抗病毒化合物的制作方法
【專利摘要】本文揭示用于治療病毒感染(包括RNA病毒感染)的化合物和相關(guān)組合物，和可以調(diào)節(jié)脊椎動物細(xì)胞中的RIG-I路徑的化合物，包括可以活化所述RIG-I路徑的化合物。
【專利說明】抗病毒化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本文中所公開的化合物和方法適用于治療脊椎動物的病毒感染，包括RNA病毒感染。
【背景技術(shù)】
[0002]總體來說，RNA病毒在美國和全世界代表一個巨大的公共衛(wèi)生問題。熟知的RNA病毒包括流感病毒(包括禽類和豬類分離株)、C型肝炎病毒(HCV)、西尼羅河病毒(WestNile virus)、SARS冠狀病毒、呼吸道融合性病毒(RSV)和人類免疫缺乏病毒(HIV)。
[0003]全世界超過17億人感染HCV，并且其中13億是處于患上慢性肝病(肝硬化、肝癌和肝衰竭)風(fēng)險中的慢性攜帶者(chronic carrier)。因此,HCV是已開發(fā)世界中占所有肝臟移植三分之二的原因。最近研究顯示HCV感染的死亡率因慢性感染患者的年齡增長而升高。同樣，季節(jié)性流感感染5-20%的人口，導(dǎo)致每年200，000人住院和36，000人死亡。
[0004]與流感和HCV相比，西尼羅河病毒造成的感染數(shù)最低，2010年美國感染者是981。20%的感染患者患上重型疾病，導(dǎo)致4.5%的死亡率。與流感和HCV不同，不存在被核準(zhǔn)用于治療西尼羅河病毒感染的療法，并且西尼羅河病毒因其可能作為生物戰(zhàn)劑(bioterrorist agent)而是藥物開發(fā)的高優(yōu)先級病原體。
[0005]在所列舉的RNA病毒中，僅流感病毒存在疫苗。因此，藥物療法對降低與這些病毒相關(guān)的顯著發(fā)病率和死亡率必不可少。令人遺憾的是，抗病毒藥物的數(shù)目有限，多數(shù)有效性較差，并且?guī)缀跞渴懿《究剐钥焖龠M(jìn)化和有限作用范圍困擾。此外，急性流感和HCV感染的治療僅適度有效。HCV感染的照護(hù)標(biāo)準(zhǔn)(standard of care)聚乙二醇化干擾素和病毒唑(ribavirin)僅 對50%的患者有效，并且存在許多與組合療法有關(guān)的劑量限制性副作用。兩類急性流感抗病毒劑(金剛烷和神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑)僅在感染后首先48小時內(nèi)有效，因此限制治療的機(jī)會窗口。金剛烷的高抗性已限制其使用，并且神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的大量儲備將最終導(dǎo)致濫用并且出現(xiàn)流感抗性株。
[0006]大部分針對這些病毒的藥物開發(fā)上的努力靶向病毒蛋白。其較大部分原因在于當(dāng)前藥物作用范圍較窄并且出現(xiàn)病毒抗性。大部分RNA病毒具有較小基因體并且多數(shù)編碼不到一打蛋白質(zhì)。病毒標(biāo)靶因此有限。根據(jù)上文，對于針對病毒感染的有效治療存在未滿足的巨大需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本文中所公開的化合物和方法將病毒藥物開發(fā)的焦點(diǎn)從靶向病毒蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)殚_發(fā)靶向并且增強(qiáng)宿主先天抗病毒反應(yīng)的藥物。所述化合物和方法可能更有效，不太容易出現(xiàn)病毒抗性，引起較少副作用并且有效針對一系列不同病毒。
[0008]RIG-1路徑密切涉及調(diào)控RNA病毒感染的先天免疫反應(yīng)。預(yù)期RIG-1促效劑適用于治療許多病毒，包括(但不限于)HCV、流感和西尼羅河病毒。因此，本發(fā)明涉及用于治療病毒感染(包括RNA病毒感染)的化合物和方法，其中所述化合物可以調(diào)節(jié)RIG-1路徑。[0009]本發(fā)明的一個實施例包括由下式表示的化合物，
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種由下式表示的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示:
3.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是S并且X是N。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中: Y1和Y2都是CR4，并且共同形成任選地經(jīng)R4取代的另一雜環(huán)； Y3是CR4 ;并且 Y4 是 CR4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、4或5中任一項所述的化合物，其中R1是任選地經(jīng)取代的萘基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示:
8.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的化合物，其中R1是任選地經(jīng)取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的化合物，其中R5是H或(^_3烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、8或9所述的化合物，其中W是S。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、8、9或10所述的化合物，其中X是N。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、4、5、6、9、10或11所述的化合物，其中Y3是CR4，其中R4是Rb、0Rb、C0Rb、CO2Rb, 0C0Rb、NRbRc, CF3, CN、NO2, F、Cl、或 I，其中 Rb 和 R。獨(dú)立地是 H 或 C1^ 烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、4、6、9、10、11或12所述的化合物，其中Y4是CR4，其中R4是Rb、0Rb、C0Rb、CO2Rb, 0C0Rb、NRbRc, CF3, CN、N02、F、Cl、或 I，其中 Rb 和 Rc 獨(dú)立地是 H 或 Ch 烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其進(jìn)一步由下式表示:

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R18是CH3。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的化合物，其中R13是Br。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其進(jìn)一步由下式表示:
18.—種化合物，其具有下式:
19.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的化合物。
20.—種治療或預(yù)防脊椎動物的病毒感染的方法，其包含向所述脊椎動物投與根據(jù)權(quán)利要求3或19所述的醫(yī)藥組合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述病毒感染是由來自一個或一個以上以下病毒科的病毒引起:沙粒病毒科(Arenaviridae)、星狀病毒科(Astroviridae)、雙RNA病毒科(Birnaviridae)、雀麥鍵嵌病毒科(Bromoviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、長線形病毒科(Closteroviridae)、虹顯鍵嵌病毒科(Comoviridae)、囊狀嗷菌體科(Cystoviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、彎曲病毒科(Flexiviridae)、肝炎病毒科(Hepevirus)、光滑病毒科(Leviviridae)、黃癥病毒科(Luteoviridae)、單股負(fù)鏈病毒科(Mononegavirales)、花葉病毒科(Mosaic Viruses)、網(wǎng)巢病毒科(Nidovirales)、野田病毒科(Nodaviridae)、正粘液病毒科(Orthomyxoviridae)、小雙節(jié) RNA 病毒科(Picobirnavirus)、小 RNA 病毒科(Picornaviridae)、馬鈴薯 Y 病毒科(Potyviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)、隨伴病毒科(Sequiviridae)、纖細(xì)病毒科(Tenuivirus)、披衣病毒科(Togaviridae)、番煎叢矮病毒科(Tombusviridae)、整體病毒科(Totiviridae)、憲蕾變黃鍵嵌病毒科(Tymoviridae)、肝 DNA 病毒科(Hepadnaviridae)、痕疫病毒科(Herpesviridae)、副粘液病毒科(Paramyxoviridae)或乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae)。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述病毒感染是流感病毒、C型肝炎病毒、西尼羅河病毒(West Nile virus)、SARS冠狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疫病毒、登革熱病毒(Dengue virus)、黃熱病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、圣路易腦炎病毒(St.Louisencephalitis virus)、墨瑞谷腦炎病毒(Murray Valley virus)、波瓦森病毒(Powassanvirus)、羅西奧病毒(Rocio virus)、跳躍病病毒(louping-1ll virus)、斑齊病毒(Banzivirus)、伊利烏斯病毒(Ilheus virus)、科科貝拉病毒(Kokobera virus)、庫寧病毒(Kunjin virus)、阿爾弗病毒(Alfuy virus)、牛腹?寫病毒、卡薩努森林病病毒(Kyasanurforest disease virus)、呼吸道融合性病毒或人類免疫缺乏病毒HIV。
23.根據(jù)權(quán)利要求20、21或22所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物是作為預(yù)防性或治療性疫苗的佐劑而投與。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述方法包含通過另外投與針對以下病毒的疫苗對脊椎動物進(jìn)行接種:流感病毒、C型肝炎病毒、西尼羅河病毒、SARS冠狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疹病毒、登革熱病毒、黃熱病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、圣路易腦炎病毒、墨瑞谷腦炎病毒、波瓦森病毒、羅西奧病毒、跳躍病病毒、斑齊病毒、伊利烏斯病毒、科科貝拉病毒、庫寧病毒、阿爾弗病毒、牛腹瀉病毒、卡薩努森林病病毒、呼吸道融合性病毒或人類免疫缺乏病毒HIV。
25.—種調(diào)節(jié)真核細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)的方法，其包含向所述細(xì)胞投與根據(jù)權(quán)利要求1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17 或 18 中任一項所述的化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述細(xì)胞是活體內(nèi)細(xì)胞。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所`述細(xì)胞是活體外細(xì)胞。
【文檔編號】A61K31/429GK103857683SQ201280047516
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月30日
【發(fā)明者】肖恩·P·艾度納托, 克里斯廷·貝達(dá)德, 米拉·王·伊曼納卡, 凱利·W·佛勒 申請人:奇尼塔公司