基于泛癸利酮的組合物的制作方法
【專利摘要】基于泛癸利酮，或輔酶Q10或CoQ10的三元組合物，包括輔酶Q10，一個或多個選自麥芽糖糊精類的特定親水載體，以及一個或多個選自蔗糖酯類的佐劑。
【專利說明】基于泛癸利酮的組合物

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及基于泛癸利酮的組合物（以下稱為輔酶Q10或CoQlO)，特別是，但不是 唯一的，應用在營養(yǎng)或飲食，化妝品，治療，藥物和獸醫(yī)領域。

【背景技術】
[0002] 作為公眾熟悉的輔酶Q10,其具有約50°C的熔點的黃色結晶性粉末，發(fā)現(xiàn)于線粒 體內(nèi)膜內(nèi)，是一種類似于維生素的脂溶性物質(zhì)，其中，它執(zhí)行一個作為集成部門的功能，在 氧化磷酸化過程中傳輸電子。出于這個原因，高線粒體水平的輔酶Q10增加了細胞的能量 水平和避免氧化應激反應。輔酶Q10被用作食物補充劑，抗氧化劑和在心血管疾病，如心絞 痛，高血壓和充血性心臟衰竭的治療。由于輔酶Q10較高的分子量和較差的水電溶解度，其 幾乎不溶于水以及很難被腸道吸收：因此在發(fā)展成為一個口服給藥的制劑時是一個挑戰(zhàn)。
[0003] 目前已經(jīng)知道有許多方法可以口服的形式配制輔酶Q10。
[0004] 目前，市場上可以獲得的作為輔酶Q10的食品補充劑，膠囊劑用的是油基或填充 有粉末，并且還有片劑的形式。然而，這些制劑的口腔內(nèi)崩解和生物利用度差異很大。
[0005] 例如，已知的配置策略包括：增溶系統(tǒng)與大豆卵磷脂，輔酶Q10膠束溶液與PEG-60 氫化蓖麻油，制備成乳化豆油的脂質(zhì)微球與蛋黃磷脂，再分散性干乳劑，C 〇Q12的絡合環(huán)糊 精，藥物自乳化劑的運輸系統(tǒng)和輔酶Q10在聚山梨酯80和中鏈甘油三酯的混合物中溶解的 形式。
[0006] 例如，下列是已知的：在科學文章"在大鼠和人類中使用阿拉伯樹膠增加生物利 用度輔酶Q10乳化以及提高食品加工適應性"在J.Nutr. Sci，Vitaminol，56,41-47,2010 年和"用食品工業(yè)用油脂和乳化劑乳化輔酶Q10改進其口服生物利用度" LWT-食品科學 與技術 42(2009)385-390 和專利申請 EP-A-1782803, GB-A-2402334, US-A-2007/202166， US-A-2008/248013, US-A-2009/054530, US-A-2009/186009, W0-A-02/067864， W0-A-98/03170 和 W0-A-2007/086689。
[0007] 然而，對于大多數(shù)制劑而言，并沒有報道其溶出特性，要么是由于其油性性質(zhì)和低 水溶性，或者是由于缺乏合適的溶解均值。此外，這些方法涉及漫長而昂貴的過程。
[0008] 特別地，W0-A-2007/086689 (W0' 689)描述了使用乙醇和二氯甲烷溶劑和隨后的噴 霧干燥得到的組合物。在W0'689中公開的組合物由5個化合物組成，S卩，羥丙基甲基纖維 素（HPMC)作為親水性聚合物，HLB值=12脂肪酸的蔗糖酯，輔酶Q10, DL-α-醋酸生育酚 (維生素 E)和硅形成的二氧化物（二氧化硅或siloid)。W0-A-2007/086689提及使用麥芽 糖糊精作為親水性聚合物，但沒有提供與麥芽糖糊精的可能組合物的具體例子，或者就此 的實驗數(shù)據(jù)。
[0009] 因此，人們非常需要在該領域提供一種基于泛癸利酮的組合物和完善一種制備的 方法，它一方面提高了輔酶Q10的溶解和溶解性，另一方面，可以有效，快速和經(jīng)濟地進行。 [0010]為了解決該技術問題，涉及制備細粉末形式的組合物，其包括在水或有機環(huán)境中 溶解性差的基本活性成分，很長一段時間以來干燥共研磨的方法得到了研究和完善，其中 活性成分被包括在親水性或疏水性載體中，這取決于問題中活性成分的化學一物理特性， 在輔助共研磨物質(zhì)面前，允許大幅減少共研磨時間，其對于活性成分的穩(wěn)定性具有不可否 認的優(yōu)勢。
[0011] 這個方法，公開在國際申請W0-A-03/097012(W0'012)中，允許獲得三元組合 物--包括活性成分/載體/輔助共研磨物質(zhì)--其溶解性和溶解性能比顯然優(yōu)于活性 成分/載體對應的二元組合物。隨后，還發(fā)現(xiàn)，通過應用上述抗氧化劑劑，包括泛癸利酮， 得到細粉狀的組合物，很容易分散在水環(huán)境和可能溶于其中的環(huán)境，所獲得的組合物在 溶液中活性成分給定相同內(nèi)容的抗氧化劑功率上表現(xiàn)出了相當大的增加，如在國際申請 WO' A' 07/009997 (TO，997)中所述。
[0012] 因此，本發(fā)明的一個目的是獲得基于泛癸利酮的細粉末形式的組合物，并且包括 至少一個特定親水性載體和至少一種特定比例的輔助劑，它解決了現(xiàn)有技術中的缺點，尤 其與現(xiàn)有技術狀態(tài)下獲得的組合物相比，在可溶性上顯示出了更進一步的增長，以及相應 的增加滲透到線粒體膜的能力。
[0013] 本發(fā)明的另一個目的是，獲得在化妝品，藥物，飲食，食品和獸醫(yī)領域中使用的組 合物。
[0014] 申請人:已經(jīng)設計，試驗和實施了本發(fā)明以克服現(xiàn)有技術狀態(tài)的缺點并獲得這些和 其它目的和優(yōu)點。
[0015] 除非另有定義，所有在這里和下文中所使用的技術和科學術語具有相同的含義， 為具有本發(fā)明所屬的【技術領域】的普通經(jīng)驗的人員的常規(guī)理解。即使方法和類似或等同于這 里描述的材料可以在實踐中和在本發(fā)明的試驗中所用，該方法和材料在下文中被描述為一 個例子。在發(fā)生沖突的情況下，以本申請為準，包括它的定義。材料，方法和實例為純粹的 說明之用，不得被狹義的理解。
[0016] 詞語"包括"和詞語的變體，例如"包括"和"包含"在這里用來表示包含一個明確 表示整體的或清楚表達的多個整體，但并不排除任何其他整體或多個整體，除非在上下文 或?qū)@個詞使用排除式解讀是必需的。
[0017] 單詞"包括"和詞語的變體，如"包含"和"由......組成"在這里用來表示包含一 個明確表示整體的或清楚表達的多個整體，但并不排除任何其他整體或多個整體。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明在獨立權利要求中設置和定義，同時從屬權利要求描述了本發(fā)明其他特 征，或?qū)χ饕l(fā)明構思的變體。
[0019] 按照上述目的，這里描述的實施例的形式，可以與這里描述的其他實施例形式結 合使用，提供一種基于泛癸利酮的組合物（以下稱輔酶Q10或CoQlO)，它包括或由輔酶 Q10, 一個或多個選自麥芽糊精類的特定親水載體，一個或多個選自蔗糖酯類的佐劑組成， 以特定的重量/重量百分比（w/w)。
[0020] 此處及下文中，詞語蔗糖酯，是指具有高等有機酸的蔗糖的酯，通常被發(fā)現(xiàn)于無臭 無味的白色粉末。蔗糖酯通常具有乳化性能。
[0021] 在本發(fā)明中， 申請人:發(fā)現(xiàn)該三元組合物，尤其是本發(fā)明包含的輔酶Q10,與現(xiàn)有技 術狀態(tài)下獲得的組合物相比，在可溶性上顯示了顯著的增長，以及這樣的增長同樣被發(fā)現(xiàn) 于相應的滲透到線粒體膜的能力。換句話說，本發(fā)明所述的三元組合物中，輔酶Q10受限于 terclatration，也就是說，該輔酶QlOterclatrated，并且更好的溶于水。因此，輔酶Q10更 易吸收，從而在同樣的劑量給定下，提高在生物體的可用性。
[0022] 此處及下文中，可以推斷，本發(fā)明所述的三元組合物僅提供了上述成分，CoQlO,麥 芽糖糊精和蔗糖酯作為主要組分，但不排除，在實施例的一些變體形式，本發(fā)明所述的組合 物可以與其它輔助成分聯(lián)合使用，放在一起或混合，比如以獲得期望的產(chǎn)品，例如作為食品 積分器，用于治療性藥物用途，或獸醫(yī)用途。
[0023] 在一些形式的實施例中，可以與這里描述的其他實施例組合，本發(fā)明所述的組合 物是一個三元組合物，由三個組份或三類組份組成，即，輔酶Q10, 一個或多個選自麥芽糊精 類的特定親水載體，以及一個或多個選自蔗糖酯類的佐劑。
[0024] 在一些形式的實施例中，可以與這里描述的其他實施例組合，本發(fā)明所述的組合 物由輔酶Q10, 一個或多個選自麥芽糊精類的特定親水載體，以及一個或多個選自蔗糖酯類 的佐劑，以及為了制成制劑或產(chǎn)品，與一個或多個物質(zhì)聯(lián)合使用，放在一起或混合，比如從 以下組份中選擇其他活性或輔助物質(zhì)，包括：維生素，礦物質(zhì)或金屬：如鎂，鉀，鋅，硒，鈣， 氟，磷，補充營養(yǎng)素，如肌酸，肉堿，谷維素，α-硫辛酸，膽堿，肌肽，磷脂酰絲氨酸，葉黃 素，番爺紅素，白藜蘆醇，其它抗氧化劑，必需脂肪酸 ω _3,例如ΕΡΑ和/或DHA和ω -6植 物物質(zhì)，提取物和/或制劑，例如：藍莓，人參，銀杏，紅景天，乳香，酵母，高倍甜味劑的提取 物，如木糖醇，赤蘚糖醇醇，甘露醇，山梨糖醇，氨基酸，支鏈或修飾的氨基酸或其它活性或 輔助物質(zhì)。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明所述的組合物，可以被使用在制劑中的維生素，比如，從以下一個或 多個維生素組合中選擇，包括：維生素 Α，維生素 Β族維生素，包括維生素 Bl，Β2, Β3(ΡΡ，煙 酸），Β5, Β6,維生素 Β12,維生素 C，維生素 D，維生素 Ε，維生素 Η。
[0026] 在活性物質(zhì)的情況下，可以推斷，本發(fā)明所述的組合物與制劑中的所述其他物質(zhì) 聯(lián)合使用，混合或放在一起，而在輔助物質(zhì)的情況下，可以推斷，本發(fā)明所述的三元組合物 可以包括額外的所述其他物質(zhì)。
[0027] 在本發(fā)明的一個實施例中，提供CoQlO的重量百分比在5%和30%之間（重量/ 重量）。
[0028] 在本發(fā)明的另一個實施例中，提供CoQlO的重量百分比在7. 5%和20%之間（重 量/重量）。
[0029] 在本發(fā)明的另一個實施例中，提供CoQlO的重量百分比在10%和15%之間（重量 /重量）。
[0030] 在本發(fā)明的一個實施例中，提供一個或多個選自蔗糖酯類的佐劑的重量百分比在 5%和30%之間（重量/重量）。
[0031] 在本發(fā)明的另一個實施例中，提供一個或多個選自蔗糖酯類的佐劑的重量百分比 在7. 5%和20%之間（重量/重量）。
[0032] 在本發(fā)明的另一個實施例中，提供一個或多個選自蔗糖酯類的佐劑的重量百分比 在10%和15%之間（重量/重量）。
[0033] 在一些實施例中，考慮到輔酶Q10和選自蔗糖酯類的共研磨佐劑的重量百分比， 組合物中本發(fā)明所述的選自麥芽糊精類的親水性載體的重量百分比被設置為滿足重量上 的 100%。
[0034] 在一些實施例中，本發(fā)明所述的組合物中輔酶Q10和蔗糖酯的重量百分數(shù)是相同 的。在其他實施例中，本發(fā)明所述的組合物中輔酶Q10和蔗糖酯的重量百分數(shù)是彼此不同 的。
[0035] 在一些實施例中，選擇的蔗糖酯是一種或多種蔗糖棕櫚酸酯的糖，蔗糖單硬脂酸 酯，二棕櫚酸酯蔗糖，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖烷基化或其中兩種或多種混合物。
[0036] 本發(fā)明的另一個精神所在是，提供制備基于泛癸利酮，或輔酵Q10或CoQlO的組合 物的方法，它提供了使用輔酶Q10, 一個或多個選自類麥芽糊精的特定親水載體，以及一個 或多個選自類蔗糖酯的輔助劑。
[0037] 本發(fā)明所述的組合物可以通過以下技術獲得，比如干燥共研磨，如在專利申請 TO' 012和W0' 997中所述，這里并入其全部內(nèi)容作為參考，或擠壓，或捏合或其它。
[0038] 在一些實施例中，一個干燥共研磨可以提供一個活性成分，如輔酶Q10,被包含在 一個親水性載體如麥芽糖糊精，存在與輔助性共研磨物質(zhì)，如蔗糖酯，允許大幅減少共研磨 時間，在活性成分的穩(wěn)定性上具有不可否認的優(yōu)點。
[0039] 在一個實施例中，作為本發(fā)明保護領域的一個非限制性的例子，對本發(fā)明而言干 燥共研磨是一個特別適合的技術，并且是主要有利的，因為它不使用溶劑或引起組份的任 何熱量。在這種情況下，同時共研磨組合物的三種組份是有利的：輔酶Q10,麥芽糖糊精和 蔗糖酯，相較于單獨的共研磨蔗糖酯與二元系統(tǒng)輔酶Q10麥芽糖糊精共研磨。事實上，這種 方式下的蔗糖酯具有一個更具活性的角色，作為共研磨的輔佐劑。共研磨技術在溶解性和 活性成分釋放方面也可以提供優(yōu)勢。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明所述的粉末狀組合物可以由以下組成，比如與可接受的賦形劑混合和 適當?shù)呐渲贸扇魏芜m合于口服給藥的形式，包括固體形式比如粉劑，顆粒劑，小藥囊，棒狀 包裝，膠囊劑，未正常或控制釋放片劑，例如時間或pH依賴性，或膜或胃保護結腸特異性或 多層釋放，口香糖或糖果，或液體的形式如糖漿劑，滴劑，酏劑，溶液和一般懸浮液。
[0041] 此外，本發(fā)明所述的組合物可以慘入其他制劑，比如乳膏劑，軟膏劑，凝膠劑，糊 齊IJ，水性乳膏劑，乳劑，血清，臉粉劑，噴霧劑和諸如此類，栓劑，陰道栓劑，透皮貼劑和諸如 此類，牙膏，牙周凝膠劑，漱口劑。
[0042] 本發(fā)明所述的組合物，制成或與可接受的賦形劑和適當?shù)呐浞交旌?，可被用于?何適合于食品和飲食整合的形式。
[0043] 活性或輔助成分或物質(zhì)的例子可以與本發(fā)明所述的組合物關聯(lián)，混合或放在一 起，如果用于食品和飲食整合包括在以下組份中：膽堿或西里爾膽堿，L-精氨酸，肌酸，銀 杏，人參，紅景天，乳香，藍莓提取物，維生素 A，Bl，B2, B3 (PP或煙酸），B5, B6, B12, C，D，E， H，活酵母，鎂，硒，鋅，鉀，鈣。
[0044] 本發(fā)明所述的組合物用于食品和飲食整合的一個具體特征，在虛弱或疲勞的狀態(tài) 提供輔助治療，與特定疾病相關聯(lián)或不關聯(lián)。
[0045] 本發(fā)明所述的組合物用于食品和飲食整合的另一個具體特征，為平衡障礙，耳聾 和耳鳴提供輔助治療。
[0046] 本發(fā)明所述的組合物用于食品和飲食整合的另一個具體特征，為發(fā)音困難提供輔 助治療。
[0047] 此外，發(fā)明所述的粉末狀組合物，制成或與可接受的賦形劑和適當?shù)呐浞交旌?，?被用于任何適合化妝品的形式。
[0048] 本發(fā)明所述的組合物作為化妝品使用的一個具體特征，提供美學修復治療和組織 變性過程。
[0049] 本發(fā)明所述的組合物作為化妝品使用的一個具體特征，提供阻止皮膚衰老的治療 (延緩衰老）。
[0050] 本發(fā)明所述的組合物作為化妝品使用的一個具體特征，提供美學抗皺治療。
[0051] 最后，本發(fā)明所述的粉末組合物制成或曾經(jīng)制成三元形式，與可接受的賦形劑和 適當?shù)呐浞交旌?，可被用于任何適合藥物用途的形式，可能還能用于獸醫(yī)學用途。
[0052] 此處所描述的一些實施例形式可提供一制劑包括本發(fā)明所述的三元組合物和維 生素 B族維生素，包括一個或多個維生素 Bl，B2, B3(PP或煙酸），B5, B6, B12,肌酸，人參， 鎂和鉀。該制劑比如可以用于心理和生理上的壓力治療，比如與增加工作或?qū)W習活動相關， 或者與特定病理相關或不相關的疲勞狀態(tài)。
[0053] 此處所描述的一些實施例形式可提供一制劑包括本發(fā)明所述的三元組合物和膽 堿，L-精氨酸，維生素 B族維生素，包括一個或多個維生素 Bl，B2, B3 (煙酸或PP)，B5, B6， B12,維生素 A，維生素 E，硒，鋅，鎂和銀杏。該制劑可用于提供比如輔助治療防止聽力逐漸 喪失，耳鳴或聽力的其它干擾的情況。
[0054] 此處所描述的一些實施例形式可提供一制劑包括本發(fā)明所述的三元組合物和肉 堿，肌肽，鎂，鋅，鉀，維生素 B1，B12，C和E。該制劑可以用于例如維持正常心臟功能。
[0055] 此處所描述的一些實施例形式可提供一制劑包括本發(fā)明所述的三元組合物和葉 黃素，藍莓提取物，維生素 A和維生素 B12和鋅。該制劑可以用于例如維持正常視力。
[0056] 此處所描述的一些實施例形式可提供一制劑包括本發(fā)明所述的三元組合物和 ω -3 (EPA，DHA)，維生素 A，B3, B5, C和D，H，鈣，氟，磷和鎂和木糖醇，具有或不具有乳香。該 制劑可以提供例如牙科用途，有助于維持正常的牙齒，保養(yǎng)礦化和牙齦的正常功能，并且能 對于預防牙齦回縮有用。
[0057] 此處所描述的一些實施例形式可提供一制劑包括本發(fā)明所述的三元組合物和維 生素 Α，該制劑可以用于例如在語音領域提供輔助治療，在喉部肌肉疲勞的情況下和/或改 變聲音或發(fā)音困難。
[0058] 一些實施例形式的詳細說明
[0059] 本發(fā)明實施例的一個【具體實施方式】為，輔酶Q10重量百分比為10%，蔗糖酯重量 百分比為10 %和麥芽糖糊精重量百分比為80%。這個【具體實施方式】也被稱為CoQlO/麥芽 糖糊精/蔗糖酯1/8/1的三元組合物，或簡稱為1/8/1，所指的比率是指重量百分比（w/w)。
[0060] 本發(fā)明實施例的另一個【具體實施方式】為，輔酶Q10重量百分比為15%，蔗糖酯重 量百分比為5%和麥芽糖糊精重量百分比為80%。這個【具體實施方式】也被稱為CoQlO/麥 芽糖糊精/蔗糖酯1. 5/8/0. 5的三元組合物，所指的比率是指重量百分比（w/w)。
[0061] 本發(fā)明實施例的一個【具體實施方式】為，輔酶Q10重量百分比為0. 5%，蔗糖酯重量 百分比為15 %和麥芽糖糊精重量百分比為80%。這個【具體實施方式】也被稱為CoQlO/麥芽 糖糊精/蔗糖酯〇. 5/8/1. 5的三元組合物，所指的比率是指重量百分比（w/w)。
[0062] 本發(fā)明實施例的另一個【具體實施方式】為，輔酶Q10重量百分比為5%，蔗糖酯重量 百分比為5%和麥芽糖糊精重量百分比為90%。這個【具體實施方式】也被稱為CoQlO/麥芽 糖糊精/蔗糖酯〇. 5/9/0. 5的三元組合物，所指的比率是指重量百分比（w/w)。
[0063] 本發(fā)明實施例的另一個【具體實施方式】為，輔酶Q10重量百分比為15%，蔗糖酯重 量百分比為15 %和麥芽糖糊精重量百分比為70%。這個【具體實施方式】也被稱為CoQlO/麥 芽糖糊精/蔗糖酯1. 5/7/0. 5的三元組合物，所指的比率是指重量百分比（w/w)。
[0064] 本發(fā)明實施例的另一個【具體實施方式】為，輔酶Q10重量百分比為20%，蔗糖酯重 量百分比為20 %和麥芽糖糊精重量百分比為60%。這個【具體實施方式】也被稱為CoQlO/麥 芽糖糊精/蔗糖酯2/6/2的三元組合物，所指的比率是指重量百分比（w/w)。
[0065] 本發(fā)明實施例的另一個【具體實施方式】為，輔酶Q10重量百分比為25%，蔗糖酯重 量百分比為25 %和麥芽糖糊精重量百分比為50%。這個【具體實施方式】也被稱為CoQlO/麥 芽糖糊精/蔗糖酯2. 5/5/2. 5的三元組合物，所指的比率是指重量百分比（w/w)。
[0066] 本發(fā)明實施例的另一個【具體實施方式】為，輔酶Q10重量百分比為30%，蔗糖酯重 量百分比為20 %和麥芽糖糊精重量百分比為50%。這個【具體實施方式】也被稱為CoQlO/麥 芽糖糊精/蔗糖酯3/5/2的三元組合物，所指的比率是指重量百分比（w/w)。
[0067] 本發(fā)明實施例的另一個【具體實施方式】為，輔酶Q10重量百分比為20%，蔗糖酯重 量百分比為30 %和麥芽糖糊精重量百分比為50%。這個【具體實施方式】也被稱為CoQlO/麥 芽糖糊精/蔗糖酯2/5/3的三元組合物，所指的比率是指重量百分比（w/w)。
[0068] 一些實施例，可與此處描述的一些其他實施例形式組合，可以提供使用蔗糖酯或 HLB值為14和16之間的蔗糖酯的混合物。

【具體實施方式】
[0069] 實施例1 :本發(fā)明組合物1/8/1
[0070] 三元組合物CoQlO/麥芽糖糊精/蔗糖酯1/8/1
[0071] 在一些非限制性形式的實施例中，對于本實施例中三元組合物的制備，對于重 量百分比為1/8/1的15g的混合物采用共研磨技術，其中輔酶Q10(1.5g)，麥芽糖糊精 (12g)以及蔗糖酯（1.5g)，比如使用具有旋轉(zhuǎn)體的混合器獲得，裝入行星式軋機的罐子，以 200rpm的速度進行機械化學活化30分鐘。在該過程結束時，細粉末形式的產(chǎn)物被排出，以 及篩選。獲得重量百分比為1/8/1的三元復合材料CoQlO/麥芽糖糊精/甘氨酸，其中輔酶 Q10滴度為重量百分比10%。
[0072] 比較實施例
[0073] 實施例A(根據(jù)W0' 997現(xiàn)有技術）：泛癸利酮/共聚維酮/甘氨酸1/8/1的三元 組合物。
[0074] 對于本實施例中三元組合物的制備，對于重量百分比為1/8/1的15g的混合物，其 中泛癸利酮（1. 5g)，共聚維酮（12g)以及甘氨酸（1. 5g)，使用具有旋轉(zhuǎn)體的混合器獲得，裝 入行星式軋機的罐子，以實施例1提供的相同的條件進行機械化學活化。在該過程結束時， 細粉末形式的產(chǎn)物被排出，以及篩選。獲得重量百分比為1/8/1的三元復合材料泛癸利酮 /共聚維酮/甘氨酸，其中泛癸利酮滴度為重量百分比10%。
[0075] 實施例B(將本發(fā)明使用的載體替換實施例A中的載體成分）：泛癸利酮/麥芽糖 糊精/甘氨酸1/8/1的三元組合物。
[0076] 對于本實施例中三元組合物的制備，對于重量百分比為1/8/1的15g的混合物，其 中泛癸利酮（1. 5g)，麥芽糖糊精（12g)以及甘氨酸（1. 5g)，使用具有旋轉(zhuǎn)體的混合器獲得， 裝入行星式軋機的罐子，以實施例1提供的相同的條件進行機械化學活化。在該過程結束 時，細粉末形式的產(chǎn)物被排出，以及篩選。獲得重量百分比為1/8/1的三元復合材料泛癸利 酮/麥芽糖糊精/甘氨酸，其中泛癸利酮滴度為重量百分比10%。
[0077] 實施例C(將本發(fā)明中使用的三元組合物替換實施例A中的三個組合物):泛癸利 酮/共聚維酮/甘氨酸1/8/1的三元組合物。
[0078] 對于本實施例中三元組合物的制備，對于重量百分比為1/8/1的15g的混合物，其 中泛癸利酮（1. 5g)，共聚維酮（12g)以及蔗糖酯（1. 5g)，使用具有旋轉(zhuǎn)體的混合器獲得，裝 入行星式軋機的罐子，以實施例1提供的相同的條件進行機械化學活化。在該過程結束時， 細粉末形式的產(chǎn)物被排出，以及篩選。獲得重量百分比為1/8/1的三元復合材料泛癸利酮 /共聚維酮/蔗糖酯，其中泛癸利酮滴度為重量百分比10%。
[0079] 實施例D(乳化劑效果）：二元組合物癸利酮/蔗糖酯1/1。
[0080] 對于本實施例中二元組合物的制備，對于重量百分比為1/1的15g的混合物，其中 泛癸利酮（7. 5g)，以及蔗糖酯（7. 5g)，使用具有旋轉(zhuǎn)體的混合器獲得，裝入行星式軋機的 罐子，以實施例1提供的相同的條件進行機械化學活化。在該過程結束時，細粉末形式的產(chǎn) 物被排出，以及篩選。獲得重量百分比為1/1的二元復合材料泛癸利酮/蔗糖酯。
[0081] 實施例E與TO' 689現(xiàn)有摶術比較
[0082] 我們現(xiàn)在將給出一些例子作比較（A1-F1-A2-G2)，根據(jù)W0' 689中實施例27和28， 以及所述實施例的一些變體，旨在顯示本發(fā)明不管是在由泛癸利酮，蔗糖酯和麥芽糖糊精 組成的三元組合物與W0'689中使用的五元組合物的比較上，還是在基于所使用的共研磨 技術與W0' 689中使用的用溶劑和噴霧干燥技術的比較上，都具有區(qū)別和優(yōu)勢。
[0083] 此后以下縮寫可用于：siloid =二氧化娃或二氧化娃，mdx =麥芽糊精，hpmc =輕 丙基甲基纖維素，維生素 E =維生素 E或DL- α -生育酚醋酸酯。
[0084] 實驗測試和所作的比較以及后續(xù)的討論表明由泛癸利酮（輔酶Q10)，蔗糖酯和麥 芽糖糊精組成的三元組合物比W0'689中的五元組合物更好，且不論所使用的技術（共研 磨與噴霧干燥法相比），以及作為親水性聚合物載體麥芽糖糊精類比hpmc更好。從下面可 以明確的得出，本發(fā)明所述的實施例1的組合物在任何情況下，都要比建議的其他實施例 Al-Fl，A2-G2 更好。
[0085] 評價共研磨的比較實施例：
[0086] A1 #用共研磨重復TO' 689中實施例27
[0087] 組合物泛癸利酮/hpmc/蔗糖酯/維生素 E/二氧化硅33. 3/3L 2/33. 3/U 1/2
[0088] 30克混合物，其中泛癸利酮的（9. 99克，33. 3% )，HPMC (9. 36克，31. 2% )，蔗糖酯 (9. 99克，33.3% )，維生素 Ε(0· 03克，0· 1%)和二氧化硅（0.6克，2%)，使用具有旋轉(zhuǎn)體 的混合器獲得，裝入行星式軋機的罐子，以實施例1提供的相同的條件進行機械化學活化。 在該過程結束時，產(chǎn)物被排出以及篩選。獲得泛癸利酮滴度為33. 3%的復合材料泛癸利酮 /hpmc/鹿糖酯/維生素 Ε/二氧化娃。
[0089] B1 #用共研磨重復TO' 689中實施例28
[0090] 組合物泛癸利酮/hpmc/蔗糖酯/維生素 E/二氧化硅25/47. 9/25/U 1/2。
[0091] 30克混合物，其中泛癸利酮（7. 5克，25% )，HPMC(14. 37克，47. 9% )，蔗糖酯（7. 5 克，25%)，維生素 E(0. 03克，0. 1%)和二氧化硅（0.6克，混合物的2%)，使用具有旋轉(zhuǎn)體 的混合器獲得，裝入行星式軋機的罐子，以實施例1提供的相同的條件進行機械化學活化。 在該過程結束時，產(chǎn)物被排出以及篩選。獲得泛癸利酮滴度為25%的復合材料泛癸利酮/ hpmc/鹿糖酯/維生素 E/二氧化娃。
[0092] C1比較TO' 689中實施例27伯沒有維牛素 E和二氣化硅
[0093] 三元組合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯33. 3/33. 3/33. 3。
[0094] 重量百分比為1/1/1的15g的混合物，其中泛癸利酮（10克，33. 3% )，HPMC(10 克，33. 3% )和蔗糖酯（10克，33. 3% )，使用具有旋轉(zhuǎn)體的混合器獲得，裝入行星式軋機的 罐子，以實施例1提供的相同的條件進行機械化學活化。在該過程結束時，產(chǎn)物被排出以及 篩選。獲得泛癸利酮滴度為33%的三元復合材料泛癸利酮/hpmc/蔗糖酯。
[0095] D1比較W0' 689中實施例28伯沒有維牛素 E和二氣化硅
[0096] 三元組合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯25/50/75。
[0097] 15g的混合物，其中泛癸利酮的（7. 5克，25% )，HPMC(15克，50% )和蔗糖酯（7. 5 克，25% )，使用具有旋轉(zhuǎn)體的混合器獲得，裝入行星式軋機的罐子，以實施例1提供的相同 的條件進行機械化學活化。在該過程結束時，產(chǎn)物被排出以及篩選。獲得泛癸利酮滴度為 25%的三元復合材料泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯。
[0098] E1比較TO' 689中實施例27伯沒有維牛素 E和二氣化硅并目耒芽糊精代替HPMC
[0099] 三元組合物泛癸利酮/麥芽糊精/蔗糖酯33. 3/33. 3/33. 3。
[0100] 30g的混合物，其中泛癸利酮（10克，33. 3% )，麥芽糊精（10克，33. 3% )和蔗糖 酯（10克，33. 3% )，使用具有旋轉(zhuǎn)體的混合器獲得，裝入行星式軋機的罐子，以實施例1提 供的相同的條件進行機械化學活化。在該過程結束時，產(chǎn)物被排出以及篩選。獲得泛癸利 酮滴度為33 %的三元復合材料泛癸利酮/麥芽糖糊精/蔗糖酯。
[0101] F1比較TO' 689中實施例28伯沒有維牛素 E和二氣化硅并目耒芽糊精代替HPMC
[0102] 三元組合物泛癸利酮/麥芽糊精/蔗糖酯25/50/75。
[0103] 30g的混合物，其中泛癸利酮的（7. 5克，25% )，麥芽糊精（15克，50% )和蔗糖酯 (7. 5克，25% )，使用具有旋轉(zhuǎn)體的混合器獲得，裝入行星式軋機的罐子，以實施例1提供的 相同的條件進行機械化學活化。在該過程結束時，產(chǎn)物被排出以及篩選。獲得泛癸利酮滴 度為25 %的三元復合材料泛癸利酮/麥芽糖糊精/蔗糖酯。
[0104] 評價共增溶和啼霧干燥摶術的對比實施例
[0105] A2重復TO' 689中實施例27
[0106] 組合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯/維生素 E/二氧化硅33. 3/31. 2/33. 3/0. 1/2。
[0107] HPMC(9. 36克，31. 2%)攪拌分散在250ml乙醇中，蔗糖酯（9. 99克，33. 3%)在室 溫下加入其中。泛癸利酮（9.9克，33.3%)溶解于250ml的二氯甲烷中，并將所得溶液加 入到前述溶液中。然后加入維生素 E (0.03克，0. 1% )和二氧化硅（0.6克，2% )，并使整體 溶液均勻。該溶液進行噴霧干燥。
[0108] B2重復TO' 689中實施例28
[0109] 組合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯/維生素 E/二氧化硅25/47. 9/25/0. 1/2。
[0110] HPMC(14. 37克，47. 9%)攪拌分散在400ml乙醇中，蔗糖酯（7. 5克，25%)在室溫 下加入其中。泛癸利酮（7. 5克，25%)溶解于400毫升的二氯甲烷中，并將所得溶液加入 到前述溶液中。然后加入維生素 E (0.03克，0. 1% )和二氧化硅（0.6克，2% )，并使整體溶 液均勻。該溶液進行噴霧干燥。
[0111] C2類似TO' 689中實施例27的比較實施例伯沒有維牛素 E和二氣化硅
[0112] 三元組合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯33. 3/33. 3/33. 3。
[0113] HPMC(10.0克，33. 3%)攪拌分散在250ml乙醇中，蔗糖酯（10.0克，33. 3%)在室 溫下加入其中。泛癸利酮（10. 〇克，33. 3% )溶解于250ml的二氯甲烷中，并將所得溶液加 入到前述溶液中。該溶液進行噴霧干燥。
[0114] D2類似TO' 689中實施例28的比較實施例伯沒有維牛素 E和二氣化硅
[0115] 三元組合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯25/50/75.
[0116] HPMC (15.0克，50% )攪拌分散在400ml乙醇中，蔗糖酯（7. 5克，25% )在室溫下 加入其中。泛癸利酮（7. 5克，25%)溶解于400ml的二氯甲烷中，并將所得溶液加入到前 述溶液中。該溶液進行噴霧干燥。
[0117] E2類似TO' 689中實施例27的比較實施例伯沒有維牛素 E和二氣化硅并目耒芽糊 精代替HPMC
[0118] 三元組合物泛癸利酮/麥芽糊精/蔗糖酯33. 3/33. 3/33. 3。
[0119] 麥芽糖糊精（10.0克，33.3% )攪拌分散在250ml乙醇中，蔗糖酯（10.0克， 33.3%)在室溫下加入其中。泛癸利酮（10.0克，33.3% )溶解于250ml的二氯甲烷中，并 將所得溶液加入到前述溶液中。該溶液進行噴霧干燥。
[0120] F2類似TO' 689中實施例28的比較實施例伯沒有維牛素 E和二氣化硅并目耒芽糊 精代替HPMC
[0121] 三元組合物泛癸利酮/麥芽糊精/蔗糖酯25/50/75。
[0122] 麥芽糖糊精（15.0克，50%)攪拌分散在400ml乙醇中，蔗糖酯（7. 5克，25%)在 室溫下加入其中。泛癸利酮（7. 5克，25% )溶解于400ml的二氯甲烷中，并將所得溶液加 入到前述溶液中。該溶液進行噴霧干燥。
[0123] G2類似本發(fā)明實施例1的對比實施例伯俥用啼霧干燥摶術
[0124] 三元組合物泛癸利酮/麥芽糊精/蔗糖酯1/8/1
[0125] 麥芽糖糊精（24.0克，80% )攪拌分散在400ml乙醇中，蔗糖酯（3克，10% )在室 溫下加入其中。泛癸利酮（3克，10%)溶解于200ml的二氯甲烷中，并將所得溶液加入到 前述溶液中。該溶液進行噴霧干燥。
[0126] 本發(fā)明組合物的實驗表征
[0127] 溶解度
[0128] 在37°C下（生理溫度）本發(fā)明組合物與對比實施例中的組合物進行比較。
[0129] 為了分析其溶解度，過量的粉末狀的本發(fā)明所述組合物放置到37°C的水中，以有 沉積物。
[0130] 在1小時和24小時后（已平衡）得出結論，使用合適的分析方法（例如UV或HPLC 分光光度法）得出輔酶Q10傳遞到溶液中的最大量。其結果如下表1所示，其中本發(fā)明所 述的組合物以實施例1的形式作為一個例子。
[0131]

【權利要求】
1. 基于泛癸利酮，或輔酶Q10或CoQlO的三元組合物，其特征在于，它包括輔酶Q10, 一 個或多個選自麥芽糖糊精類的特定親水載體，以及一個或多個選自蔗糖酯類的佐劑。
2. 如權利要求1所述的組合物，其特征在于，輔酶Q10, 一個或多個選自麥芽糖糊精類 的特定親水載體，以及一個或多個選自蔗糖酯類的佐劑是共研磨干燥。
3. 如權利要求1或2所述的組合物，其特征在于，它提供輔酶Q10的重量百分比為在 5%和30%之間。
4. 如權利要求1，2或3所述的組合物，其特征在于，它提供輔酶Q10的重量百分比為在 7. 5%和20%之間。
5. 如前述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，它提供輔酶Q10的重量百分比為 在10%和15%之間。
6. 如前述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，它提供一個或多個選自蔗糖酯類 的佐劑的重量百分比在5%和30%之間。
7. 如前述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，它提供一個或多個選自蔗糖酯類 的佐劑的重量百分比在7. 5%和20%之間。
8. 如前述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，它提供一個或多個選自蔗糖酯類 的佐劑的重量百分比在10%和15%之間。
9. 如前述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，考慮到輔酶Q10和選自蔗糖酯類 的共研磨佐劑的重量百分比，選自麥芽糊精類的親水性載體的重量百分比被設置為滿足重 量上的100%。
10. 如前述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，本發(fā)明所述的組合物中輔酶Q10 和蔗糖酯的重量百分數(shù)是相同的。
11. 如權利要求1一9所述的組合物，其特征在于，本發(fā)明所述的組合物中輔酶Q10和 蔗糖酯的重量百分數(shù)是彼此不同的。
12. 如前述任一權利要求所述的組合物，其特征在于，選擇的蔗糖酯是一種或多種蔗糖 棕櫚酸酯的糖，蔗糖單硬脂酸酯，二棕櫚酸酯蔗糖，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖烷基化或其中兩 種或多種混合物。
13. 前述任一權利要求所述的組合物在治療性藥物治療中的應用。
14. 前述任一權利要求所述的組合物在飲食治療或食品整合補充劑中的應用。
15. 前述任一權利要求所述的組合物在美容治療中的應用。
16. 前述任一權利要求所述的組合物在獸醫(yī)治療，飲食或食品整合補充劑中的應用。
17. 包括前述任一權利要求所述的三元組合物的制劑與選自以下組群的一個或多個物 質(zhì)放在一起或混合：維生素，礦物質(zhì)或金屬，如鎂，鉀，鋅，硒，鈣，氟，磷，補充營養(yǎng)物如肌酸， 肉堿，Y谷維素，硫辛酸，膽堿，肌肽，磷脂酰絲氨酸，葉黃素，番茄紅素，白藜蘆醇，其它抗氧 化劑，必需脂肪酸ω-3和/或ω-6,蔬菜的物質(zhì)，提取物和/或制劑，如藍莓提取物，人參， 銀杏，紅景天，乳香，酵母，強甜味劑如木糖醇，赤蘚醇，甘露糖醇，山梨糖醇，氨基酸，支鏈的 或修飾的氨基酸。
18. 權利要求17所述的制劑，包括權利要求1 一 16任一所述的三元組合物和維生素 Β 族維生素，包括一個或多個維生素 Β1，Β2, Β3, Β5, Β6, Β12,肌酸，人參，鎂和鉀。
19. 權利要求17所述的制劑，包括權利要求1 一 16任一所述的三元組合物和膽堿， L_精氨酸，維生素 B族維生素，包括一個或多個維生素 Bl，B2, B3, B5, B6, B12,維生素 A，維 生素 E，硒，鋅，鎂和銀杏。
20. 權利要求17所述的制劑，包括權利要求1 一 16任一所述的三元組合物和肉堿，肌 肽，鎂，鋅，鉀，維生素 B1，維生素 B12, C和E。
21. 權利要求17所述的制劑，包括權利要求1 一 16任一所述的三元組合物和葉黃素， 藍莓提取物，維生素 A和維生素 B12和鋅。
22. 權利要求17所述的制劑，包括權利要求1 一 16任一所述的三元組合物和ω-3,維 生素 A，B3，B5，C和D，H，鈣，氟，磷，鎂，木糖醇，具有或沒有乳香。
23. 權利要求17所述的制劑，包括權利要求1 一 16任一所述的三元組合物和維生素 A。
24. 基于泛癸利酮，或輔酶Q10或CoQlO的三元組合物的制備方法，其特征在于，僅使用 輔酶Q10, 一個或多個選自麥芽糖糊精類的特定親水載體，以及一個或多個選自蔗糖酯類的 佐劑獲得所述三元組合物。
25. 如權利要求24所述的方法，其特征在于，通過干燥共研磨的方法，優(yōu)選所述物質(zhì)同 時共研磨，輔酶Q10, 一個或多個選自麥芽糖糊精類的特定親水載體，以及一個或多個選自 蔗糖酯類的佐劑。
【文檔編號】A61K8/02GK104093322SQ201280068888
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2012年12月3日 優(yōu)先權日:2011年12月2日
【發(fā)明者】蒂齊阿納卡諾, 富爾維奧弗圖納, 艾琳娜們茲妮 申請人:阿斯渥泰柯有限公司