專利名稱：環(huán)烷基氨基甲酸酯苯酰胺苯胺hdac抑制劑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及具有酶抑制活性的化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及可用于治療疾病的方法。
背景技術(shù)：
組蛋白是組成與DNA相關(guān)的染色質(zhì)的蛋白質(zhì)組分。組蛋白易受各種酶諸如例如組蛋白脫乙?；?histone deacetylase) (HDAC)、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMT)和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)的共價改性影響。核心組蛋白的共價改性影響蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和用于DNA的蛋白質(zhì)通道。HDAC催化組蛋白和其他蛋白質(zhì)上的賴氨酸殘基的去乙?；?。已知的是，低水平 的組蛋白-乙?；c基因表達(dá)的抑制相關(guān)。因此，異常HDAC活性能夠破壞細(xì)胞調(diào)節(jié)中的微妙平衡。HDAC屬于四種結(jié)構(gòu)和功能不同的遺傳進(jìn)化類1類(HDAC-1、-2、-3和-8)化合物與酵母RPD3緊密相關(guān)；IIa類(HDAC-4、-5、-7和-9)以及IIb類(HDAC-6和-10)與酵母HDAC-I共享領(lǐng)域；近來描述的IV類(包括HDAC-11)顯示I類和II類HDAC兩者的性能。所有上述HDAC都為鋅依賴性蛋白酶。已經(jīng)在與酵母轉(zhuǎn)錄抑制子Sir2的序列相似性的基礎(chǔ)上識別了 III類HDAC，且所述III類HDAC需要用于其脫乙?；腹δ艿妮o因子NAD+。參見，例如Marielle Paris等人，組蛋白脫乙?；敢种苿幕A(chǔ)應(yīng)用到臨床(Histone DeacetylaseInhibitors From Bench to Clinic),醫(yī)藥化學(xué)雜志(Jouenal ofMedicinalChemistky) 51 (11) :3330-3330 (2008)。已經(jīng)報導(dǎo)了，HDAC活性在各種人類疾病狀態(tài)中起到重要作用。因此，HDAC抑制劑能夠?qū)V范圍的患者提供治療受益。由于治療重要性，所以迄今已經(jīng)開發(fā)了各種類型的HDAC抑制劑。參見，例如Moradei等人，組蛋白脫乙?；敢种苿┳钚逻M(jìn)展、趨勢和展望(Histone DeacetylaseInhibitors Latest Developments, Trends, and Prospects),當(dāng)今醫(yī)藥化學(xué)抗癌劑(CUKK. Med. Chem. Anti-CanceeAgents) 5 (5) :529-560 (2005)。WO 2009/002534提及了通過噻唑基氨基連接體連接至酰苯胺或異羥肟酸酯部分的咪唑并吡啶基化合物。所述化合物被描述為具有酶抑制活性如組蛋白脫乙?；敢种苹钚浴τ陂_發(fā)新的抑制劑以對和HDAC活性有關(guān)的多種疾病狀態(tài)提供適當(dāng)治療存在連續(xù)的需求。

發(fā)明內(nèi)容
在各種實(shí)施方式中，提供了具有HDAC抑制活性的化合物、包含所述化合物的組合物以及可用于治療由異常細(xì)胞增殖或分化引起的疾病的方法。在一個實(shí)施方式中，提供了式(I)的化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
1.ー種化合物，選自式(I)的化合物及其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，Cy1是具有3至7個環(huán)成員的C3_7亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)燒基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R1和R2獨(dú)立地選自由-H、烷基和羧基組成的組，其中各個R1和R2可選地被選自由下述組成的組中的ー個或多個A取代鹵素、羥基、烷基、輕基燒基、芳基、環(huán)燒基、雜芳基、雜環(huán)燒基、芳燒基、環(huán)燒基燒基、雜環(huán)燒基燒基和雜芳基燒基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R4選自由下述組成的組甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、三氟こ基、N，N-ニ甲基氨基こ基、吡咯烷基こ基、芐基、吡啶基甲基、こ基吡啶基甲基、こ酰基哌嗪基こ基、甲基亞磺酰氨基こ基、甲氧基こ基、甲氧基羰基氨基こ基、吡嗪基氨基こ基、氯氟芐基、三氟甲基吡啶基甲基、咪唑基こ基、咪唑基甲基、甲基ニ氧代哌啶基甲基、ニ氧代吡咯烷基こ基、N，N-ニ甲基氨基甲?；谆徇驶郴?、羥基甲基丙基、氟苯基和四氫吡喃基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，對R6和R7進(jìn)行選擇以在連接至-苯基-C (0) -NH-連接體的苯環(huán)上進(jìn)行任何下列取代
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，選自式(I-a)的化合物及其藥用鹽
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，可選地用ー個或多個A取代的R1和R2獨(dú)立地選自由下述組成的組H、甲基、丁基、四氫呋喃基甲基、烷基氮雜環(huán)丁烷基、烷基哌啶基、燒基卩比略燒基、環(huán)戍基、氧代味卩坐燒基こ基、燒基氧代喊淀基、ニ氣苯こ基、ニ氣卩比淀基こ基、燒基苯基環(huán)丙基、輕基、ニ氣甲基戍塊基、環(huán)丙基丙塊基、輕基丁塊基、甲基環(huán)丙氧基擬基、叔丁氧基擬基、ニ氣甲基丙氧基擬基、苯甲酸氧基擬基、批唳基甲氧基擬基、ニ氣甲基批唳基甲氧基擬基、環(huán)丙基批唳基甲氧基擬基、苯基こ氧基擬基、喧琳基甲氧基擬基、嗎啉代こ氧基羰基、N，N- ニ甲基氨基甲?；?、嗎啉基羰基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基、煙?；⑧；?、環(huán)丙?；?、丙酰基、異丁?；?、甲氧基丙?；?、ニ甲基氨基丙酰基、三氟こ基、三氟丙基、三氟甲基環(huán)丙基、甲基磺?；?、三氟こ基磺?；h(huán)丙基磺?；⒈交酋；⑦拎せ酋；?、三氟甲基吡啶基磺?；?、喹啉基磺?；?、氨磺?；ⅴ思谆?磺?；?、嗎啉基磺?；?、氨基噻ニ唑基こ基、四氫吡喃基こ基、苯硫基こ基
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R1是-H;且R2是Rltl-O-C(0)-X3-，其中R2可選地用ー個或多個A取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R4選自甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、三氟こ基、N，N-ニ甲基氨基こ基、吡咯烷-I-基こ基、芐基、吡啶-2-基甲基、(I-こ基吡啶-4-基)甲基、4-こ?；哙?I-基こ基、甲基亞磺酰氨基こ基、甲氧基こ基、甲氧基羰基氨基こ基、批嚷_2_基氛基こ基、2_氣_4_氣-節(jié)基、(5_ ( ニ氣甲基)卩比唳_2_基)甲基、(1H-咪唑-I-基)こ基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(I-甲基-2，6_ ニ氧代哌啶-4-基)甲基、2，5-ニ氧代吡咯烷-I-基こ基、N，N-ニ甲基氨基甲?；徇驶谆?、2-羥基-2-甲基丙基、4_氣苯基和四氧-2H-卩比喃-4-基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R5選自鹵素、羥基、烷基和鹵代烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R6選自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，所述化合物選自由下述組成的組
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，選自式(I-b)的化合物及其藥用鹽
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和R2獨(dú)立地選自由下述組成的組H、甲基、叔丁基、(6，7-ニ氫-511-吡咯并[2，l-c] [1，2，4]三唑-3-基)甲基、(2，3-ニ氫苯并[b] [1,4] ニ 惡英-6-基)甲基、(2, 2-ニ氟苯并[d] [I, 3]間ニ氧雜環(huán)戍烯-5-基)甲基、四氫呋喃-2-基甲基、2-烷基異吲哚啉-5-基甲基、I-烷基氮雜環(huán)丁烷-3-基、I-烷基哌淀_3~基、I-燒基批略燒~2~基、環(huán)戍基、2-氧代味卩坐燒_1_基こ基、異色滿_4-基、2, 2- _.甲基色滿_4-基、I-燒基_2_氧代喊淀-3-基、2, 2, 2- ニ氣-I-苯こ基、2, 2, 2- ニ氣_1_ (批淀-2-基)こ基、I-燒基苯基環(huán)丙基、5, 5, 5-ニ氣-4-輕基-4-( ニ氣甲基)戍_2-塊基、.3-環(huán)丙基丙-2-塊基、4-輕基-4-甲基戍-2-塊基、I-甲基環(huán)丙氧基擬基、叔丁氧基擬基、I，.1，I- ニ氟-2-甲基丙-2-氧基擬基、苯甲酸氧基擬基、批唳-3-基甲氧基擬基、5- ニ氟甲基批唳_3_基甲氧基擬基、5_環(huán)丙基批唳_3~基甲氧基擬基、I-苯基こ氧基擬基、喧琳_3_基甲氧基擬基、2-嗎啉代こ氧基擬基、N，N- ニ甲基氨基甲酸基、嗎啉-4-基擬基、N-叔丁基氨基甲?；⒈郊柞；?、煙酰基、喹啉酰基、環(huán)丙?；⒈；?、異丁?；?、甲氧基丙酰基、N，N- ニ甲基氛基丙酸基、2，2，2- ニ氣こ基、1，I, I- ニ氣丙_2_基、I- ニ氣甲基環(huán)丙基、甲基橫?；?，2，2-三氟こ基磺?；h(huán)丙基磺?；?、苯基磺?；?、吡啶-3-基磺酰基、5-三氟甲基吡啶-3-基磺?；?、喹啉-3-磺?；?、氨磺酰基、ニ甲基氨磺?；?、嗎啉-4-基磺酰基、2-氧代-2，3，4，5_四氫-IH-苯并[d]氮雜革-1-基、1-(羧甲基)-2-氧代-哌啶-3-基、2-(5-氨基-1，3，4_噻ニ唑-2-基)こ基、2-(四氫-2H-吡喃-2-基)こ基和2-(噻吩-2-基)乙基，其中R1和R2中的每ー個可選地被ー個或多個A取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1是-H;且R2是Rltl-O-C(O)-X3-,其中R2可選地用ー個或多個A取代。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R4選自甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、三氟こ基、N，N-ニ甲基氨基こ基、吡咯烷-I-基こ基、芐基、吡啶-2-基甲基、(I-こ基吡啶-4-基)甲基、4-こ?；哙?I-基こ基、甲基亞磺酰氨基こ基、甲氧基こ基、甲氧基羰基氨基こ基、批嚷_2_基氛基こ基、2_氣_4_氣-節(jié)基、(5_( ニ氣甲基)卩比唳_2_基)甲基、(1H-咪唑-I-基)こ基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(I-甲基-2，6_ ニ氧代哌啶-4-基)甲基、2，.5-ニ氧代吡咯烷-I-基こ基、N，N-ニ甲基氨基甲?；?、嗎啉代羰基甲基、2-羥基-2-甲基丙基、4_氣苯基和四氧-2H-卩比喃-4-基。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R5選自鹵素、羥基、烷基和鹵代烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R6選自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，所述化合物選自由下述組成的組
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，選自式(1-c)的化合物及其藥用鹽
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R1和R2獨(dú)立地選自由下述組成的組H、甲基、叔丁基、(6，7-ニ氫-511-吡咯并[2,1-c] [1,2,4]三唑-3-基)甲基、(2，3-ニ氫苯并[b] [1,4] ニ 惡英-6-基)甲基、(2, 2-ニ氟苯并[d] [I, 3]間ニ氧雜環(huán)戍烯-5-基)甲基、四氫呋喃-2-基甲基、2-烷基異吲哚啉-5-基甲基、I-烷基氮雜環(huán)丁烷-3-基、I-烷基哌淀_3~基、I-燒基批略燒~2~基、環(huán)戍基、2-氧代味卩坐燒_1_基こ基、異色滿_4-基、2, 2- _.甲基色滿_4-基、I-燒基_2_氧代喊淀-3-基、2, 2, 2-ニ氣-I-苯こ基、2, 2, 2- ニ氣_1_ (批淀-2-基)こ基、I-燒基苯基環(huán)丙基、5, 5, 5-ニ氣-4-輕基-4-( ニ氣甲基)戍_2-塊基、.3-環(huán)丙基丙-2-塊基、4-輕基-4-甲基戍-2-塊基、I-甲基環(huán)丙氧基擬基、叔丁氧基擬基、I，.1，I- ニ氟-2-甲基丙-2-氧基擬基、苯甲酸氧基擬基、批唳-3-基甲氧基擬基、5- ニ氟甲基批唳_3_基甲氧基擬基、5_環(huán)丙基批唳_3_基甲氧基擬基、I-苯基こ氧基擬基、喧琳-3-基甲氧基擬基、2-嗎啉代こ氧基擬基、N，N- ニ甲基氨基甲酸基、嗎啉-4-基擬基、N-叔丁基氨基甲酰基、苯甲酰基、煙酰基、喹啉?；?、環(huán)丙?；⒈；惗□；⒓籽趸；，N- ニ甲基氛基丙酸基、2，2，2- ニ氣こ基、1，I, I- ニ氣丙_2_基、I- ニ氣甲基環(huán)丙基、甲基橫?；?、2，2，2-三氟こ基磺?；?、環(huán)丙基磺酰基、苯基磺?；?、吡啶-3-基磺?；?、5-三氟甲基吡啶-3-基磺?；?、喹啉-3-磺酰基、氨磺?；?、ニ甲基氨磺?；徇?4-基磺?；?-氧代-2，3，4，5_四氫-IH-苯并[d]氮雜革-1-基、1-(羧甲基)-2-氧代-哌啶-3-基、2-(5-氨基-1，3，4_噻ニ唑-2-基)こ基、2-(四氫-2H-吡喃-2-基)こ基和2-(噻吩-2-基)乙基，其中R1和R2中的每ー個可選地被ー個或多個A取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R1是-H;且R2是Rltl-O-C(0)-X3-，其中R2可選地用ー個或多個A取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R4選自甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、三氟こ基、N，N-ニ甲基氨基こ基、吡咯烷-I-基こ基、芐基、吡啶-2-基甲基、(I-こ基吡啶-4-基)甲基、4-こ?；哙?I-基こ基、甲基亞磺酰氨基こ基、甲氧基こ基、甲氧基羰基氨基こ基、批嚷_2_基氛基こ基、2_氣_4_氣-節(jié)基、(5_( ニ氣甲基)卩比唳_2_基)甲基、(1H-咪唑-I-基)こ基、(1H-咪唑-2-基)甲基、(I-甲基-2，6_ ニ氧代哌啶-4-基)甲基、2，.5-ニ氧代吡咯烷-I-基こ基、N，N-ニ甲基氨基甲?；?、嗎啉代羰基甲基、2-羥基-2-甲基丙基、4_氣苯基和四氧-2H-卩比喃-4-基。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R5選自鹵素、羥基、烷基和鹵代烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R6選自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，所述化合物選自由下述組成的組
27.ー種化合物，選自式(II)的化合物及其藥用鹽
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中，Cy2是具有3至7個環(huán)成員的雜環(huán)基。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中，Cy2選自由下述組成的組吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中，Cy1是具有3至7個環(huán)成員的C3_7亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)燒基。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中，Cy1選自由亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基和亞ニ氫吡喃基組成的組。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中，R1和R2獨(dú)立地選自由下述組成的組H、烷基、竣基、齒代燒基、塊基、氣基甲酸基、燒酸基、芳基擬基、環(huán)燒基擬基、雜芳基擬基、雜環(huán)燒基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、環(huán)烷基磺酰基、雜芳基磺酰基、雜環(huán)烷基磺酰基和氨磺?；?，其中R1和R2可選地被ー個或多個A取代，且A選自由下述組成的組鹵素、羥基、烷基、羥基烷基、齒代烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、雜芳基、雜芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C = O)-、雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基硫基。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中，R6選自氟、三氟甲基、苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基和甲基苯硫基。
34.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，選自式(II-dl)、(II-d2)、(II-d3)和(II-d4)的化合物及其藥用鹽
35.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，所述化合物選自由下述組成的組
36.ー種藥物組合物，包含有效量的ー種或多種根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物和藥用載體。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，還包含一種或多種抗癌劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中，所述ー種或多種抗癌劑選自由下述組成的組環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、順鉬、甲氨蝶呤、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、長春堿、紫杉醇、多柔比星、博來霉素、絲裂霉素、潑尼松、他莫昔芬、氟他胺、門冬酰胺酶、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、伊馬替尼、視黃酸、集落刺激因子、氨磷汀、來那度胺、HDAC抑制劑、CDK 抑制劑、喜樹堿和托泊替康。
39.ー種抑制或治療動物中由異常細(xì)胞增殖和/或分化引起的疾病的方法，所述方法包括給予所述動物治療有效量的ー種或多種根據(jù)權(quán)利要求I或27所述的化合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述動物是人。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述疾病是由組蛋白脫こ酰基酶介導(dǎo)的。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述疾病選自由下述組成的組細(xì)胞增殖疾病、常染色體顯性疾病、基因相關(guān)的代謝疾病、纖維化、自身免疫性疾病、糖尿病、神經(jīng)病和阿爾茨海默病。
43.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述疾病是選自由下述組成的組中的癌癥膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌和甲狀腺癌。
44.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述疾病是肺纖維化或腎纖維化。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制活性的通式(I)的化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及可用于使用所述化合物治療疾病的方法。
文檔編號C07C271/24GK102803204SQ201080025409
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月8日
發(fā)明者錢德拉塞卡·文卡塔拉馬尼 申請人:吉利德科學(xué)股份有限公司