胍基苯甲酸化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供作為腎疾病的預(yù)防和/或治療劑有用的化合物。本發(fā)明人對具有胰蛋白酶抑制作用的化合物進行了研究，確認胍基苯甲酸化合物具有胰蛋白酶抑制作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的胍基苯甲酸化合物能夠用作作為低蛋白飲食療法的替代藥劑的腎疾病的預(yù)防和/或治療劑、以及胰蛋白酶相關(guān)的疾病、例如胰腺炎、反流性食管炎、肝性腦病、流感等的預(yù)防和/或治療劑。
【專利說明】胍基苯甲酸化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物組合物、例如作為腎衰竭治療用藥物組合物的有效成分有用的胍基苯甲酸化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]對于慢性腎病(Chronic Kidney Disease (以下稱為CKD))，自古以來實行低蛋白飲食療法。其奏效機制并不是尚未明確，認為通過抑制來自飲食的蛋白質(zhì)攝取，主要(I)減少由蛋白生成的氮化合物的總量從而減小對腎小球的負荷；(2)抑制引起腎損傷的尿毒素物質(zhì)的產(chǎn)生；(3)抑制磷、鉀的蓄積；(4)抑制酸的產(chǎn)生；等。近年來，在臨床試驗中也證明了低蛋白飲食療法的延緩CKD進展的效果((a) “The New England Journal of Medicine”、1989 年、第 321 卷、第 26 期、1773-1777 頁;(b) “The Lancet”、1991 年、第 337 卷、第 8753期、1299-1304 頁；(c) “American Journal of Kidney Diseases，，、2003 年、第 41 卷、第3期、S31-S34頁)，并且在學(xué)會指南中也做了規(guī)定(日本腎臟學(xué)會、“基于證據(jù)的CKD指南2009”、2009年、40-49頁)。此外，目前明確，低蛋白飲食療法不僅對于CKD的治療有效，對于糖尿病腎病、慢性腎炎、腎病綜合征、痛風腎、肝性腦病等的治療也有效，并且實際已在臨床上實踐。但是，另一方面，本治療法需要專業(yè)的知識，因此，需要醫(yī)生、營養(yǎng)師與患者的密切合作，另外低蛋白飲食本身為特殊的飲食，因此可知，其實踐并不容易。
[0003]另一方面，已知抑制作為分類為絲氨酸蛋白酶的酶之一的胰蛋白酶的化合物對該酶相關(guān)的疾病、例如胰腺炎、反流性食管炎有用，作為胰蛋白酶抑制劑的甲磺酸卡莫司他(以下記載為Camostat) (A)(專利文獻I)實際在臨床上用于慢性胰腺炎或反流性食管炎。另外，還報道了該制劑在糖尿病動物模型中具有抑制白蛋白尿的效果(“N印hix)n”、1996年、第74卷、第4期、709-712頁)。
·[0004]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A為式(a)或式(b),m為O, P為O或I的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A為式(a)，R3為可以被鹵素取代的低級烷基、鹵素、環(huán)烷基或芳基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中，R2為可以被選自由鹵素、-C02H、-0H、-0-低級烷基、可以被取代的環(huán)烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族雜環(huán)和可以被取代的非芳香族雜環(huán)組成的組中的一種以上的取代基取代的低級烷基或H，L1為-低級亞烷基-、-C (O)-低級亞烷基-、_低級亞烷基-C (O) -N (R6)-或-C (O) -N (R6) _，L2為-(可以被選自由鹵素、-co2h、-oh、-o-低級烷基、可以被取代的環(huán)烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族雜環(huán)和可以被取代的非芳香族雜環(huán)組成的組中的一種以上的取代基取代的低級亞烷基)-、_低級亞烷基-亞苯基-、_亞苯基-低級亞烷基-或-低級亞烷基-亞苯基-低級亞烷基_。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中，R3為鹵素，R2為被選自由-CO2H、被一個以上的-CO2H取代的芳基和被一個以上的-CO2H取代的芳香族雜環(huán)組成的組中的一種以上的取代基取代的低級烷基或H, P為O, L1為-C (O)-低級亞烷基-或-C (O) -N(R6) -，L2為-(可以被可被選自由-C O2H和-O-低級亞烷基-CO2H組成的組中的一種以上的取代基取代的芳基取代的低級亞烷基)-、-低級亞烷基-亞苯基-、-亞苯基-低級亞烷基-、-低級亞烷基-亞苯基-低級亞烷基-。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，L2為-(可以被可被-O-低級亞烷基-CO2H取代的芳基取代的低級亞烷基)-或-亞苯基-低級亞烷基_。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，環(huán)A為式(b)，X1為N，X2和X3為CH，L1為-C(0)-，L2為-可以被可被取代的芳基取代的低級亞烷基-、-低級亞烷基-亞苯基-、-亞苯基-低級亞烷基-或-低級亞烷基-亞苯基-低級亞烷基_，R2為被選自由-CO2H和被一個以上的-CO2H取代的芳香族雜環(huán)組成的組中的一種以上的取代基取代的低級烷基或H，m為0，P為O。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽，其中，L2為-低級亞烷基-、-亞苯基-低級亞烷基-或-低級亞烷基-亞苯基-低級亞烷基_，R2為被選自由-CO2H和被一個以上的-CO2H取代的芳香族雜環(huán)組成的組中的一種以上的取代基取代的低級烷基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其鹽，其中，L2為-低級亞烷基-或-亞苯基-低級亞烷基_。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，化合物為下述化合物或其鹽: N-({4-[(4-胍基苯甲?；?氧基]-2-氯苯基}乙?；?-4-羧基-L-苯丙氨酸、 3-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲?；?氧基]-2-氯苯基}丙?；?(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、 N-(3-{4-[(4-胍基苯甲?；?氧基]-2-氯苯基}丙?；?-N-[3-(羧甲基)苯基]甘氨酸、3-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]_2_氯苯基}丙?；?(2-羧乙基)氨基]甲基}苯甲酸、 2-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲?；?氧基]-2-氯苯基}丙?；?氨基]甲基}苯甲酸、 2-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲?；?氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、 N-({4-[(4-胍基苯甲?；?氧基]-2-氯苯基}乙?；?-0-(羧甲基)-L-酪氨酸、 3-{2-[(3-{4-[ (4-胍基苯甲酰基)氧基]-2_氯苯基}丙?；?(羧甲基)氨基]乙基}苯甲酸、 3-{[({6-[(4_胍基苯甲?；?氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、 3-{[(2-{4-[(4-胍基苯甲?；?氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、 3-({[{4-[(4_胍基苯甲?；?氧基]-2-氯苯基}(甲基)氨基甲?；鵠(羧甲基)氨基}甲基)苯甲酸、 4-{[(3-{4-[(4-胍基苯甲?；?氧基]-2-氯苯基}丙酰基)(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸、 5-{[ (3- {4- [ (4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙?；?(羧甲基)氨基]甲基}間苯二甲酸、 N-(3-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙?；?-N-[3-(羧甲基)芐基]甘氨酸、 4-{[({6-[(4_胍基苯甲?；?氧基]喹啉-2-基}羰基)(羧甲基)氨基]甲基}噻吩-2-甲酸、 N-({4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}乙?；?-0-(2-羧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸、 N-(3-{4-[(4-胍基苯甲?；?氧基]-2_氯苯基}丙?；?-0-(2-羧基丙烷-2-基)-L-酪氨酸、 4-({({6-[(4-胍基苯甲?；?氧基]喹啉-2-基}羰基)[(IR)-1-羧乙基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酸、 3-{[(2-{4-[(4-胍基苯甲酰基)氧基]-2-氯苯基}丙?；?(羧甲基)氨基]甲基}苯甲酸、 4-({[{4-[(4_胍基苯甲?；?氧基]-2-氯苯基}(甲基)氨基甲?；鵠(羧甲基)氨基}甲基)噻吩-2-甲酸、 N-({6-[(4-胍基苯甲?；?氧基]喹啉-2-基}羰基)-N-[4-(羧甲基)芐基]甘氨酸、或 N-({6-[ (4-胍基苯甲?；?氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-L-苯丙氨酸。
11.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽以及制藥學(xué)上容許的賦形劑。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其為腎疾病的預(yù)防用或治療用藥物組合物。
13.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造腎疾病的預(yù)防或治療用藥物組合物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在腎疾病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
15.用于腎疾病的預(yù)防或治療的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
16.一種腎疾病的預(yù)防或治療方法，其包括給對象給用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
【文檔編號】A61K31/44GK103796992SQ201280044954
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年9月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月15日
【發(fā)明者】藤安次郎, 大根和彥, 山木晉, 今泉智禎, 本渡猛, 松浦圭介, 佐藤知興, 笹村智司 申請人:安斯泰來制藥株式會社