包含頭孢菌素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合的抗生素的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及組合物，其包含頭孢菌素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合，所述頭孢菌素選自第1代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素，特別是第1代或第2代頭孢菌素，所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑尤其是克拉維酸或舒巴坦，與單獨治療相比，該組合物對抗生素耐藥菌顯示出協(xié)同抗菌效果，因此該組合物可用作治療和預(yù)防由多藥耐藥菌（MDR）引起的細菌感染的有效且安全的治療劑。
【專利說明】包含頭孢菌素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合的抗生素
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及包含頭孢菌素和β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合的抗生素。
【背景技術(shù)】
[0002]近來抗生素耐藥性已經(jīng)被報道是非常嚴(yán)重的問題，因為醫(yī)院中發(fā)現(xiàn)的大部分臨床細菌對大部分常規(guī)抗生素產(chǎn)生耐藥性，這使得難以治療細菌感染(Gold，S.H.,N.Engl.J.Med.,m ppl445, 1996)。而且，代表性抗生素耐藥菌，例如，MRSA (耐甲氧西林金黃色葡萄糖球菌)或MRSE (耐甲氧西林表皮葡萄糖球菌)已對一直用作治療這些抗生素耐藥菌感染的唯一的抗生素萬古霉素耐藥(Sieradzki K等人，N.Eng.J.Med.，MO, p517, 1999)。
[0003]據(jù)報道，稱為肽聚糖的細胞壁將抗生素耐藥革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄糖球菌包裹，且在細胞表面上表達的各種表面蛋白附著在此。已知這些蛋白在人類感染中發(fā)揮著重要作用，例如，其有助于細菌與人類細胞接觸并且從人類免疫系統(tǒng)逃脫，這使得人體易受細菌感染和感染性疾病的攻擊(Navarre, ff.W和Schneewind, 0., Microbial.Mol Biol.Rev., 63,pl74, 1999)。
[0004]已報道，由耐藥菌引起的細菌感染使得病人住院治療時間更長，增加死亡率及花費更高(Cohen, Science, 257，pp.10511055, 1992)。由于顯著增加的細菌耐藥性，新型抗生素的有效性迅速降低。因此，仍然需要開發(fā)新的抗生素來克服抗生素耐藥性(Neu，Science,257.pp.10641073, 1992)。
[0005]然而，任何上述引用的文獻(將其公開內(nèi)容以引用的形式并入本文)均尚未報道或公開頭孢菌素與內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合在由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染上的治療效果。
`[0006]因此，本發(fā)明人已證實頭孢菌素(特別是第I代或第2代頭孢菌素)與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑(尤其是克拉維酸或舒巴坦)的組合在抗生素耐藥菌上顯示出協(xié)同抗菌效果，因此其可用作治療和預(yù)防由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的有效且安全的治療劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]技術(shù)問題
[0008]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供一種組合的組合物，其包含頭孢菌素特別是第I代或第2代頭孢菌素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑特別是克拉維酸或舒巴坦，其用于預(yù)防和治療由多藥耐藥均(MDR)引起的細菌感染。
[0009]解決方案
[0010]因此，本發(fā)明的目的是提供一種組合的組合物，其包含頭孢菌素和內(nèi)酰胺酶抑制劑，用于預(yù)防和治療由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染，所述頭孢菌素選自第I代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素。
[0011]本發(fā)明的另一目的是提供一種抗生素組合物，其包含預(yù)防或治療由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的有效量的頭孢菌素和內(nèi)酰胺酶抑制劑作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，所述頭孢菌素選自第I代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素。
[0012]本文公開的術(shù)語“頭孢菌素”包括，但不限于此，常規(guī)可獲得的頭孢菌素(頭霉素)如第I代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素，優(yōu)選第I代或第2代頭孢菌素。
[0013]本文公開的術(shù)語“第一代頭孢菌素”包括，但不限于此，頭孢乙腈(Cefacetrile)(頭孢乙腈(Cephacetrile))、頭孢輕氨 z^(Cefadroxil)(頭孢輕氨節(jié)(Cefacroxyl),
Duricef? )、頭孢氨節(jié)(Cephalexin)(頭孢氨節(jié)(Cefalexin)，Keflex ? )、頭孢來星(Cefaloglycin)(頭孢來星(Cephaloglycin))、頭孢洛寧(Cefalonium)(頭孢洛寧(Cephalonium))、頭抱噻 PjS (Cefaloridine)(頭抱噻卩定(Cephaloridine))、頭抱噻吩
(Cefalotin)(頭抱噻吩(Cephalothin), Keflill⑧)、頭抱匹林(Cefapirin)(頭抱匹林(Cephapirin), Cefadryl?)、頭孢曲嗪(Cefatriazine)、頭孢氮氟、頭孢西酮、頭孢唑啉(Cefazolin)(頭孢唑林(Cephazolin), Alicef?，Kefzol? )% 頭孢拉定(Cefradine)(頭孢拉定(Cephradine )，Velosef? )、頭孢環(huán)烯氨或頭孢替唑等，優(yōu)選頭孢輕氨節(jié)(Cefadroxil)(頭孢輕氨節(jié)(Cefacroxyl), Duricef? )、頭孢拉定(Cefradine)(頭孢拉定(Cephradine), Velosef? )或頭孢替唑，更優(yōu)選頭孢替唑。
[0014]本文公開的術(shù)語“第2代頭孢菌素”包括，但不限于此，頭孢克洛(Cefaclor)(?？虅?Ceclor), Distaclor,可福樂(Keflor), Raniclor)、頭抱尼西(Cefonicid) (Monicid)、頭孢羅齊(Cefprozil)(頭孢羅奇(Cefproxil),施復(fù)捷(Cefzil))、頭孢呋廂(Cefuroxime)(Zefu, Zirniat?，Zinaeef?，新菌靈(Ceftin), Biofuroksym)、頭孢唑南、頭孢美唑、頭孢替坦、頭抱西丁等，優(yōu)選頭抱克洛(Cefaclor) (Ceclor, Distaclor, Keflor, Raniclor)、頭孢呋I虧(Cefuroxime) (Zefu, Zilinat?，Zinaeef?，新菌靈(Ceftin), Biofuroksym)或
頭孢美唑，更優(yōu)選頭孢克洛(Cefaclor)(?？虅?Ceclor), Distaclor,可福樂(Keflor),Raniclor)或頭孢美唑。
`[0015]本文公開的術(shù)語“第4代頭孢菌素”包括，但不限于此，Cefclinidine (無中譯文)、頭孢吡肟(Cefepime)(馬斯平(Maxipime))、頭孢瑞南、頭孢噻利、頭孢唑蘭、頭孢匹羅(Cefpirome)(派新(Cefrom))或頭孢喹I虧等。
[0016]本文公開的術(shù)語“第5代頭孢菌素”包括，但不限于此，頭孢吡普或頭孢洛林等。
[0017]本文公開的術(shù)語“ β -內(nèi)酰胺酶抑制劑”包括，但不限于此，常規(guī)可獲得的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦或三唑巴坦等，優(yōu)先克拉維酸或舒巴坦。
[0018]本文公開的術(shù)語“包含頭孢菌素和內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合的組合物”包括包含(a)頭孢菌素和(b) β_內(nèi)酰胺酶抑制劑組合的組合物，其混合比的范圍是按重量計1:10~10:1 (w/w%),優(yōu)先按重量計1:5~5:1 (w/w%),最優(yōu)選按重量計1:2~2:1 Cw/w%)。
[0019]因此，本發(fā)明的目的是提供一種組合的組合物，其包含頭孢菌素和內(nèi)酰胺酶抑制劑，用于預(yù)防和治療由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染，所述頭孢菌素優(yōu)選第I代或第2代頭孢菌素，更優(yōu)選選自頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢替唑、頭孢克洛或頭孢美唑的頭孢菌素，所述內(nèi)酰胺酶抑制劑選自克拉維酸、舒巴坦或三唑巴坦。[0020]本文公開的術(shù)語“多藥耐藥菌(MDR)”包括，但不限于此，本領(lǐng)域常規(guī)已知的多藥耐藥菌，特別是，VRE (耐萬古霉素的腸球菌)、MRSA (耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、產(chǎn)ESBL (超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)的革蘭氏陰性菌、產(chǎn)KPC (克雷伯氏肺炎菌碳青霉烯酶)的陰性菌、亞胺培南耐藥或多藥耐藥的生物鮑曼不動桿菌、亞胺培南耐藥或耐多藥的生物克雷伯氏肺炎菌等，更特別是，MRSA (耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)或產(chǎn)ESBL (超廣譜內(nèi)酰胺酶)的革蘭氏陰性菌，最特別是，保藏在ATCC的細菌，例如，糞腸球菌Enterococcus faecalis(ATCC29212)、大腸桿菌 Escherichia coli(ATCC25922)、大腸桿菌Escherichia coli (ATCC35218)、金黃色葡萄球菌 Staphylococcus aureus (ATCC25923)、金黃色葡萄球菌(ATCC29213)、金黃色葡萄球菌(ATCC43300)、銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa (ATCC27853)、流感嗜血桿菌 Haemophilus influenzae (ATCC49247)、肺炎鏈球菌 Streptococcus pneumoniae (ATCC49619)、淋病奈瑟氏球菌 Neisseria gonorrhoeae(ATCC49226)、脆弱擬桿菌 Bacteroides fragilis (ATCC25285)、克雷伯氏肺炎菌Klebsiella pneumonia (ATCC700603)、或幽門螺桿菌 Helicobacter pylori (ATCC43504)。
[0021]本文公開的術(shù)語“由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染”包括，但不限于此，本領(lǐng)域常規(guī)已知的由多藥耐藥菌引起的細菌感染，特別是，耳炎、肺炎、咽喉炎、扁桃體炎、支氣管炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、癤、癰、毛囊炎、蜂窩組織炎、感染性關(guān)節(jié)硬化、皮下膿腫、甲溝炎、傷口感染、敗血病、支氣管炎、感染性支氣管擴張癥、支氣管炎繼發(fā)感染、肺膿腫、膿胸、膽管炎、膽囊炎、腹膜炎、急性腎盂腎炎、子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、盆腔腹膜炎、子宮旁組織炎、頜周炎，上頜竇炎癥、術(shù)后感染或非淋菌性尿道炎。
[0022]通過本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法可以將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成它們藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。對于鹽，通過藥學(xué)上可接受的游離酸形成的它們的酸式鹽是有用的且可通過常規(guī)方法制備。例如，在過量酸溶液中溶解化合物之后，通過與水混溶的有機溶劑如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀該鹽來制備其酸式鹽，進一步地可以將等量的化合物和稀酸與水或醇如乙二醇單甲醚的混合物加熱，隨后通過蒸發(fā)干燥或減壓過濾來獲得其干燥的鹽形式。
[0023]作為上述方法的游離酸，可以使用有機酸或無機酸。例如，本文可使用有機酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙 酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗壞血酸、甲酸(carbonylicacid)、香草酸、氫碘酸等，和無機酸如鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。
[0024]此外，可以通過使用堿制備本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的金屬鹽。通過常規(guī)方法可以制備其堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如，在過量堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物溶液中溶解化合物之后，過濾掉不溶性鹽并蒸發(fā)剩余濾液及干燥以獲得其金屬鹽。作為本發(fā)明的金屬鹽，鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽是藥學(xué)上適合的，且可通過堿金屬鹽或堿土金屬鹽與合適的銀鹽如硝酸銀反應(yīng)來制備相應(yīng)的銀鹽。
[0025]如果本文未特別指出，化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括化合物可能呈現(xiàn)的所有酸性或堿性鹽。例如，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽包括羥基的鹽如其鈉鹽、鈣鹽和鉀鹽；氨基的鹽如溴化氫鹽、硫酸鹽、氫硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)(甲磺酸鹽(mesylate))和對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)等，其可以通過本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法制備。
[0026]本發(fā)明人已證實頭孢菌素特別是第I代或第2代頭孢菌素與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑特別是克拉維酸或舒巴坦的組合與單獨治療相比在抗生素耐藥菌上顯示出協(xié)同抗菌效果，因此其可用作治療和預(yù)防由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的有效且安全的治療劑。
[0027]本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物組合物，其包含預(yù)防或治療由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的有效量的頭孢菌素和內(nèi)酰胺酶抑制劑作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，所述頭孢菌素選自第I代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素。
[0028]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供組合的組合物用于制備治療或預(yù)防由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的藥物的用途，所述組合的組合物包含頭孢菌素和內(nèi)酰胺酶抑制劑，所述頭孢菌素選自第I代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素。
[0029]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供一種治療或預(yù)防哺乳動物中由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的方法，其中所述方法包括向患有由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的哺乳動物施用治療有效量的組合的組合物，所述組合的組合物包含頭孢菌素和內(nèi)酰胺酶抑制劑，所述頭孢菌素選自第I代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素。
[0030]用于治療和預(yù)防由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的本發(fā)明組合物可以包含基于組合物總重量的0.1~50重量％的上述描述的提取物。
[0031]根據(jù)本領(lǐng)域公知的使用方法，本發(fā)明組合物可額外地包含常規(guī)的載體、佐劑或稀釋劑。優(yōu)選地，所述載體是根據(jù)用途和應(yīng)用方法而使用的適當(dāng)物質(zhì)，但并不限于此。在Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing co, Easton PA)的書面文本中列出了適當(dāng)?shù)南♂寗?br> [0032]在下文中，下面的制備方法和賦形劑僅僅是示例性的且絕不限制本發(fā)明。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的組合物可以提供作為包含藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或稀釋劑的藥物組合物，所述載體、佐劑或稀釋劑例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、淀粉、金合歡膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥苯甲酯、羥苯丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。制劑可額外地包含填充劑、抗凝劑、潤滑劑、潤濕劑、矯味劑、乳化劑、防腐劑等。通過使用任何本領(lǐng)域熟知的工藝，可以制備本發(fā)明的組合物以便在它們給藥至患者后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。
[0034]例如，可以將本發(fā)明的組合物溶于油、丙二醇或通常用于制備注射劑的其他溶劑中。載體的適合的例子包括生理鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油、豆蘧酸異丙酯等，但不限于它們。對于局部施用，可將本發(fā)明的提取物制成軟膏和霜劑形式。
[0035]可以將包含本發(fā)明組合物的藥物制劑制備成任何形式，如口服劑型(粉劑(powder)、片劑、膠囊、軟膠囊、水性藥物、糖楽；、酏劑、丸劑、散劑(powder)、小藥囊劑、顆粒劑)，或局部用制劑(霜劑、軟膏(ointment)、洗劑、凝膠劑、軟膏(balm)、貼劑、糊劑、噴霧溶液、氣霧劑等)，或注射制劑(溶液、混懸劑、乳劑)。
[0036]藥物劑型中的本發(fā)明組合物可以使用它們的藥學(xué)上可接受的鹽的形式，并且還可以單獨使用或適當(dāng)?shù)慕M合使用，以及與其他藥學(xué)上的活性化合物組合使用。
[0037]本發(fā)明組合物的合意的劑量取決于受試者的病情和體重、嚴(yán)重程度、藥物形式、給藥途徑和給藥周期，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇。然而，為了獲得合意的效果，一般地向施用者推薦本發(fā)明化合物的給藥范圍為每天按重量計0.0OOlmg/kg至1000mg/kg,優(yōu)選，0.0Olmg/kg至100mg/kg。所述劑量可以每天一次或每天分成幾次。[0038]本發(fā)明的藥物組合物可以通過各種途徑施用給受試動物如哺乳動物(大鼠、小鼠、家畜或人)。本發(fā)明考慮所有施用模式，例如，可以口服、直腸或通過靜脈、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、鞘內(nèi)、膜外或腦室內(nèi)注射施用。
[0039]本發(fā)明的發(fā)明化合物沒有毒性和副作用，因此，可以安全使用。
[0040]在不背離本發(fā)明的精神或范圍下，本發(fā)明的組合物、用途和制備可以作出各種修飾和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
[0041]通過以下實施例，更具體地說明本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明不以任何方式限制于這些實施例。
[0042]在不背離本發(fā)明的精神或范圍下，本發(fā)明的組合物、用途和制備可以作出各種修飾和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
[0043]發(fā)明的有益效果
[0044]與單獨治療相比，包含選自第I代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素，特別是第I代或第2代頭孢菌素的頭孢菌素與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，特別是克拉維酸或舒巴坦的組合的本發(fā)明，對抗生素耐藥菌顯示出協(xié)同抗菌效果，因此，其可用作治療和預(yù)防由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的有效且安全的治療劑。
【具體實施方式】
[0045]本發(fā)明最佳實施方式
[0046]在不背離本發(fā)明的精神或范圍下，本發(fā)明的組合物、用途和制備可以作出各種修飾和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
[0047]通過如下實施例，更具體地說明本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明不以任何方式限制于這些實施例。
[0048]發(fā)明方式
[0049]下面的比較實施例、參考實施例、實施例和實驗實施例旨在進一步說明本發(fā)明而不限制其范圍。
[0050]實施例1.樣品制備
[0051]使用頭孢克洛(C6895，SigmaC0.Ltd.)和舒巴坦(S9701，SigmaC0.Ltd.)作為測試樣品。實驗中使用氨節(jié)西林:舒巴坦紙片(disc) (BD231653, Becton, Dickinson andCompany, BD)和頭抱克洛紙片(BD231660, Becton, Dickinson and Company, BD)。
[0052]以各種稀釋比例將頭孢菌素之一的頭孢克洛和β -內(nèi)酰胺酶之一的舒巴坦的組合稀釋至總體積的30微克/紙片，即l:2(w/w) >1:1 (w/w)和2:1 (w/w)(下文中分別將其指定為CB12、CB11和CB21)，并將其接種到空白紙片上(直徑5mm，BD231039)作為如下紙片擴散試驗前的預(yù)試驗。
[0053]實驗實施例1.紙片擴散試驗
[0054]為了實施例1中制備的組合的協(xié)同抗細菌的抗菌活性，根據(jù)CLSI推薦的抗菌藥物敏感性試驗的實施標(biāo)準(zhǔn)(Performance Standard for Antimicrobial SusceptibilityTesting)的方法進行紙 片擴散試驗(臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會，2007.Performancestandards for antimicrobial susceptibility testing;Seventeenth InformationalSupplement M100-S17, Wayne, Pa.; Wang, F.D., M.L.Linj W.S.Lee,和 C.Y.Liu.2004.1nvitro activitiesofp-lactam antibiotics alone and in combination with sulbactamagainst Gramnegative bacteria.1nt.J.Antimicrob.agents23;590-595)。
[0055]1.1.準(zhǔn)各
[0056]實驗中使用的所有細菌獲得自ATCC (美國典型培養(yǎng)物保藏中心，表1)，并且根據(jù)ATCC產(chǎn)品信息表推薦的方法進行所有準(zhǔn)備如液體或培養(yǎng)基、培養(yǎng)方法、細菌管理等的選擇。
[0057]表1
[0058][表 I]
[0059]美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(CLSI)
[0060]
【權(quán)利要求】
1.一種抗生素組合物，其包含預(yù)防或治療由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的有效量的頭孢菌素和β_內(nèi)酰胺酶抑制劑作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑；所述頭孢菌素選自第I代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素。
2.如權(quán)利要求1所述的抗生素組合物，其中所述頭孢菌素是第I代或第2代頭孢菌素。
3.如權(quán)利要求1所述的抗生素組合物，其中所述第I代頭孢菌素選自頭孢乙腈(Cephacetrile)、頭孢輕氨 z^Ccefacroxyl, Durfcef? )、頭孢氨 z^CCefalexin,Keflex? )、頭孢來星(Cephaloglycin)、頭孢洛寧(Cephalonium)、頭孢噻唆(Cephaloridine)、頭抱噻吩(Cephalothin, KefHn?)' 頭抱匹林(Cephapirin,Cefadryl⑧)、頭孢曲嗪、頭孢氮氟、頭孢西酮、頭孢唑啉(Cephazolin, Ancef ?，Kefzol ?)、頭孢拉定 (Cephradine， Velosef?)、頭孢環(huán)烯氨或頭孢替唑。
4.如權(quán)利要求1所述的抗生素組合物，其中所述第2代頭孢菌素選自頭孢克洛(Ceclor, Distaclor, Keflor, Raniclor)、頭抱尼西(Monicid)、頭抱羅齊(CefproxiI,Cefzil)、頭孢呋月虧(Zefu, Zinnat?，Zinaeef?，Ceftin, Biofuroksym)、頭孢唑南、頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢西丁等，優(yōu)選頭孢克洛(Ceclor, Distaclor, Keflor, Raniclor)、頭孢呋月虧(Zefu, Zinnat?，Zinaeef?，Ceftin, Biofuroksym)或頭孢美唑。
5.如權(quán)利要求 1所述的抗生素組合物，其中所述第4代頭孢菌素選自Cefclinidine、頭孢吡廂(Maxipime)、頭孢瑞南、頭孢噻利、頭孢唑蘭、頭孢匹羅(Cefrom)、或頭孢喹月虧。
6.如權(quán)利要求1所述的抗生素組合物，其中所述第5代頭孢菌素選自頭孢吡普或頭孢洛林。
7.如權(quán)利要求1所述的抗生素組合物，其中所述內(nèi)酰胺酶抑制劑選自克拉維酸、舒巴坦或三唑巴坦。
8.如權(quán)利要求1所述的抗生素組合物，其中所述組合的組合物包含(a)頭孢菌素和(b)β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，其混合比的范圍是按重量計1:10~10:1 (w/w)。
9.如權(quán)利要求1所述的抗生素組合物，其中所述多藥耐藥菌(MDR)選自VRE(耐萬古霉素的腸球菌)、MRSA (耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、產(chǎn)ESBL (超廣譜內(nèi)酰胺酶)的革蘭氏陰性菌、產(chǎn)KPC (克雷伯氏肺炎菌碳青霉烯酶)的陰性菌、亞胺培南耐藥或多藥耐藥的生物鮑曼不動桿菌或亞胺培南耐藥或耐多藥的生物克雷伯氏肺炎菌。
10.如權(quán)利要求1所述的抗生素組合物，其中所述由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染選自耳炎、肺炎、咽喉炎、扁桃體炎、支氣管炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎、癤、癰、毛囊炎、蜂窩組織炎、感染性關(guān)節(jié)硬化、皮下膿腫、甲溝炎、傷□感染、敗血病、支氣管炎、感染性支氣管擴張癥、支氣管炎繼發(fā)感染、肺膿腫、膿胸、膽管炎、膽囊炎、腹膜炎、急性腎盂腎炎、子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、盆腔腹膜炎、子宮旁組織炎、頜周炎，上頜竇炎癥、術(shù)后感染或非淋菌性尿道炎。
11.一種組合的組合物用于制備治療或預(yù)防由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的藥物的用途，所述組合的組合物包含頭孢菌素和內(nèi)酰胺酶抑制劑，所述頭孢菌素選自第I代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素。
12.—種治療或預(yù)防哺乳動物中由多藥耐藥菌(MDR)引起的細菌感染的方法，其中所述方法包括向患有由多藥耐藥菌(MDR)弓丨起的細菌感染的哺乳動物施用治療有效量的組合的組合物，所述組合的組合物包含頭孢菌 素和內(nèi)酰胺酶抑制劑，所述頭孢菌素選自第I代、第2代、第4代和第5代頭孢菌素。
【文檔編號】A61K31/545GK103826639SQ201280044865
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月7日
【發(fā)明者】伯秉荷, 金順玉, 成錫垣 申請人:韓國聯(lián)合制藥有限公司, 伯秉荷