專利名稱：一種泮托拉唑鈉化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種泮托拉唑鈉化合物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
泮托拉唑鈉化學(xué)名稱5-ニ氟甲氧基-2_[(3，4-ニ甲氧基-2-卩比啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯駢咪唑鈉鹽，質(zhì)子泵抑制藥，適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍急性胃粘膜病變，復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化道出血。由于泮托拉唑鈉有亞磺酰基苯并咪唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性易受光線、氧化性和還原性成分及重金屬離子等多種因素的影響，含量、有關(guān)物質(zhì)很不穩(wěn)定，溶液容易變色，現(xiàn)有市售的泮托拉唑鈉制劑由一般的賦型劑等輔料組成，因此在臨床使用過程中有嚴格的要求，使用安全風(fēng)險較高。為解決這ー問題現(xiàn)有技術(shù)一般從制劑技木， 多輔料的組合添加來解決這ー問題，往往エ藝要求極為嚴格復(fù)雜(如CN200510023469. 8公開了ー種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，按重量份數(shù)計，其組成包括泮托拉唑鈉I份，賦形劑0-0. 125份，弱酸強堿鹽0. 075 一 0. 125份，依地酸ニ鈉0. 025 一 0. 0375份，無機堿適量。本發(fā)明的處方簡單，克服了因輔料加入過多而帶來的副作用，患者使用更安全；同時配成的制劑具有更好的穩(wěn)定性；CN201210350519. 3公開了ー種泮托拉唑鈉凍干制劑，包括如下重量份的原料泮托拉唑鈉I份；甘露醇0. 5 1. 2份；依地酸ニ鈉0. 02 0.1份；亞硫酸氫鈉0. 03 0. 06份；氫氧化鈉0. 01 0. 02份；注射用水50份。本發(fā)明具有増加泮托拉唑鈉的穩(wěn)定性，并抑制其降解，從而增加生物利用度和安全性的特點；CN200810088954. 7公開了ー種泮托拉唑鈉脂質(zhì)體凍干制劑，是由含有抗氧劑的由大豆卵磷脂和膽固醇所形成的脂質(zhì)體包封泮托拉唑鈉形成的凍干制劑。這種制劑可以用于靜脈給藥，有效地解決了質(zhì)量穩(wěn)定性的問題，同時毒副作用也相對減少，藥效作用也并未降低)。為解決這ー問題，現(xiàn)有技術(shù)一般從制劑技術(shù)解決這ー問題，往往エ藝要求嚴格復(fù)雜，限制了泮托拉唑鈉在制劑中的使用，也有從ー些研究試圖從晶體結(jié)構(gòu)研究來解決這ー問題，但獲得的泮托拉唑鈉化合物支持的劑型較少，限制了泮托拉唑鈉的使用方式，而泮托拉唑鈉常用的藥物劑型有粉針齊U、片劑、膠囊劑，這幾種劑型針對不同類型的患者各有優(yōu)勢；本發(fā)明人在長期大量研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的泮托拉唑鈉實體化合物，該泮托拉唑鈉實體化合物含有一個結(jié)晶水，該化合物按照本發(fā)明的內(nèi)容可以制備成多種劑型，并保持極高的穩(wěn)定性，明顯優(yōu)于市售品種，大大提高了泮托拉唑鈉使用的安全性、有效性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的的泮托拉唑鈉實體化合物、制備方法及其不同劑型的藥物組合物。本發(fā)明制備的泮托拉唑鈉實體化合物含有一個結(jié)晶水，本發(fā)明制備的泮托拉唑鈉化合物能和不同輔料制備成粉針劑、片劑、膠囊劑，在這些劑型中均能保持極高的質(zhì)量穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的泮托拉唑鈉實體化合物結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.一種如式(I )所示的泮托拉唑鈉化合物，其特征在于所述的泮托拉唑鈉化合物為晶體，采用X-射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2 Θ為7. 2,9.1、11. O、11. 8、14. 7、 16. 1,18. 4,21. 0,23. 5,25. 2 顯示；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泮托拉唑鈉化合物，其特征在于所述泮托拉唑鈉化合物的熔點為255 2580C ο
3.權(quán)利要求1或2所述泮托拉唑鈉化合物的制備方法，包括如下步驟(1)、將泮托拉唑和體積比為10:1的甲醇和三氯甲烷混合物按1:8的重量比混合攪拌 30分鐘，攪拌速度600 900轉(zhuǎn)/分，溫度保持在25 ± 2°C，得到混合物I ;(2)在混合物I中加入和泮托拉唑等摩爾的氫氧化鈉，繼續(xù)在25±2°C、600 900轉(zhuǎn)/ 分的攪拌速度攪拌反應(yīng)4小時；然后25±2°C、400 500轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，邊攪拌邊以 40-70ml/min的速度加入重量為甲醇和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲燒，并降溫至8± 1°C， 保持6小時，過濾，將濾餅35±2°C干燥至恒重得干燥品；(3)將步驟(3)所得干燥品和乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物按1:9的重量比混合攪拌I 小時，攪拌速度800 1000轉(zhuǎn)/分，溫度保持在35±2°C，得到混合物II ；乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物的體積比為10:1:3 ；(4)在35±2°C、800 1000轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下，邊攪拌邊以40_70ml/min的速度往混合物II中加入重量為乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物6倍的體積比為1:1的三氯甲烷和乙醚的混合物，并降溫至9±2°C，保持12小時，過濾，將濾餅35±5°C干燥至恒重，即得本發(fā)明所述的泮托拉唑鈉化合物。
4.泮托拉唑鈉藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1或2所述的泮托拉唑鈉化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的泮托拉唑鈉藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為注射粉針劑、腸溶片劑或腸溶膠囊劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為注射粉針劑， 按重量分計，包括以下成分1重量份的泮托拉唑鈉化合物、1. 2 1. 5重量份的甘露醇和O.005 O. 01重量份的依地酸二鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為腸溶片劑或腸溶膠囊劑，按重量分計，包括以下成分I重量份的泮托拉唑鈉化合物、1. 5 2重量份的甘露醇、I 2重量份的預(yù)膠化淀粉和3 5重量份的微晶纖維素。
8.權(quán)利要求6所述藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(I)、將權(quán)利要求2所述方法在無菌環(huán)境中制備得到無菌泮托拉唑鈉化合物并在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過120目篩，得過篩物I ;(2)按1.2 1. 5 0. 005 O. 01重量比例，稱取甘露醇和依地酸二鈉溶于注射用水中，加入注射用水量O. 5g/100ml的活性炭，攪拌30分鐘，過濾脫炭，依次經(jīng)過O. 45 μ m、O.22 μ m過濾得濾液；(3)將步驟(2)中的濾液濃縮結(jié)晶，60°C干燥至恒重，過120目篩，混合均勻，得過篩物II ；(4)按I重量份的泮托拉唑鈉化合物、1.2 1. 5重量份的甘露醇和O. 005 O. 01重量份的依地酸二鈉的比例，取過篩物I和過篩物II混合均勻得到所需注射用泮托拉唑鈉藥物組合物。
9.權(quán)利要求7所述藥物組合物的制備方法，所述的藥物組合物為腸溶片劑的制備包括以下步驟(1)將泮托拉唑鈉化合物、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素分別過80目篩；(2)按處方稱取步驟(I)過篩后的各組分混合后測定含量，依規(guī)格確定片重，上機壓制素片，壓片壓力不得大于65KN;(3)將壓制的素片進行包衣隔離層，隔離層為含有3重量％的羥丙甲纖維素和O.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，霧化壓力O. 25Mpa，噴霧速度15 20ml/min，40°C干燥， 隔離層增重為原素片重6 8% ；(4)腸衣層包衣，包衣液為15g/100ml的丙烯酸樹脂的乙醇溶液，霧化壓力O.25Mpa，噴霧速度15 20ml/min,40°C干燥,腸衣層增重為原隔離層片重5 6%,檢驗,包裝，即得有效成分為本發(fā)明所述的泮托拉唑鈉化合物的藥物組合物腸溶片。
10.權(quán)利要求7所述藥物組合物的制備方法，所述的藥物組合物為腸溶膠囊劑，其制備包括以下步驟(1)將預(yù)先干燥的泮托拉唑鈉化合物、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素依次過80目篩；(2)將各原輔料充分混合后測定含量，依規(guī)格確定裝量，用膠囊裝填機轉(zhuǎn)填入腸溶膠囊殼，檢驗，包裝，即得有效成分為本發(fā)明所述的泮托拉唑鈉化合物的藥物組合物腸溶膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種泮托拉唑鈉化合物，所述的泮托拉唑鈉化合物為晶體，采用X-射線粉末衍射測定，其圖譜中特征峰在2θ為7.2、9.1、11.0、11.8、14.7、16.1、18.4、21.0、23.5、25.2顯示。本發(fā)明還涉及泮托拉唑鈉化合物的制備方法及其藥物組合物。所述的藥物組合物包括注射粉針劑、腸溶片劑或腸溶膠囊劑。本發(fā)明制備的泮托拉唑鈉化合物及其藥物組合物跟現(xiàn)有技術(shù)相比在質(zhì)量穩(wěn)定性方面具有顯著的優(yōu)勢。
文檔編號A61K9/48GK103012373SQ20131001496
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月16日
發(fā)明者李美林, 胡成忠 申請人:湖北濟生醫(yī)藥有限公司