隹丐(beta-Tricalcium phosphate, β -TCP)以及它們的復(fù)合物雙相憐酸I丐陶瓷(Biphasiccalcium phosphate, BCP)等。已有研究證實(shí),多孔磷酸|丐系生物陶瓷具備眾多骨修復(fù)材料所需求的生物學(xué)特性，如生物相容性、骨傳導(dǎo)及骨誘導(dǎo)能力、可生物降解吸收等。它們在臨床中以顆?；蛐K體的形式廣泛應(yīng)用于非承力部位骨缺損的修復(fù)填充，然而因其在力學(xué)性能方面不能滿足負(fù)重骨缺損修復(fù)的應(yīng)用要求，因此此類生物陶瓷材料用于承力部位骨組織的修復(fù)仍然是一個(gè)亟待解決的難點(diǎn)。在保證磷酸鈣生物陶瓷材料優(yōu)良生物學(xué)性能的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高其力學(xué)性能，結(jié)合生物體內(nèi)骨組織應(yīng)力環(huán)境，快速誘導(dǎo)新骨形成并最終修復(fù)重建缺損部位骨組織，是有望解決承力部位骨缺損修復(fù)重建的一條理想途徑。理想的承力骨修復(fù)生物材料應(yīng)同時(shí)兼?zhèn)淞己玫纳飳W(xué)性能和力學(xué)性能。生物學(xué)性能主要希望其具有良好的生 物相容性、骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性和骨生成能力。力學(xué)性能包括抗壓、抗彎強(qiáng)度，彈性模量等多個(gè)綜合指標(biāo)能夠最大限度地接近或與天然骨的力學(xué)性能相匹配?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，材料的組成、界面和微觀孔隙結(jié)構(gòu)對磷酸鈣陶瓷的骨誘導(dǎo)能力具有決定作用。臨床研究證實(shí)，盡管大部分磷酸鈣陶瓷表現(xiàn)出優(yōu)良的生物學(xué)特性，能很好地與人體硬組織及軟組織生物相容，但研究結(jié)果同時(shí)表明致密磷酸鈣陶瓷不能夠有效誘導(dǎo)新骨組織的形成，只有具有多孔結(jié)構(gòu)的磷酸鈣陶瓷才具備骨誘導(dǎo)生成能力。多孔磷酸鈣陶瓷植入生物體內(nèi)后在其微觀孔隙中能夠吸附/富集新骨生成所需的相關(guān)基因和蛋白，同時(shí)促進(jìn)新生毛細(xì)血管組織的生成，而早期血管化能夠提供成骨所需的養(yǎng)分條件和輸送代謝產(chǎn)物，利于成骨細(xì)胞的分化和增殖，進(jìn)而誘導(dǎo)新骨組織的生成。因此，微孔結(jié)構(gòu)對磷酸鈣系生物陶瓷材料的骨誘導(dǎo)性和骨生成能力至關(guān)重要?；诖?，已有相關(guān)專利技術(shù)(制備多孔結(jié)構(gòu)陶瓷人工骨的方法，專利號CN1903384 ;可控微結(jié)構(gòu)的多孔生物陶瓷、其制備方法及應(yīng)用，專利號CN1268583C)對磷酸鈣多孔結(jié)構(gòu)的制備和優(yōu)化進(jìn)行了報(bào)道。顯而易見，由于孔隙結(jié)構(gòu)的介入及磷酸鈣陶瓷自身的脆性特點(diǎn)，勢必會降低此類材料的力學(xué)性能，從而制約將此類生物陶瓷材料用作承力骨組織的修復(fù)應(yīng)用。因此有技術(shù)報(bào)道通過材料復(fù)合技術(shù)以提高陶瓷材料的力學(xué)性能。例如專利CN1935270A報(bào)道了一種以羥基磷灰石為基體，透輝石和氧化鋁為增韌補(bǔ)強(qiáng)體的復(fù)合生物陶瓷材料及其制備技術(shù)，該技術(shù)制備的復(fù)合生物陶瓷具有比純HA更好的斷裂韌性、抗彎強(qiáng)度等力學(xué)性能。天然骨的主要成分包含無機(jī)磷酸鈣和有機(jī)膠原蛋白，其中無機(jī)磷酸鈣以生物礦化的磷灰石為主(Biological apatite),骨頭中含有約60 75質(zhì)量百分比的生物磷灰石。膠原蛋白(Collagen)是一種天然的聚合物，它是人體皮膚和骨頭的主要有機(jī)成分，是骨基質(zhì)中含量最豐富的蛋白質(zhì)。膠原蛋白具有優(yōu)良的生物相容性及低免疫力，適合作為新骨細(xì)胞貼附生長的基質(zhì)，是一種用于骨組織修復(fù)的理想材料。最近已有研究致力于開發(fā)制備膠原蛋白基或以其作為添加相的生物材料用作骨組織的修復(fù)。外國專利WO 93/12736中公開了一種礦化膠原蛋白用作骨組織修復(fù)的方法。但其僅適用于非承力部位骨組織創(chuàng)傷修復(fù)。基于磷酸鈣系生物陶瓷的特性和缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種制備磷酸鈣和膠原蛋白復(fù)合生物材料的方法。本發(fā)明制備的復(fù)合材料可提高生物陶瓷的力學(xué)性能，并能進(jìn)一步模擬骨基質(zhì)的成分，以此類陶瓷作為骨組織修復(fù)支架材料，將具有優(yōu)良的力學(xué)性能和誘導(dǎo)組織再生的功能，有望促進(jìn)承力部位骨組織的修復(fù)重建應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種磷酸鈣和膠原蛋白復(fù)合生物材料。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的
一種磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料，由多孔磷酸鈣陶瓷與膠原蛋白復(fù)合而成。作為優(yōu)選方式，該復(fù)合生物陶瓷以多孔磷酸鈣陶瓷為基體，膠原蛋白為增韌補(bǔ)強(qiáng)相，各原料的質(zhì)量百分比(wt%)為磷酸鈣陶瓷80% 98%，膠原蛋白2 20%。作為優(yōu)選方式，所述多孔磷酸鈣陶瓷孔隙結(jié)構(gòu)特征為陶瓷總體孔隙率為60% 95%，大孔孔徑為100 500微米，大孔之間有微孔相互貫通，大孔內(nèi)壁布滿毛細(xì)微孔。作為優(yōu)選方式，所 述多孔磷酸鈣陶瓷采用雙氧水發(fā)泡法或微球占位法或注漿法制備，陶瓷材料成分為羥基磷灰石、β相磷酸三鈣或雙相磷酸鈣陶瓷。作為優(yōu)選方式，所述膠原蛋白為1-型膠原蛋白。作為優(yōu)選方式，所述膠原蛋白在陶瓷孔隙中形成三維膠原蛋白纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述的磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料的制備方法，其操作步驟包括
(a)制備互穿貫通多孔磷酸鈣陶瓷制備陶瓷多孔結(jié)構(gòu)胚體，然后經(jīng)燒結(jié)成瓷。(b)灌注配制膠原蛋白溶液，以膠原蛋白溶液浸沒步驟(a)中制備的多孔陶瓷，常溫下進(jìn)行真空灌注，然后，對產(chǎn)物進(jìn)行超聲波震蕩攪拌。(C)交聯(lián)將灌注膠原蛋白的磷酸鈣陶瓷經(jīng)物理或化學(xué)方法進(jìn)行交聯(lián)，最后對產(chǎn)品進(jìn)行冷凍干燥。作為優(yōu)選方式，步驟(a)中所述胚體采用雙氧水發(fā)泡法或微球占位法或注漿法制備，所述燒結(jié)的溫度為1000 1200°C ;步驟(b)中所述的膠原蛋白溶液濃度為5 20mg/ml，所述真空灌注過程為抽真空至O 10 Pa，保壓I 3小時(shí)，所述真空灌注和超聲振蕩過程可根據(jù)需要重復(fù)進(jìn)行，所述震蕩攪拌的時(shí)間為5 20分鐘；步驟(c)中所述的交聯(lián)方法為京尼平交聯(lián)(J Mech Behav Biomed, 2012，15:176-189.)、紫外交聯(lián)(J BiomedMater Res. 1995，29 (11) : 1373-1379)、輻照交聯(lián)(Radiat Res. 1964，22 (4) : 606-621)、戊二醛交聯(lián)(J Mater Sc1-Mater M, 1995，6:460-472 )中的一種，所述冷凍干燥的溫度為-60°C -20°C，時(shí)間為24 48小時(shí)。本發(fā)明還提供了一種所述的磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料的用途將其用作人體硬組織缺損的修復(fù)或骨組織工程用支架材料。特別是將其用于承力部位骨組織創(chuàng)傷修復(fù)。本發(fā)明的有益效果1、本發(fā)明所述的復(fù)合材料模擬自然骨基質(zhì)的成分，既顯著提高了生物陶瓷的力學(xué)性能，又促進(jìn)了其骨組織修復(fù)再生功能。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有巨大的應(yīng)用前景，尤其是用于硬組織缺損的修復(fù)和重建，在硬骨缺損部位作為修復(fù)填充支架材料，迅速誘導(dǎo)新骨組織的生成，增強(qiáng)骨連接和愈合功能。2、所述復(fù)合材料采用已燒結(jié)成瓷的多孔磷酸鈣陶瓷作為基體，其大孔之間有微孔相互貫通，大孔內(nèi)壁布滿毛細(xì)微孔，這種結(jié)構(gòu)一方面使復(fù)合材料具有優(yōu)良的骨誘導(dǎo)性和骨生成能力，另一方面有利于容納更多的膠原蛋白，使其進(jìn)入材料內(nèi)部，并形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。3、所述復(fù)合材料中膠原蛋白在陶瓷孔隙中相互交聯(lián)形成三維膠原蛋白纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)一方面有利于提高材料的力學(xué)性能，提升增韌補(bǔ)強(qiáng)的效果，另一方面與陶瓷基體材料的多孔結(jié)構(gòu)形成鎖合，使兩者的結(jié)合更牢固，材料更穩(wěn)定，同時(shí)也有利于細(xì)胞其上黏附生長。4、采用1-型膠原蛋白。膠原蛋白是一種多糖蛋白，含有少量的半乳酸和葡萄糖，是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，同時(shí)也是人體中最重要的成分之一。它廣泛存在于人體的皮膚、骨骼、肌肉、軟骨、關(guān)節(jié)等組織之中。其中在人體硬骨組織中主要存在1-型膠原蛋白，它起著支撐、保護(hù)和修復(fù)等多重功效。1-型膠原蛋白主要由成纖維細(xì)胞或與其來源類似的細(xì)胞如成骨細(xì)胞合成，它在促進(jìn)骨細(xì)胞增殖、分化，誘導(dǎo)骨組織再生重建方面有著重要的生物功效。5、本發(fā)明所述復(fù)合材料的制備方法中，通過真空負(fù)壓灌注一定粘度的膠原蛋白，實(shí)現(xiàn)多孔陶瓷與膠原蛋白的復(fù)合，整個(gè)工藝為物理復(fù)合過程，無化學(xué)反應(yīng)及有機(jī)溶劑參與，避免了制備工藝中外摻和有毒、有害物質(zhì)對生物陶瓷的污染。通過超聲波震蕩及重復(fù)灌注有利于提高膠原蛋白填充量，同時(shí)使其均勻地吸附填充于陶瓷孔隙之中。交聯(lián)過程有利于膠原蛋白形成三維纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。


圖1為本發(fā)明的制備工藝流程 圖2為本發(fā)明制備的部分產(chǎn)品圖，共3組，每組兩個(gè)樣品，從左至右分別為磷酸三鈣/膠原蛋白復(fù)合陶瓷、雙相磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合陶瓷和羥基磷灰石/膠原蛋白復(fù)合陶瓷；圖3為實(shí)施例中磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合陶瓷材料的SEM形貌圖，其中(a)微純羥基磷灰石多孔陶瓷的SEM形貌圖；(b)為實(shí)施例1羥基磷灰石/膠原蛋白復(fù)合陶瓷生物材料的SEM形貌圖；(c)為實(shí)施例2磷酸三鈣/膠原蛋白復(fù)合陶瓷生物材料的SEM形貌圖；(d)為實(shí)施例3雙相磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合陶瓷生物材料的SEM形貌 圖4為磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料的力學(xué)性能測試 圖5為雙相磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合陶瓷材料體外培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)激光共聚焦顯微圖片，其中(a)為細(xì)胞種植I天；(b)為細(xì)胞種植3天；(c)為細(xì)胞種植7天；(d)為細(xì)胞種植21天。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖對本發(fā)明工藝作進(jìn)一步詳述。本發(fā)明的制備工藝流程如圖1所示。原材料的準(zhǔn)備分為兩方面，其一是適宜孔隙的磷酸鈣陶瓷體的準(zhǔn)備，其二是I型膠原蛋白溶液的配制準(zhǔn)備。本發(fā)明所適用的磷酸鈣陶瓷主要包括下列三類輕基磷灰石(Hydroxyapatite, HA)、磷酸三|丐(beta-Tricalciumphosphate, β-TCP)、以及雙相憐酸I丐陶瓷(Biphasic calcium phosphate, BCP),涉及的多孔陶瓷體的制作可經(jīng)由雙氧水發(fā)泡法(中國專利CN1903384)、微粒占位法(中國專利CN1268583C)、注漿法(美國專利No. 3090094)或其他方法制備多孔陶瓷胚體，然后經(jīng)煅燒形成的多孔磷酸鈣陶瓷。本發(fā)明實(shí)施例使用的陶瓷由雙氧水發(fā)泡法制備胚體，陶瓷總體孔隙率為60% 95%，大孔孔徑為100 500微米，大孔之間有微孔相互貫通。本發(fā)明適用的膠原蛋白為所有種類膠原蛋白，本發(fā)明實(shí)施例使用經(jīng)滅菌、純化、去免疫端氨基酸的第一型小牛牛皮膠原蛋白來示范本發(fā)明。復(fù)合物陶瓷體中所使用的膠原蛋白含量為5 20%質(zhì)量百分比，按5 20 mg/ml的濃度來配制使用膠原蛋白溶液。以下所列為本發(fā)明的幾個(gè)最佳實(shí)施例，應(yīng)該理解的是，這些實(shí)施例僅用于例證的目的，決不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1
以羥基磷灰石粉末為原料，制備5X5X20 _的長方體多孔磷酸鈣陶瓷產(chǎn)品。產(chǎn)品孔隙結(jié)構(gòu)要求整體孔隙率85%±5%、大孔孔徑為400 ±50 μ m、互穿貫通微孔孔徑為80 ±20 μ m。具體步驟如下
1)將經(jīng)濕法反應(yīng)制得的羥基磷灰石粉末用標(biāo)準(zhǔn)型號篩子，篩選出直徑為80 160μ m的羥基磷灰石干粉，隨后采用雙氧水發(fā)泡法制備出多孔陶瓷胚體，低溫< 100 °C烘干；
2)將陶瓷胚體放入馬弗爐 中燒結(jié)，從常溫以5°C/min的速率升溫至1100 °C持續(xù)2小時(shí)燒結(jié)，然后隨爐冷卻。隨后將得到多孔羥基磷灰石陶瓷切割成5X5X20 mm的長方體；
3)將經(jīng)滅菌、純化、去免疫端氨基酸的1-型小牛牛皮膠原蛋白，以去離子水稀釋并按5mg/ml的濃度配制膠原蛋白溶液；
4)以配制好的膠原蛋白溶液浸沒多孔陶瓷，常溫抽真空至<10 Pa進(jìn)行灌注，保壓3小時(shí)，再經(jīng)超聲波震蕩攪拌10分鐘,重復(fù)抽真空負(fù)壓灌注過程一次。5)將灌注膠原蛋白的陶瓷用10 mg/ml的京尼平交聯(lián)48小時(shí)，再以_20 °C溫度冷凍干燥24小時(shí)。所得的羥基磷灰石/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料的掃描電鏡圖片如圖3所示，經(jīng)萬能材料試驗(yàn)機(jī)測得其最大抗壓強(qiáng)度為8. 7 MPa (測試方法參見GB/T 1964-1996)，較純羥基磷灰石多孔生物陶瓷材料提升3.1倍。實(shí)施例2
以多孔β-磷酸三鈣陶瓷為基體，制備磷酸三鈣/膠原蛋白(TCP/Collagen)復(fù)合陶瓷材料。陶瓷整體孔隙率85%±5%、大孔孔徑為400±50 μ m、互穿貫通微孔孔徑為80±20 μ m,其余產(chǎn)品制備工藝及步驟與實(shí)施例1相同。所得的磷酸三鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料的掃描電鏡圖片如圖3所示，經(jīng)萬能材料試驗(yàn)機(jī)測得其最大抗壓強(qiáng)度為5. 4 MPa，較復(fù)合膠原蛋白前的多孔β -磷酸三鈣陶瓷材料的力學(xué)性能提升約2. 9倍，比實(shí)施例1中羥基磷灰石/膠原蛋白(HA/Collagen)復(fù)合陶瓷的抗壓強(qiáng)度低3. 8 MPa，這是因?yàn)榧兞姿崛}陶瓷本身力學(xué)性能就比純羥基磷灰石陶瓷差。實(shí)施例3
以多孔雙相磷酸鈣陶瓷為基體，制備雙相磷酸鈣/膠原蛋白(BCP/Collagen)復(fù)合陶瓷材料。陶瓷整體孔隙率85%±5%、大孔孔徑為400±50 μ m、互穿貫通微孔孔徑為80±20 μ m,其余產(chǎn)品制備工藝及步驟與實(shí)施例1相同。所得的雙相磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料的掃描電鏡圖片如圖3所示，經(jīng)萬能材料試驗(yàn)機(jī)測得其最大抗壓強(qiáng)度為6. 7 MPa，較復(fù)合膠原蛋白前的多孔雙相磷酸鈣陶瓷材料的力學(xué)性能提升約3. O倍，比實(shí)施例1中羥基磷灰石/膠原蛋白(HA/Collagen)復(fù)合陶瓷的抗壓強(qiáng)度低，但比實(shí)施例2中磷酸三鈣/膠原蛋白(TCP/Collagen)復(fù)合陶瓷的抗壓強(qiáng)度高，這是因?yàn)榧兞姿徕}陶瓷的力學(xué)性能在相同條件下，其機(jī)械強(qiáng)度排序?yàn)镠A > BCP > TCP。實(shí)施例4
其它條件及工藝同實(shí)施例1，不同之處在于采用不同孔隙結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石陶瓷為基體進(jìn)行膠原蛋白灌注復(fù)合，其陶瓷孔隙率95%±5%、大孔孔徑為500±100μπι、互穿貫通微孔孔徑為100±20μπι。所得的羥基磷灰石/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料經(jīng)萬能材料試驗(yàn)機(jī)測得最大其抗壓強(qiáng)度為8. 2 MPa，較復(fù)合膠原蛋白前的羥基磷灰石陶瓷材料的力學(xué)性能提升約2. 9倍，但較實(shí)施例1中所得的羥基磷灰石/膠原蛋白復(fù)合陶瓷的抗壓強(qiáng)度低O. 5MPa,該結(jié)果說明磷酸鈣陶瓷的多孔骨架結(jié)構(gòu)在復(fù)合材料的力學(xué)性能方面具有重要作用。盡管陶瓷整體孔隙率和孔徑的增大，促進(jìn)了復(fù)合材料中膠原蛋白含量的增加，因其孔隙率與孔徑增加的同時(shí)，犧牲了材料本身的力學(xué)強(qiáng)度，因而最終復(fù)合后的材料的力學(xué)性能較實(shí)施例I有所下降。

實(shí)施例5
其它條件及工藝同實(shí)施例1，不同之處在于采用不同濃度的膠原蛋白進(jìn)行灌注復(fù)合，其膠原蛋白濃度為20 mg/ml，并經(jīng)京尼平交聯(lián)72小時(shí)。所得的羥基磷灰石/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料，經(jīng)萬能材料試驗(yàn)機(jī)測得其最大抗壓強(qiáng)度為9.1 MPa，較為復(fù)合膠原蛋白前陶瓷材料的力學(xué)性能提升約3. 3倍，該結(jié)果說明磷酸鈣陶瓷孔隙結(jié)構(gòu)中復(fù)合較多的膠原蛋白有利于材料最終力學(xué)性能的提升。實(shí)施例6
將實(shí)施例3制備的雙相磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合陶瓷材料滅菌后與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)在體外共培養(yǎng)3周，分別在培養(yǎng)I天、3天、7天和21天時(shí)，采用二乙酸熒光素/碘化丙啶(FDA/PI)對細(xì)胞進(jìn)行染色，然后采用激光共聚焦顯微鏡觀察并拍照，結(jié)果顯示(如圖5所示)，細(xì)胞貼附于陶瓷/膠原內(nèi)壁生長，在該材料上分化、增殖明顯。材料具有誘導(dǎo)骨組織再生和增快骨缺損修補(bǔ)重建的功能。以本發(fā)明的方法，制備出的磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料，大為提升了純磷酸鈣多孔陶瓷材料的力學(xué)性能。經(jīng)交聯(lián)后的膠原蛋白，在陶瓷孔隙內(nèi)呈三維的膠原蛋白纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，賦予材料足夠的機(jī)械強(qiáng)度和韌度，同時(shí)通過復(fù)合膠原蛋白模擬骨基質(zhì)的成分，使材料具有較好的生物相容性和生物活性。以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，對本發(fā)明而言僅是說明性的，而非限制性的；本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，在本發(fā)明權(quán)利要求所限定的精神和范圍內(nèi)可對其進(jìn)行許多改變，修改，甚至等效變更，但都將落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料，其特征在于它是由多孔磷酸鈣陶瓷與膠原蛋白復(fù)合而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合生物陶瓷材料，其特征在于，各原料的質(zhì)量百分比(wt%)為磷酸鈣陶瓷80% 98%，膠原蛋白2 20%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合生物陶瓷材料，其特征在于，所述多孔磷酸鈣陶瓷孔隙結(jié)構(gòu)特征為陶瓷總體孔隙率為60% 95%，大孔孔徑為100 500微米，大孔之間有微孔相互貫通，大孔內(nèi)壁布滿毛細(xì)微孔。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合生物陶瓷材料，其特征在于，所述多孔磷酸鈣陶瓷采用雙氧水發(fā)泡法或微球占位法或注漿法制備，陶瓷材料成分為羥基磷灰石、β相磷酸三鈣或雙相磷酸鈣陶瓷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合生物陶瓷材料，其特征在于，所述膠原蛋白在陶瓷孔隙中形成三維膠原蛋白纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合生物陶瓷材料，其特征在于，所述膠原蛋白為1-型膠原蛋白。
7.—種如權(quán)利要求1所述的磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料的制備方法，其特征在于，其操作步驟包括 Ca)制備互穿貫通多孔磷酸鈣陶瓷制備陶瓷多孔結(jié)構(gòu)胚體，然后經(jīng)燒結(jié)成瓷。
(b)灌注配制膠原蛋白溶液，以膠原蛋白溶液浸沒步驟(a)中制備的多孔陶瓷，常溫下進(jìn)行真空灌注，然后，對產(chǎn)物進(jìn)行超聲波震蕩攪拌。
(C)交聯(lián)將灌注膠原蛋白的磷酸鈣陶瓷經(jīng)物理或化學(xué)方法進(jìn)行交聯(lián)，最后對產(chǎn)品進(jìn)行冷凍干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述胚體采用雙氧水發(fā)泡法或微球占位法或注漿法制備，所述燒結(jié)的溫度為1000 1200°C;步驟(b)中所述的膠原蛋白溶液濃度為5 20 mg/ml，所述真空灌注過程為抽真空至O 10 Pa，保壓I 3小時(shí)，所述真空灌注和超聲振蕩過程至少進(jìn)行一次，所述震蕩攪拌的時(shí)間為5 20分鐘；步驟(c)中所述的交聯(lián)方法為京尼平交聯(lián)、紫外交聯(lián)、輻照交聯(lián)、戊二醛交聯(lián)中的一種，所述冷凍干燥的溫度為_60°C _20°C，時(shí)間為24 48小時(shí)。
9.一種如權(quán)利要求1所述的磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料的用途，其特征在于，將其用作人體硬組織缺損的修復(fù)或骨組織工程用支架材料。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的磷酸鈣/膠原蛋白復(fù)合生物陶瓷材料的用途，其特征在于，將其用于承力部位骨組織創(chuàng)傷修復(fù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種磷酸鈣陶瓷(CaP)與膠原蛋白(Collagen)復(fù)合的生物活性陶瓷材料及其制備工藝。該復(fù)合生物陶瓷以多孔磷酸鈣陶瓷為基體，I-型膠原蛋白為增韌補(bǔ)強(qiáng)相，經(jīng)真空負(fù)壓灌注交聯(lián)而成。其工藝過程如下首先制備一類互穿貫通的多孔磷酸鈣陶瓷，孔隙率60%～95%。將多孔磷酸鈣陶瓷浸沒于5～20mg/ml濃度的膠原蛋白溶液中，常溫抽真空至0～10Pa進(jìn)行灌注，保壓1～3小時(shí)后，經(jīng)超聲波震蕩。真空負(fù)壓灌注過程可根據(jù)需要重復(fù)進(jìn)行。灌注膠原蛋白的磷酸鈣陶瓷經(jīng)交聯(lián)后，再冷凍干燥制得復(fù)合生物陶瓷。本發(fā)明制備的生物陶瓷具有良好的生物相容性和生物活性，同時(shí)具有比純磷酸鈣陶瓷材料更好的力學(xué)強(qiáng)度，可用作人工骨以及骨組織工程支架材料，在骨科臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號A61L27/42GK103055352SQ20131002210
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月22日
發(fā)明者周長春, 樊渝江, 葉興江, 朱向東, 張興棟 申請人:四川大學(xué)