專利名稱：：作為glyt1抑制劑的二-芳基取代的酰胺的制作方法作為GLYT1抑制劑的二-芳基取代的酰胺本發(fā)明涉及通式I的化合物,(R4)n其中V是5或6-元的芳族或雜芳族環(huán)；R1是環(huán)烴基或者是芳基或雜芳基，其中至少一個環(huán)在性質(zhì)上是芳族的，其是未取代的或者被1至3個選自鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、被卣素取代的低級烷氧基、-C(O)-低級烷基、-S(OV低級烷基、硝基或氰基的取代基取代；R2是氫或^M;^;R3是氫或低級烷基；R4是卣素、低級烷基、被卣素取代的低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基或硝基；R5是氫、囟素、低級烷基或被囟素取代的低級烷基；X是價鍵、(CH2)m-、-CH20^-CH2NH-;虛線表示價鍵或不存在；n是1或2;m是l、2或3;和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明涉及通式I的化合物、含有它們的藥物組合物和它們在治療神經(jīng)病學(xué)障礙和神經(jīng)精神病學(xué)障礙中的用途。已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通式I的化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(glydnetransporter)l(GlyT-l)的良好抑制劑，它們對甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2(GlyT-2)抑制劑具有良好的選擇性。精神分裂癥是一種進(jìn)行性和破壞性的神經(jīng)病學(xué)疾病，其特征在于發(fā)作性陽性癥狀如妄想、幻覺、思維障礙和精神病以及持續(xù)性陰性癥狀如情感平淡、注意力受損和社交退縮以及認(rèn)知功能損害(cognitiveimpairment)(LewisDA和LiebermanJA，iVew/wi,2000，28:325-33)。數(shù)十年來，研究一直集中于"多巴胺能活動過度"假說，該假說產(chǎn)生了包括阻斷多巴胺能系統(tǒng)的治療干預(yù)(VandenbergRJ和AubreyKR.，Exp.77^/;T]wg^s，2001，5(4):507-518;NakazatoA和OkuyamaS等人，2000，五x/.0/;/".T7ie/:/^^^，10(1):75-98)。該藥理學(xué)方法對陰性和認(rèn)知癥狀(它們是功能結(jié)果的最好預(yù)測因素)效果很差(SharmaT"5r.丄尸5^/^Vi^y，1999，174(suppl.28):44-51)。在20世紀(jì)60年代中期，根據(jù)用諸如苯環(huán)利定(PCP)和為非竟?fàn)幮訬MDA受體拮抗劑的相關(guān)物質(zhì)(氯胺酮)之類的化合物阻斷谷氨酸系統(tǒng)導(dǎo)致的擬精神病作用，提出了精神分裂癥的補(bǔ)充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP誘發(fā)的擬精神病作用表現(xiàn)出陽性和陰性癥狀以及認(rèn)知功能障礙，因此與患者的精神分裂癥非常相似(JavittDC等人，1999，祝o/.尸sj;c/"'"^V，45:668-679和其中的參考文獻(xiàn))。此外，NMDAR1亞基表達(dá)水平降低的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出與在藥理學(xué)誘導(dǎo)的精神分裂癥模型中觀察到的那些行為異常類似的行為異常，為其中NMDA受體活性水平降低導(dǎo)致精神分裂癥樣行為的模型提供了支持(MohnAR等人，19"，CW/，卵427-236)。谷氨酸神經(jīng)傳遞、特別是NMDA受體活性在突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如NMDA受體似乎用作門控突觸可塑性閾值和記憶形成的分級開關(guān)(gradedswitch)(HebbDO，1949，77^wgflmz"ft》w勵柳W，Wiley,NY;BlissTV和CollingridgeGL，1993,淑臟，361:31-39)。過表達(dá)NMDANR2B亞基的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出增加的突觸可塑性8和優(yōu)良的學(xué)習(xí)和記憶能力(TangJP等人，1999，7VW"":401-63-69)。因此，如果在精神分裂癥的病理生理學(xué)中涉及谷氨酸缺乏，那么預(yù)計增加谷氨酸傳遞、特別是經(jīng)由NMDA受體活化增加谷氨酸傳遞將產(chǎn)生抗精神病和促進(jìn)認(rèn)知作用。已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少兩種重要功能。其作為抑制性氨基酸發(fā)揮作用，與士的寧敏感性甘氨酸受體結(jié)合，其還影響興奮活性，對N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能而言用作谷氨酸的必需協(xié)同-激動劑(co-agonist)。當(dāng)谷氨酸以活性依賴性方式從突觸末梢釋放時，甘氨酸明顯以更加恒定的水平存在，似乎調(diào)節(jié)/控制受體對谷氨酸的響應(yīng)。控制神經(jīng)遞質(zhì)突觸濃度的最有效的方式之一是影響它們在突觸處的重攝取。通過從胞外空間除去神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體能控制它們的胞外壽命，從而調(diào)節(jié)突觸傳遞的強(qiáng)度(GainetdinovRR等人，2002，TrendsinPharm.Sci"23(8):367-373)。甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體形成鈉和氯家族的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的一部分，其通過將甘氨酸重攝取入突觸前神經(jīng)末梢中和周圍細(xì)神經(jīng)膠質(zhì)過程而在終止突觸后甘氨酸能作用和維持低胞外甘氨酸濃度中發(fā)揮重要作用。已經(jīng)從哺乳動物的腦中克隆了兩種不同的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(GlyT-l和GlyT-2),其產(chǎn)生具有50。/。氨基酸序列同源性的兩種轉(zhuǎn)運(yùn)體。由于可變剪接和可變啟動子使用，GlyT-l呈現(xiàn)出四種同工型(la，lb，lc和ld)。在嚙齒類動物的腦中僅發(fā)現(xiàn)了這些同工型中的兩種(GlyT-la和GlyT-lb)。GlyT-2還呈現(xiàn)出一定程度的異質(zhì)性。已經(jīng)在嚙齒類動物的腦中鑒定了兩種GlyT-2同工型(2a和2b)。已知GlyT-l位于CNS和外周組織中，而GlyT-2是CNS特有的。GlyT-l主要具有神經(jīng)膠質(zhì)分布，不僅存在于對應(yīng)于士的寧敏感性甘氨酸受體的區(qū)域中，而且存在于這些區(qū)域外，推測在其中其參與調(diào)節(jié)NMDA受體功能(Lopez-CorcueraB等人，2001，MW.所o/"18:13-20)。因此，增加NMDA受體活性的一個策略是通過抑制GlyT-l轉(zhuǎn)運(yùn)體來提高甘氨酸在突觸NMDA受體的局部微環(huán)境中的濃度(BergereonR.等人，1998，iV"仗4c"rf.i/51/1,95:15730-15734;ChenL等人，2003,9/A^"w/i^w"/"89(2):691-703)。甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑適合用于治療神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙。所涉及的主要疾病狀態(tài)是精神病、精神分裂癥(ArmerRE和MillerDJ，2001，Op/".尸fltefi&，11(4):563-572)、精神病性心境障礙如嚴(yán)重的重癥抑郁障礙、與精神病性精神障礙有關(guān)的心境障礙如與雙相性精神障礙有關(guān)的急性躁狂或抑郁和與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙(PralongET等人，2002，A^ii^&t/.，67:173-202)、孤獨(dú)癥(CarlssonML，1998，/iVeMm/7>wiwi.105:525-535)、認(rèn)知障礙如癡呆，包括與年齡有關(guān)的癡呆和阿爾茨海默型老年性癡呆、包括人在內(nèi)的哺乳動物的記憶障礙、注意力缺陷障礙和疼痛(ArmerRE和MillerDJ，2001，五xp.O/h".T7^r.尸"tew&，11(4):563-572)。因此，增加NMDA受體經(jīng)由GlyT-l抑制的活化可產(chǎn)生治療精神病、精神分裂癥、癡呆和其中認(rèn)知過程受損的其它疾病如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默病的物質(zhì)。本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療與NMDA受體經(jīng)由Glyt-l抑制活化有關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物和它們的制備以及式I化合物在控制或預(yù)防疾患如精神病、記憶和學(xué)習(xí)功能障礙、精神分裂癥、癡呆和其中認(rèn)知過程受損的其它疾病如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默病中的用途。使用本發(fā)明的化合物的優(yōu)選的適應(yīng)癥是精神分裂癥、認(rèn)知功能損害和阿爾茨海默病。此外，本發(fā)明還包括所有外消旋混合物、所有它們相應(yīng)的對映體和/或;旋光異構(gòu)體。本文所用的術(shù)語"低級烷基"表示含有1至7個碳原子的飽和的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、2-丁基、叔-丁基等。優(yōu)選的烷基是具有1至4個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語"環(huán)經(jīng)基"表示含有3至7個碳原子的飽和的或部分飽和的環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基或環(huán)庚烯基。術(shù)語"鹵素，，表示氯、碘、氟和溴。術(shù)語"芳基"表示由一個或多個稠合的環(huán)(其中至少一個環(huán)在性質(zhì)上是芳族的)組成的一價環(huán)狀芳族烴基，例如苯基或萘基。術(shù)語"雜芳基，其中至少一個環(huán)在性質(zhì)上是芳族的"表示含有1、2或3個選自氧、硫或氮的雜原子的環(huán)狀芳族烴基，例如吡M、喹喔啉基、二氫苯并呋喃基、噻吩基、異噁唑基、吡溱基、嘧咬基、歧，秦基、三溱基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、？惡唑基或異噻唑基。術(shù)語V是5或6元的芳族或雜芳族環(huán)，其表示任選含有1、2或3個選自氧、硫或氮的雜原子的環(huán)狀芳族烴基，例如苯基、噻吩基、異噻唑基、吡咬基或喊漆基。術(shù)語"被卣素取代的低級烷基，，表示其中至少一個氫原子被鹵素原子代替的如上文所定義的低級烷基，例如下列基團(tuán)CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2C1、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。術(shù)語"低級烷氧基，，表示其中低級烷基如上文所定義且經(jīng)由氧原子連接的烷基。術(shù)語"被卣素取代的低級烷氧基"表示其中至少一個氫原子被如上文所定義的卣素代替的烷氧基。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的酸加成鹽"包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等形成的鹽。本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物是其中基團(tuán)定義如下的那些\z是6_元芳族基團(tuán)，優(yōu)選苯基，其被卣素、被閨素取代的低級烷基或低級烷基單取代，113和114優(yōu)選是氫，X優(yōu)選是價鍵，Ri優(yōu)選是未取代的或被氟、氰基或硝基取代的芳基。這類化合物例如有外消旋-^({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-4-氟-苯曱酰胺外消旋-N-(([苯基-(3-三氟曱基-苯基)-甲基-氨基曱?；鶀-甲基)-苯曱酰胺外消旋-4-氟-N-((苯基-(3-三氟曱基-苯基)-甲基I-氨基甲?；鶀-甲基)-苯曱酰胺外消旋-4-氰基-N-(([苯基-(3-三氟甲基-苯基)-曱基-氨基曱?；鶀-甲基)-苯甲酰胺N-[(二苯甲基-氨基甲?；?-曱基1-4-氟-苯甲酰胺外消旋-]\-({[(3-氯-苯基)-苯基-甲基I-氨基曱酰基}-甲基)-4-氟-苯甲酰胺外消旋-4-氟-N-U(苯基-間-甲苯基-曱基)-氨基甲?；?甲基}-苯曱酰胺外消旋-4-氟-]\-({(4-氟-苯基)-苯基-甲基-氨基甲?；鶀-甲基)-苯曱酰胺^({[雙-(3-氟-苯基)-甲基-氨基曱酰基}-曱基)-4-氟-苯甲酰胺外消旋-N-(U(3，5-二氟-苯基)-苯基-曱基]-氨基曱酰基}-曱基)-4-氟-苯甲酰胺外消旋-N-(U(4-氯-苯基)-(3-三氟曱基-苯基)-曱基-氨基甲?；鶀-曱基M-氟-苯甲酰胺外消旋-4-氟-^({[(4-氟-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-曱基-氨基曱酰基}-甲基)-苯甲酰胺外消旋-4-氟-N-(((3-氟-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-曱基-氨基甲酰基}-甲基)-苯曱酰胺外消旋-4-氟-N-(U對-甲苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基曱?；鶀-甲基)-苯曱酰胺5-曱基-噻吩-2-甲酸({[雙-(3-氟-苯基)-甲基-氨基曱酰基}-甲基)-酰胺或-({雙-(3-氟-苯基)-甲基I-氨基曱?；鶀-甲基)-4-硝基-苯甲酰胺。本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物還有其中基團(tuán)定義如下的那些\^是6-元芳族基團(tuán)，優(yōu)選苯基，其被卣素單取代，F(xiàn)e和w優(yōu)選是氫，X優(yōu)選是價鍵，W優(yōu)選是未取代的或被硝基取代的雜芳基。這類化合物例如有外消旋-5-硝基-噻吩-2-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基甲酰基}-曱基)-^t胺12外消旋-噢吩-3-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基卜氨基甲?；鶀-甲基)-酰胺5-硝基-噻吩-2-甲酸({[雙-(3-氟-苯基)-曱基-氨基曱?；鶀-甲基)-酰胺或噻吩-3-曱酸({[雙-(3-氟-苯基)-甲基卜氨基曱?；鶀-曱基)-酰胺。本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是式I化合物，其中X是-(CH2)^或-CH20-或-CH2NH-，其它定義如上文所述。本發(fā)明的式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如，通過下面所述的方法制備，該方法包括a)使式II的化合物在活化劑如TBTU(四氟硼酸2-(111-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3-四甲基脲錯)、DCCN，N，-二環(huán)己基碳二亞胺或EDCIl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下反應(yīng)，得到式I的化合物，與式III的化合物其中各取代基如上文所定義，或者b)使式XV的化合物xv對于X=-(CH2)n-而言與式XIV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在偶聯(lián)試劑如TBTU、DCC或EDCI存在下反應(yīng)或與酰卣反應(yīng)得到式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中各取代基如上文所定義，Y是離素或羥基，或者c)使式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>與式XIV的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>得到式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中各取代基如上文所定義，和20如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。通過用至少化學(xué)計量當(dāng)量的合適的堿如氬氧化鈉或氬氧化鉀、.碳酸氫鈉、氨等處理可將堿性式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。式I化合物可以用下面的流程圖l至7和工作實(shí)施例1.1-1.98按照方法變型a)至c)來制備。起始材料是可商購獲得的或者可以按照已知方法制備。在流程圖和實(shí)施例中使用了下列縮寫TBTU=(四氟硼酸2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲錯)DCC=N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺EDCI=l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺DIPEA=乙基-二異丙基-胺流程圖1給出了通過使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)來制備式I化合物的方法，該反應(yīng)可在活化劑如TBTU、DCC或EDCI存在下進(jìn)行。流程圖1m式II的化合物是可商購獲得的，它們的制備方法在化學(xué)文獻(xiàn)中有描述或者它們可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過將甘氨酸或絲氨酸與有機(jī)酸在活化劑如TBTU、DCC或EDCI存在下進(jìn)行偶聯(lián)(當(dāng)X二(CH2;L-時)或通過將甘氨酸或絲氨酸與異氰酸酯進(jìn)行偶聯(lián)(當(dāng)X^CH2NH-時)來制備。Q-R丫oX￡s-HN丫X〇15*如Laurent等人，Synthesis2000,667所述的那樣,使仲醇與氨基甲酸苯酯反應(yīng)并將中間體氨基甲酸酯去保護(hù)。流程圖4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>*如Deiaegher等人，Synlett2002,113所述的那樣，將格氏試劑加成到腈上并將中間體亞胺用硼氫化鈉還原。式III的化合物是可商購獲得的，它們的制備方法在化學(xué)文獻(xiàn)中有描述或者它們可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。這些方法包括*將酮亞胺或?qū)⑦€原，例如如Bamah等人，Synlett1999，409所述的那樣進(jìn)行還原。流程圖3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>流程圖5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或者，可通過使XIV型化合物與有機(jī)酸在偶聯(lián)試劑如TBTU、DCC或EDCI存在下反應(yīng)或與酰卣反應(yīng)(當(dāng)X是-(CH2)n-時)或者使化合物XIV與異氰酸酯反應(yīng)(當(dāng)X=-01^11-時)來制備式I化合物。流程圖6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物XIV可通過使N-保護(hù)的甘氨酸或絲氨酸-衍生物與III型化合物反應(yīng)來制備。然后用已知的操作除去保護(hù)基團(tuán)，其例如是BOC(N-叔丁氧基羰基)。流程圖7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式I化合物和它們的可藥用的加成鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體I(GlyT-l)的良好抑制劑。按照下文給出的試驗(yàn)對化合物進(jìn)行研究。溶液和材料DMEM完全培養(yǎng)基營養(yǎng)混合物(Nutrientmixture)F-12(GibcoLife-technologies)，胎牛血清(FBS)5%(Gibcolifetechnologies),青霉素/鏈霉素1%(Gibcolifetechnologies),托妥霉素0.6mg/ml(Gibcolifetechnologies),谷氛觥胺1mMGibcolifetechnologies)攝取緩沖液(UB):150mMNaCl，10mMHepes畫Tris，pH7.4，1mMCaCl2，2.5mMKCl，2.5mMMgS04，10mM(+)D-葡萄糖。用mGlyTlbcDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的Flp-inTM-CHO(InvitrogenCatn0R758-07)細(xì)胞。甘氨酸攝取抑制測定法(mGlyT-lb)在第l天，將用mGlyT-lbcDNA轉(zhuǎn)染的哺乳動物細(xì)胞(Flp-inTM-CHO)在沒有托妥霉素的F-12完全培養(yǎng)基中以40,000個細(xì)胞/孔的密度鋪在96孔培養(yǎng)板中。在第2天，抽吸培養(yǎng)基，將細(xì)胞用攝取緩沖液(UB)洗滌兩次。然后將細(xì)胞在以下情況下于22。C孵育20分鐘(i)沒有潛在的竟?fàn)幬铮?ii)存在10mM非放射性甘氨酸，(iii)存在一定濃度的潛在抑制劑。使用潛在抑制劑的一個濃度范圍產(chǎn)生數(shù)據(jù)用于計算導(dǎo)致50%作用的抑制劑濃度(例如IC5。，抑制50%甘氨酸攝取的竟?fàn)幬餄舛?。然后立即加入含有3111-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25jiM非放射性甘氨酸的溶液。在溫和振搖下將板進(jìn)行孵育，通過抽吸混合物和用水冷的UB洗滌(3次)停止反應(yīng)。用閃爍液裂解細(xì)胞，振搖3小時，用閃爍計數(shù)器對細(xì)胞中的放射性進(jìn)行計數(shù)。提供了下面的優(yōu)選化合物的1<:5()數(shù)據(jù)(<0.1jiM):<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>式I化合物和式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可口服施用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳劑或混懸劑的形式口服施用。然而，也可直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用，或者胃腸外施用，例如以注射溶液的形式胃腸外施用。可以用藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)栽體將式I化合物進(jìn)4亍加工以制備藥物制劑。例如，對于片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠嚢而言，可以用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為這類載體。用于軟明膠膠嚢的合適的載體是例如植物油類、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇類等。然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠嚢的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿劑的合適的載體是例如水、多元醇類、甘油、植物油等。用于栓劑的合適的載體是例如天然的或硬化的油類、蠟類、脂肪類、半固體或液體多元醇類等。此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價值的物質(zhì)。本發(fā)明的目的還有含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療惰性載體的藥物、它們的制備方法，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以及如果需要，還有一種或多種其它有治療價值的物質(zhì)以及一種或多種治療惰性載體制成蓋侖施用形式。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的那些，例如治療或預(yù)防精神分裂癥、認(rèn)知功能損害和阿爾茨海默病。劑量可在寬范圍內(nèi)變化，并且在每個特定病例中將必須根據(jù)個體需要進(jìn)行調(diào)整。在口服施用的情況下，用于成年人的劑量可以從每天約0.01mg至約1000mg通式I的化合物或相應(yīng)量的其藥學(xué)上可接受的鹽變化。曰劑量可以以單劑量或者以多個分劑量被施用，此外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)適合時，可超出所迷上限。片劑制劑(濕法制粒)項(xiàng)目成分mg/片5mg25mg100mg500mg1，式I化合物5251005002，無水乳糖DTG125105301503,Sta-Rx1500666304，微晶纖維素3030301505.硬脂酸鎂1111總計16716716783120制備操作1.將項(xiàng)目1、2、3和4混合并用純凈水制粒。2.將顆粒在50°C下干燥。3.使顆粒通過合適的粉碎設(shè)備。4.加入項(xiàng)目5并混合3分鐘；在合適的壓片機(jī)上壓制。膠嚢制劑項(xiàng)目成分mg/膠嚢5mg25mg100mg500m;1.式I化合物5251005002.含水乳糖159123148—3.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸鎂1225總計200200300600制備操作1.將項(xiàng)目1、2和3在合適的混合器中混合30分鐘。2.加入項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。3.填充入合適的膠嚢中。下面的實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，但是不限制本發(fā)明。所有溫度均以攝氏度為單位給出。實(shí)施例1.1N-[(二苯曱基-甲基-氨基甲?；?-甲基-3-苯基-丙酰胺的制備將2.0mmolN-(二苯基曱基)曱基胺、2.0mmol(3-苯基-丙?；被?-乙酸(CA[56613-60-6)和6.0mmolDIPEA在IOml乙腈中的溶液用2.2mmolTBTU處理。在室溫下2小時后，濃縮反應(yīng)混合物，用7JC稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)相干燥，用色譜法(Si()2;二氯曱烷/曱醇)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。產(chǎn)率=46%。MS(m/e):385.2(MH，100%)。實(shí)施例1.2外消旋-N-[(2-氯-9H-噻噸-9-基氨基甲酰基)-甲基-3-苯基-丙酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由外消旋-2-氯-9H-噻噸-9-基胺(CA[51065-24-8])和(3-苯基-丙?；被?-乙酸(CA[56613-60-61)制備。MS(m/e):435.2(MKT,100%)。實(shí)施例1.3外消旋-N-(U(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基甲?；鶀-甲基)-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由外消旋-4-氯二苯甲基胺鹽酸鹽和馬尿酸制備。MS(m/e):377.3(MHT，100%)。外消旋-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基卜氨基甲?；鶀-甲基)-氨基甲酸芐基酯的制備實(shí)施例1.4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>類似于實(shí)施例1.1由外消旋-4-氯二苯甲基胺鹽酸鹽和千氧基羰基氨基-乙酸(CA[1138-80-3)制備。MS(m/e):409.3(M+H+;45%)。實(shí)施例1.5外消旋-(^({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基]-曱基-氨基曱酰基}-甲基)-3-苯基-丙酰胺的制備。^類似于實(shí)施例1.1由外消旋-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基I-甲基-胺(CA[118762-04-2)和(3-苯基-丙?；被?-乙酸(CA[56613-60-6)制備。MS(m/e):419.3(MH，100%)。實(shí)施例1.6外消旋-^({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-2-苯基-乙酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由外消旋-4-氯二苯曱基胺鹽酸鹽和苯基乙?；被?乙酸(CA[500-98-l)制備。MS(m/e):391.2(MH，100%)。實(shí)施例1.7外消旋-3-(4-氯-苯基)-^({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基曱?；鶀-甲基)-丙酰胺的制備23類似于實(shí)施例1.1由外消旋-4-氯二苯甲基胺鹽酸鹽和3-(4-氯-苯基)-丙?；被鵌-乙酸(實(shí)施例2.1)制備。MS(m/e):439.3(MHT，100%)。外消旋-]\-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基l-氨基甲酰基}-甲基)-3-(4-甲氧基-苯基)-類似于實(shí)施例1.1由外消旋-4-氯二苯甲基胺鹽酸鹽和[3-(4-甲氧基-苯基)畫丙?；被?乙酸(實(shí)施例2.2)制備。MS(m/e):435.2(MH，100%)。實(shí)施例1.9]\-({[雙-(4-氯-苯基)-曱基I-氨基甲?；鶀-甲基)-3-苯基-丙酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>類似于實(shí)施例1.1由C，C-雙-(4-氯-苯基)-甲基胺(CA[14212-38-5)和(3-苯基-丙?；被?-乙酸(CA[56613-60-61)制備。MS(m/e):439.2(MHT，100%)。實(shí)施例1.8丙酰胺的制備實(shí)施例1.10外消旋-2-(3-芐基-脲基)-]^-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基j-乙酰胺的制備將0.2mmol外消旋-2-氨基-N-(4-氯-苯基)-苯基-甲基卜乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和0.28mmolDIPEA在2ml二噴、烷中的溶液用0.2mmol異氰酸千基酯處理。將該混合物在室溫下攪拌48小時，濃縮，用乙醚稀釋。濾出固體，溶解在二氯甲烷中，用稀釋的檸檬酸溶液萃取2次。將有機(jī)相干燥并濃縮。將殘余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。產(chǎn)率=93%。MS(m/e):406.4(MH，100%)。實(shí)施例1.11外消旋-3-苯基-N-(U苯基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基甲?；鶀-甲基)-丙酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由外消旋-C-苯基-C-(4-三氟甲基-苯基)-甲基胺(CA[154238-38-21)和(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6)制備。MS(m/e):439.2(MH，100%)。實(shí)施例1.12外消旋-N-(U(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-氨基甲酰基}-甲基)-4-苯基-丁酰胺25的制備將0.32mmol外消旋-2-氨基-^[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)在5ml乙腈中的混懸液相繼用0.32mmol4-苯基丁酸、1.61mmolDIPEA和0.35mmolTBTU處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時并濃縮。用色譜法(SK)2;二氯甲烷/甲醇)處理，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。產(chǎn)率=71%。MS(m/e):419.3(MIT，100%)。實(shí)施例1.13外消旋-3-氯-N-U[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基曱?；鶀-甲基)-苯甲酰胺的制備將0.32mmol外消旋-2-氨基-]\-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基1-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)在5ml二氯曱烷中的混懸液用1.61mmol三乙胺處理。將所得的漿液冷卻至0。C,加入0.35mmol3-氯苯曱酰氯。將該混合物在室溫下攪拌l小時，濃縮并水解。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。產(chǎn)率=97%。MS(m/e):411.1(MH，100%)。實(shí)施例1.14外消旋-4-氯-]\-({(4-氯-苯基)-苯基-甲基l-氨基甲?；鶀-甲基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.13由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-氯苯曱酰氯制備。MS(m/e):411.0(MH，100%)。實(shí)施例1.15外消旋-^({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基卜氨基曱酰基}-曱基)-4-甲氧基-苯甲酰胺的制備o、H。廠^AJ^CI類似于實(shí)施例1.13由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-曱氧基苯甲酰氯制備。MS(m/e):407.4(MH，100%)。實(shí)施例1.16外消旋-3-苯基-N-U(苯基-對-甲苯基-甲基)-氨基曱酰基l-甲基}_丙酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由(3-苯基-丙?；被?-乙酸(CA[56613-60-6)和夕卜消旋-C-苯基-C-對-曱苯基-甲基胺(CA[55095-21-1)制備。MS(m/e):385.2(MH'，100%)。實(shí)施例1.17外消旋-N-(U(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲?；鶀-甲基)-3-苯基類似于實(shí)施例1.1由(3-苯基-丙?；被?-乙酸(CA[56613-60-6)和外消旋-C-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-C-苯基-甲基胺鹽酸鹽(CA[13954-13-7)制備。MS(m/e):473.1(MH，100%)。實(shí)施例1.18(_)_4-氯-]\-({[(11)-(4-氯-苯基)-苯基-甲基卜氨基甲?；鶀-曱基)-苯甲酰胺的制該化合物是通過用制備型HPLC(柱-ChiralcelOD;溶劑=庚烷/乙醇85:15)分離實(shí)施例1.14的對映體獲得的。比旋光度-19.4°(c=l;甲醇)。實(shí)施例1.19(+)-4-氯-1^-({[(議)-(4-氯-苯基)-苯基-曱基]-氨基甲?；鶀-甲基)-苯曱酰胺的制備-丙酰胺的制備28該化合物是通過用制備型HPLC(柱-ChiralcelOD;溶劑=庚烷/乙醇85:15)分離實(shí)施例1.14的對映體獲得的。比旋光度+17.6°(c=l;甲醇)。實(shí)施例1.20外消旋-1^-({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基j-氨基甲?；鶀-曱基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-(三氟甲基)苯曱酸制備。MS(m/e):445.1(MH，100%)。實(shí)施例1.21外消旋-]\-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲?；鶀-甲基)-4-異丙基-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(扣氯-苯基)-苯基-甲基I-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-異丙基苯甲酸制備。MS(m/e):419.3(MH，100%)。實(shí)施例1.22外消旋-4-乙?；?]\-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基曱?；鶀-曱基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-乙酰基苯甲酸制備。MS(m/e):419,3(MIT，100%)。實(shí)施例1.23外消旋-3-苯基-N-(U苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基甲?；鶀-甲基)-丙酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6)和外消旋-C-苯基-C-(3-三氟曱基-苯基)-曱基胺(CA[70428-92-1)制備。MS(m/e):441.5(M+H，80%)。實(shí)施例1.24外消旋-1\-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基卜氨基甲?；鶀-甲基)-4-甲磺?；?苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-曱基磺?；郊姿嶂苽洹S(m/e):455.2(Mff，100%)。實(shí)施例1.25外消旋-]^-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基!-氨基甲酰基}-甲基)-4-硝基-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-硝基苯甲酸制備。MS(m/e):422.1(MH，100%)。實(shí)施例1.26外消旋-N-(U(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基曱酰基}-甲基)-4-氰基-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-氰基苯曱酸制備。MS(m/e):402.3(MET，100%)。實(shí)施例1.27外消旋-3-苯基-N-(U苯基-(2-三氟甲基-苯基)-甲基I-氨基甲?；鶀-甲基)-丙酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由mmol(3-苯基-丙酰基氨基)-乙酸(CA[56613-60-6)31和外消旋-C-苯基-C-(2-三氟曱基-苯基)-甲基胺鹽酸鹽(CA[49703-62-0)制備。MS(m/e):441.5(M+H+)。實(shí)施例1,28外消旋-]^-({(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-氨基甲?；鶀-曱基)-異煙酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和異煙酸制備。MS(m/e):378.3(MH.，100%),外消旋-^({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基曱酰基}-甲基M-氟-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-氟苯甲酸制備。MS(m/e):395.1(MH，100%)。實(shí)施例1.30外消旋-N-(([苯基-(3-三氟甲基-苯基)-曱基-氨基曱?；鶀-甲基)-苯甲酰胺的制備實(shí)施例1.29類似于實(shí)施例1.1由外消旋-C-苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-曱基胺(CA[70428-92-lj)和馬尿酸制備。MS(m/e):411.2(MH，100%)。實(shí)施例1.31N-(U雙-(4-三氟甲基-苯基)-甲基l-氨基甲?；鶀-曱基)-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由C，C-雙-(4-三氟甲基-苯基)-曱基胺(實(shí)施例4.1)和馬尿酸制備。MS(m/e):481.4(M+H，100%)。實(shí)施例1.32外消旋-5-硝基-噻吩-2-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基曱?；鶀-曱基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和5-硝基噻吩-2-甲酸制備。MS(m/e):428.3(MH，100%)。33實(shí)施例1.33外消旋-噻吩-2-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基l-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和2-噻吩曱酸制備。MS(m/e):383.1(MH-，100%)。實(shí)施例1.34外消旋-噻吩-3-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基曱酰基}-甲基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基卜乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和3-噻吩甲酸制備。MS(m/e):383.1(MH'，100%)。實(shí)施例1.35外消旋-1\-({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基甲?；鶀-甲基M-曱基-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-乙酰制備34胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和對-甲苯曱酸制備。MS(m/e):391.2(MET,100%)。實(shí)施例1.36外消旋-異噁唑-5-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基l-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基]-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和異噁唑-5-甲酸制備。MS(m/e):368.1(MH，100%)。實(shí)施例1.37外消旋-5-甲基-異悉唑-3-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基曱酰基}-甲基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基]-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和5-甲基異噁唑-3-曱酸制備。MS(m/e):382.0(MIT，100%)。實(shí)施例1.38外消旋-4-氯-N-(U苯基-(4-三氟曱基-苯基)-甲基I-氨基甲?；鶀-甲基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[苯基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基卜乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.2)和4-氯苯甲酸制備。MS(m/e):445.1(MH，100%)。實(shí)施例1.39外消旋->[-({[(2，4-二氯-苯基)-苯基-甲基I-氨基曱?；鶀-曱基)-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由外消旋-C-(2，4-二氯-苯基)-C-苯基-甲基胺(實(shí)施例4.2)和馬尿酸制備。MS(m/e):411.1(M+H，100%)。實(shí)施例1.40外消旋-5-氯-噻吩-2-曱酸({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基甲?；鶀-曱基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基j-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和5-氯-2-噻吩甲酸制備。MS(m/e):417.1(MH，100%)。實(shí)施例1.41外消旋4-氟-N-U(苯基-對-甲苯基-甲基)-氨基甲?；鵯-甲基}-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-(苯基-對-曱苯基-甲基)-乙酰胺(實(shí)施例3.3)和4-氟苯曱酸制備。MS(m/e):375.3(M+H，100%)。實(shí)施例1.42外消旋-4-氯-]\-{[(苯基-對-甲苯基-甲基)-氨基甲?；?甲基}-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-(苯基-對-曱苯基-甲基)-乙酰胺(實(shí)施例3.3)和4-氯苯甲酸制備。MS(m/e):391.2(MH-，53%)。外消旋-4-氟-N-(([苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲類似于實(shí)施例1.1由(4-氟-苯曱?；被?-乙酸(CA[366-79-01)和外消實(shí)施例1.43酰胺的制備旋-C-苯基-C-(3-三氟曱基-苯基)-甲基胺(CA[70428-92-1)制備。MS(m/e):429.4(MET,100%)。實(shí)施例1.44外消旋-4-氰基-N-(U苯基-(3-三氟甲基-苯基)-曱基-氨基甲?；鶀-甲基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由(4-氰基-苯曱?；被?-乙酸(CA[902卯-83-81)和外消旋-C-苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(CA[70428-92-lj)制備。MS(m/e):436.1(MIT，100%)。實(shí)施例1.45外消旋-]\-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基甲?；鶀-甲基)-3-氟-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基l-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和3-氟苯甲酸制備。S(m/e):398.2(7%)&396.2(22%)，(M+H)。實(shí)施例1.46外消旋-1^-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基j-氨基甲酰基}-甲基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺的制備38旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和2-三氟甲基苯甲酸制備。MS(m/e):448.2(6%)&446.1(24%),(M+H)。實(shí)施例1.47N-[(二笨甲基-氨基甲?；?-甲基-4-氟-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由對-氟-馬尿酸(CA[366-79-01)和C，C-二苯基曱基胺制備。MS(m/e):363.3(M+H)。外消旋-1\-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基甲酰基}-甲基M-曱氧基-3-曱基-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-曱氧基-3-曱基苯甲酸制備。MS(m/e):420.8(MH—，100%)。外消旋-N-(([(4-氯-苯基)-苯基-甲基卜氨基甲?；鶀-曱基)_3_氟-4-甲氧基-苯甲酰胺的制備實(shí)施例1.48實(shí)施例1.4939類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基I-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和3-氟-4-甲氧基苯曱酸制備。MS(m/e):424.9(MH，100%)。實(shí)施例1.50外消旋-]\-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-氨基甲?；鶀-甲基)-3，4-二氟-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和3，4-二氟苯甲酸制備。MS(m/e):412.9(MH'，100%)。外消旋-N-(U(4-氯-苯基)-苯基-甲基卜氨基甲?；鶀-甲基)-4-氟-3-甲基-苯甲類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基l-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-氟-3-曱基苯甲酸制備。MS(m/e):409.0(MHT，100%)。實(shí)施例1.52外消旋-^({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基l-氨基甲酰基}-甲基)-3,5-二氟-苯甲酰胺的制備實(shí)施例1.51酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和3，5-二氟苯甲酸制備。MS(m/e):412.9(MH-，100%)。實(shí)施例1.53外消旋-4-氯-^({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-3-甲基-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯笨基)-苯基-甲基j-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-氯-3-甲基苯曱酸制備。MS(m/e):425.0(MH，100%)。實(shí)施例1.54外消旋-^({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基甲?；鶀-曱基)-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-甲氧基-2-甲基苯甲酸制備。MS(m/e):421.0(MH，100%)。外消旋-]^-({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基曱?；鶀-甲基)-4-二氟甲氧基-苯實(shí)施例1.55甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-二氟曱氧基苯甲酸制備。MS(m/e):443.2(MIT，100%)。實(shí)施例1.56外消旋-^({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基曱酰基}-甲基)-4-曱氧基-3，5-二曱基-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-(4-氯-苯基)-苯基-曱基I-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和3，5-二曱基-4-曱氧基苯曱酸制備。MS(m/e):435.2(MH，100%)。實(shí)施例1.57外消旋-]\-({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基甲酰基}-甲基M-三氟甲氧基-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基]-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-(三氟甲氧基)苯曱酸制備。MS(m/e):461.1(MH，100%)。實(shí)施例1.58外消旋-2，3-二氫-苯并呋喃-5-曱酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-氨基甲?；鶀-曱基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基I-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和2，3-二氫苯并(B)呋喃-5-甲酸制備。MS(m/e):419.1(MH，100%).實(shí)施例1.59外消旋-4-氯-]\-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基l-氨基甲?；鶀-曱基)-2-硝基-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-IN-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-氯-2-硝基苯甲酸制備。MS(m/e):456.2(MHT，100%)。外消旋-會鬼啉-6-甲酸({(4-氯-苯基)-苯基-曱基l-氨基曱?；鶀-甲基)-酰胺類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和喹喔啉-6-甲酸制備。MS(m/e):429.2(MIT,100%)。實(shí)施例1.61外消旋-N-(U(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基甲酰基}-曱基)-2，4-二氟-苯曱酰胺實(shí)施例1.60的制備的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基l-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和2，4-二氟苯甲酸制備。MS(m/e):413.1(MH,100%)。外消旋-1\-({(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基曱?；芳谆?-2，4，5-三氟-苯曱酰類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和2，4，5-三氟苯甲酸制備。MS(m/e):431.2(MH，100%)。實(shí)施例1.63外消旋-^({[(3-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基甲?；鶀-曱基)-4-氟-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0)和外消旋-C-(3-氯-苯基)-C-苯基-甲基胺(CA55095-14-2)制備。MS(m/e):397.3(M+H，100%)。實(shí)施例1.64外消旋-2,4-二氯-]\-({(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基曱?；鶀-曱基)-苯甲酰胺實(shí)施例1.62胺的制備44的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和2，4-二氯苯甲酸制備。MS(m/e):445.1(MH，100%)。外消旋-2-氯-^({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基甲?；鶀-曱基)-4-氟-苯曱酰類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和2-氯-4-氟苯曱酸制備。MS(m/e):429.2(MH，100%)。實(shí)施例1.66外消旋-4-氯-^({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基j-氨基甲?；鶀-甲基)-2-甲基-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由外消旋-2-氨基-N-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例3.1)和4-氯-2-曱基苯甲酸制備。MS(m/e):425.1(MH-，100%)。實(shí)施例1.67外消旋-4-氟-N-{[(苯基-間-曱苯基-甲基)-氨基甲酰基]-曱基}-苯甲酰胺實(shí)施例1.65胺的制備45的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-苯基-C-間-甲苯基-甲基胺(CA[55095-20-0)制備。MS(m/e):377.4(M+H，19%)。實(shí)施例1.68外消旋-4-氟-N-((S)-l-U苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基I-氨基曱?；鶀-乙基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由(S)-2-(4-氟-苯甲?；被?-丙酸(CA[214629-12-6])和外消旋-C-苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(CA7(M28-9:2-l)制備。MS(m/e):445.4(M+H，71%)。實(shí)施例1.69外消旋-4-氟-N-(U(4-氟-苯基)-苯基-甲基l-氨基甲?；鶀-甲基)-苯甲酰胺的制備F類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-O)和外消旋-C-0-氟-苯基)-C-苯基-甲基胺(CA[55095-26-61)制備。MS(m/e):381.3(M+H，10%)。46實(shí)施例1.70豚({[雙-(3-氟-苯基)-甲基-氨基曱?；鶀-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由^氟-馬尿酸(CA[3"-79-0)和C，C-雙-(3-氟-苯基)-甲基胺(CA261925-16-0D制備。MS(m/e):399.1(M+H)。實(shí)施例1.71外消旋_4-fe-N-({[(4-曱氧基-苯基)-苯基-甲基l-氨基甲?；鶀-甲基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA366-79-0)和外消旋-C-(4-曱氧基-苯基)-C-苯基-甲基胺(CA[2538畫34醫(yī)3)制備。MS(m/e):392.9(M+H)。外消旋-N-(((3,5-二氟-苯基)-苯基-甲基I-氨基曱?；鶀-甲基)-4-氟-苯甲酰胺類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0)和外消旋-C-(3，5-二-苯基)-C-苯基-甲基胺(實(shí)施例4.3)制備。MS(m/e):399.3(M+H)。實(shí)施例1.72的制備實(shí)施例1.73外消旋-^({[(2-氯-5-硝基-苯基)-苯基-曱基I-氨基曱?；鶀-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由1氟-馬尿酸(CA[366-"-0)和外消旋-C-(2-氯-5-硝基-苯基)-C-苯基-甲基胺(實(shí)施例4.4)制備。MS(m/e):442.3(M+H)。實(shí)施例1.74外消旋-N-(([(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-苯基-甲基-氨基曱?；鶀-甲基)-4-氟-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0)和外消旋-0(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-C-苯基-甲基胺鹽酸鹽(CA[1395備13-")制備。MS(m/e):465.3(M+H)。實(shí)施例1.75外消旋_4_氟-]\-({[(2-氟-苯基)-苯基-甲基-氨基甲?；鶀-曱基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0)和外消旋-0(2-氟-苯基)-C-苯基-甲基胺(CA[55095-24-4)制備。MS(m/e):381.4(M+H，16%)。實(shí)施例1.76外消旋-N-(([(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基甲?；鶀-曱基)-4-氟-類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0)和外消旋-C-(4-氯-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺鹽酸鹽(CA[49703-70-0])制備。MS(m/e):463，1(MH，100%)。實(shí)施例1.77外消旋-4-氟-N-(U(4-氟-苯基)-(3-三氟曱基-苯基)-甲基l-氨基曱?；鶀-曱基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0)和外消旋-0(4-氟-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-曱基胺(實(shí)施例4.5)制備。MS(m/e):447.1(MH，100%)。實(shí)施例1.78外消旋_4-氟-N-(U對畫曱苯基-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-甲基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-"-01)和外消旋-C-對-曱苯苯甲酰胺的制備基-C-(3-三氟甲基-苯基)-曱基胺(實(shí)施例4.6)制備。MS(m/e):443.3(MH-，100%)。實(shí)施例1.79外消旋_4-氟-N-(([(4-曱氧基-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(4-甲氧基一苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(實(shí)施例4.7)制備。MS(m/e):459.2(MIT，100%).實(shí)施例1.80外消旋-4-氟-N-(([(4-三氟甲氧基-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-曱基]-氨基甲?；鶀-甲基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0])和外消旋-C-(4-三氟曱氧基-苯基)-C-(3-三氟曱基-苯基)-甲基胺(實(shí)施例4.8)制備。MS(m/e):515.2(M+H，3%)。實(shí)施例1.81外消旋_4_氟-^{[(苯基-噻吩-2-基-甲基)-氨基甲酰基卜甲基}-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA366-79-0)和外消旋-C-苯基-C-瘞吩-2-基-曱基胺(CA5693-42-5])制備。MS(m/e):367.1(MH，100%)。實(shí)施例1.82外消旋-4-氟-N-{(苯基-鄰-甲苯基-曱基)-氨基甲?；鵯-甲基}-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-01)和外消旋-C-苯基-C-鄰-甲苯基-曱基胺(CA[2936-62-1)制備。MS(m/e):377.4(M+H)。實(shí)施例1.83外消旋-4-氟-N-U(異噻唑-5-基-苯基-曱基)-氨基甲?；鵌-甲基}-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0)和外消旋-C-異噻唑-5-基-C-苯基-甲基胺鹽酸鹽(實(shí)施例4.9)制備。MS(m/e):368.1(Mff，100%)。外消旋-4-氟-N-{[(苯基-吡啶-4-基-曱基)-氨基曱酰基]-甲基}-苯曱酰胺實(shí)施例1.8451的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0)和外消旋-0苯基-(:-吡啶-4-基-甲基胺(CA[58088-57-6)制備。MS(m/e):364.1(MBT，100%)。外消旋-4-氟-N-(U(3-氟-苯基)-(3-三氟曱基-苯基)-甲基-氨基甲?；鶀-甲基)-類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0D和外消旋-C-(3-氟-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-曱基胺鹽酸鹽(實(shí)施例4.10)制備。MS(m/e):447.1(MH，100%)。實(shí)施例1.865-甲基-噻吩-2-甲酸({[雙-(3-氟-苯基)-甲基I-氨基甲酰基}-甲基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-N-[雙-(3-氟-苯基)-曱基]-乙酰胺(實(shí)施例3.4)和5-甲基-噻吩-2-曱酸制備。MS(m/e):399.1(MH，78%)。實(shí)施例1.85苯甲酰胺的制備實(shí)施例1.873-曱基-噻吩-2-曱酸({[雙-(3-氟-苯基)-曱基I-氨基甲?；鶀-甲基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-N-[雙-(3-氟-苯基)-甲基j-乙酰胺(實(shí)施例3.4)和3-甲基-瘞吩-2-甲酸制備。MS(m/e):399.1(MH，100%)。實(shí)施例1.88環(huán)己烷甲酸({[雙-(3-氟-苯基)-甲基卜氨基曱酰基}-甲基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-N-[雙-(3-氟-苯基)-甲基-乙酰胺(實(shí)施例3.4)和環(huán)己烷甲酸制備。MS(m/e):385.2(MET,100%)。實(shí)施例1.89外消旋_4_氟-N-U(苯基-噠嗪-3-基-甲基)-氨基甲?；?甲基}-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.1由4-氟-馬尿酸(CA[366-79-0I)和外消旋-C-苯基-C-峻溱-3-基-曱基胺(實(shí)施例4.11)制備。MS(m/e):363.3(MH，100%)。53實(shí)施例l.卯N-({[雙-(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-2-氯-3-三氟曱基-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-N-[雙-(3-氟-苯基)-甲基卜乙酰胺(實(shí)施例3.4)和2-氯-3-三氟曱基-苯曱酸制備。MS(m/e):481.1(MET,100%)。實(shí)施例1.91外消旋-4-氟-]\-({[(3-氟-苯基)-苯基-甲基卜氨基曱?；芳谆?-苯曱酰胺的制備向在DMF(2.0mL)中的外消旋-C-(3-氟-苯基)-C-苯基-甲基氯化胺([55095-25-5，0.1g)中加入4-(氟-苯曱酰基氨基)-乙酸([366-79-0],0.075g)、Hiinig石威(0.53mL)和TBTU(0.123g)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。其后，向反應(yīng)混合物中加入水，通過過濾分離出沉淀物，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物(0.11g，69%),為白色固體。MS(m/e):379.2(MIT,100%)。實(shí)施例1.92^({[雙_(3_氟-苯基)-甲基I-氨基甲?；鶀-甲基)-苯甲酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-N-[雙-(3-氟-苯基)-曱基-乙酰胺(實(shí)施例543.4)和苯甲酸制備。MS(m/e):379.2(MH;100%)。實(shí)施例1.93N-({[雙-(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-3-氟-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-N-[雙-(3-氟-苯基)-甲基]-乙酰胺(實(shí)施例3.4)和3-氟苯甲酸制備。MS(m/e):397.1(MH，100%)。實(shí)施例1.94N-((雙-(3—氟-苯基)-甲基-氨基甲?；鶀-曱基)-4-硝基-苯曱酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-N-[雙-(3-氟-苯基)-曱基]-乙酰胺(實(shí)施例3.4)和4-硝基苯甲酸制備。MS(m/e):424.1(MH，100%)。實(shí)施例1.95^({[雙_(3_氟-苯基)-曱基l-氨基曱?；鶀-甲基)-異煙酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-N-雙-(3-氟-苯基)-甲基-乙酰胺(實(shí)施例3.4)和異煙酸制備。55MS(m/e):380.2(MIT,100%)。實(shí)施例1.96噻吩-2-甲酸({[雙-(3-氟-苯基)-甲基l-氨基曱?；鶀-甲基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-N-[雙-(3-氟-苯基)-甲基l-乙酰胺(實(shí)施例3.4)和噻吩-2-曱酸制備。MS(m/e):385.1(MH，100%)。實(shí)施例1.975-硝基-噻吩-2-曱酸({[雙-(3-氟-苯基)-曱基-氨基曱?；鶀-甲基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-1\[-雙-(3-氟-苯基)-甲基卜乙酰胺(實(shí)施例3.4)和5-硝基-噻吩-2-甲酸制備。MS(m/e):430.2(MH，100%)。實(shí)施例1.98噻吩-3-甲酸({[雙-(3-氟-苯基)-曱基I-氨基曱?；鶀-曱基)-酰胺的制備類似于實(shí)施例1.12由2-氨基-N-[雙-(3-氟-苯基)-曱基卜乙酰胺(實(shí)施例3.4)和噻吩-3-曱酸制備。MS(m/e):385.1(MH，100%)。式II化合物的中間體實(shí)施例2.1-乙酸的制備t^n1/:^___，各祭乂PAJhyt，，11^士A^、，古^i士^rrX0，mm"，4^翁総？feiiiiiiui5:Vi午、TU下ry^u/imia(、iwv^t^/Tw|。/uaijliuih"^ViR3^。^水浴中冷卻該混合物，歷經(jīng)20分鐘緩慢加入8.7mmol3-(4-氯-苯基)-丙酰氯(CA[52085-96-8)在10ml二惡烷中的溶液。在室溫下攪拌過夜后，用乙醚萃取該混合物。將水相通過加入稀鹽酸進(jìn)行酸化并過濾。將固體在乙醚中研制，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。產(chǎn)率=42%。MS(m/e):240.1(MIT,100%)。實(shí)施例2.2-乙酸的制備類似于實(shí)施例2.1由甘氨酸和3-(4-曱氧基-苯基)-丙酰氯(CA[15893-42-2)制備。MS(m/e):236.1(MKT,100%)。實(shí)施例3.12-氨基-]\-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基I-乙酰胺鹽酸鹽的制備a)({(4-氯-苯基)-苯基-曱基卜氨基曱?；芳谆?-氨基甲酸叔丁基酯式XIV化合物的中間體將7.9mmolC-(4-氯-苯基)-C-苯基-甲基胺鹽酸鹽(CA[5267-39-0)在100ml乙腈中的混懸液相繼用7.9mmolN-^又丁氧基羰基甘氨酸、39mmolDIPEA和8.7mmolTBTU處理。在室溫下攪拌1小時后，濃縮混合物。用色譜法(Si02;乙酸乙酯/環(huán)己烷)進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。產(chǎn)率=84%。b)2-氨基-N-『(4-氯-苯基)-苯基-曱基l-乙酰胺鹽酸鹽將6.6mmol({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基1-氨基甲?；鶀-曱基)-氨基曱酸叔丁基酯用30ml飽和氯化氫的乙醚溶液處理。將混合物在室溫下攪拌l小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去乙醚，得到標(biāo)題化合物，為無色固體。產(chǎn)率=100%。MS(m/e):273.0(MIT，100%)。實(shí)施例3.22-氨基-^[苯基-(4-三氟甲基-苯基)-曱基-乙酰胺鹽酸鹽的制備類似于實(shí)施例3.1從N-叔丁氧基羰基甘氨酸和C-苯基-C-(4-三氟曱基-苯基)-甲基胺鹽酸鹽(CA[49703-60-8)開始制備。MS(m/e):307.3(MIT，100%)。實(shí)施例3.32-氨基-]^-(苯基-對-甲苯基-甲基)-乙酰胺鹽酸鹽的制備類似于實(shí)施例3.1從N-叔丁氧基羰基甘氨酸和C-苯基-C-對-甲苯基-曱基胺(CA[164362-05-4)開始制備。MS(m/e):255.2(M+H，100%)。實(shí)施例3.42-氨基-]\-[雙-(3-氟-苯基)-曱基]-乙酰胺鹽酸鹽的制備類似于實(shí)施例3.1從N-叔丁氧基羰基甘氨酸和C，C-雙-(3-氟-苯基)-甲基胺(CA[261925-16-0])開始制備。MS(m/e):311.2(M+H，100%)。將5mmol鎂屑在10ml乙醚中的混懸液用5mmol4-溴三氟曱苯處理，形成相應(yīng)的格氏試劑。將該試劑緩慢加入在-70。C下冷卻的5mmol4-(三氟曱基)芐腈在IOml四氫呋喃中的溶液中。在-70。C下l小時后，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時，然后回流過夜。將所得的混合物再次冷卻至0。C并用10ml甲醇稀釋，加入10mmol硼氫化鈉。在室溫下攪拌2小時后，將混合物倒入100ml0.5M鹽酸水溶液中，用乙醚萃取。通過加入式III化合物的中間體實(shí)施例4.1C，C-雙-(4畫-三氟曱基-苯基)-甲基胺的制備氫氧化鈉稀水溶液將7jC相調(diào)節(jié)至pH=10,用二氯曱烷萃取3次。用色譜法(SK)2;二氯甲烷/甲醇)處理，得到標(biāo)題化合物，為淡棕色泡沫狀物。產(chǎn)率=2%。MS(m/e):320.3(M+H，100%)。實(shí)施例4.2C-(2，4-二氯-苯基)-C-苯基-曱基胺的制備類似于實(shí)施例4.1從苯基溴化鎂和2，4-二氯節(jié)腈開始制備。產(chǎn)率=56%。MS(m/e):235.0(M+NH3，100%)實(shí)施例4.3C-(3，5-二氟-苯基)-C-苯基-甲基胺鹽酸鹽的制備步驟1:(3,5-二氟-苯基)-苯基-曱酮肟向在乙醇(30mL)中的3，5-二氟二苯甲酮(2.5g)中加入鹽酸羥胺(3eq)和碳酸鈉(3eq)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌4小時，然后使其冷卻至室溫。然后通過過濾分離出沉淀物，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(m.p.=91-93。C，產(chǎn)率=89%),回流，4小時MS(m/e):234.3(M+H)，步驟2:C-(3,5-二氟-苯基)-C-苯基-曱基胺鹽酸鹽向在曱醇(40mL)中的(3，5-二氟-苯基)-苯基-曱酮肟(1.0g)中加入鈀-C(DegussaE101N，5。/。)，將反應(yīng)混合物在氫氣氛下于室溫下攪拌2小時。其后，除去催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在10mL乙醚中，通過加入10MHC1的乙醚溶液形成相應(yīng)的鹽。再攪拌5分鐘后，通過過濾分離出細(xì)沉淀物，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(0.944g,86.1%,m.p.:2卯-295。C，(EI):219.1(M)實(shí)施例4.4<:-(2-氯-5-硝基-苯基)-0苯基-甲基胺的制備該化合物是用Dejaegher等人，Synlett2002，113的方法制備的(見流程圖4)。實(shí)施例4.5C_(4_氟-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺鹽酸鹽的制備在氬氣氛下，將3-三氟甲基節(jié)基溴化鎂(20.3mL)滴加到4-氟-芐腈(2.0g)的乙醚溶液中。然后將反應(yīng)混合物回流2小時，使其冷卻，然后以滴加方式加入氫化鋁鋰的乙醚溶液(1M，10.8mL)。然后將反應(yīng)回流過夜，然后使其冷卻至室溫。加入3ml乙酸乙酯，之后加入4ml水。然后過濾反應(yīng)混合物，通過加入濃鹽酸乙醚溶液從濾液中沉淀出產(chǎn)物。通過過濾分離出標(biāo)題化合物，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.47g，30n/。)。MS(m/e)255.2(2%),254.2(11)，235.1(100%)1H匪R(CDC13，300MHz)9.41(3H，s,NH)，8.03(1H，s)，7.89-7.87，(1H，d，J=7.6Hz)，7.76-7.70(1H，t，J=7.8Hz)，7.70-7.64(1H，t，J=9.5Hz)，7.677.63(H，t，J=8.5Hz)，7.32-7.26(2H，t，J=8.9Hz)。61實(shí)施例4.6C-對-甲苯基-C-(3-三甲基-苯基)-甲基胺鹽酸鹽的制備類似于實(shí)施例4.5從3-三氟甲基苯基溴化鎂和4-甲基千腈開始制備。MS(m/e):250.1(2%)，249.1(100%)實(shí)施例4.7C-(4-曱氧基-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺鹽酸鹽的制備類似于實(shí)施例4.5從3-三氟甲基苯基溴化鎂和4-甲氧基節(jié)腈開始制備。MS(m/e):250.1(2%),249.1(100%)實(shí)施例4.8C-(4-三氟甲氧基-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-曱基胺；鹽酸鹽的制備類似于實(shí)施例4.5從3-三氟甲基苯基溴化鎂和4-三氟曱氧基芐腈開始制備。MS(m/e):267.2(2%),266.2(24)，265.2(100%)實(shí)施例4.9c-異瘞唑-s-基-c-苯基-曱基胺鹽酸鹽的制備步驟l:苯基-瘞唑-2-基-曱酮該化合物是用類似于A丄Layton等人，J.Chem.Soc.(C)，1968,611所述的方法制備的。步驟2:苯基-噢唑-2-基-曱酮將向在乙醇(6mL)中的苯基-噻唑-2-基-甲酮(0.5g)中加入鹽酸羥胺(3eq)和碳酸鈉(3eq)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌過夜，然后使其冷卻至室溫。然后通過過濾分離出沉淀，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物，為淺灰色固體。MS(m/e):207.1(5)，206.1(10)，205.1(100%M+H+)步驟3:C-異噻唑-5-基-C-苯基-曱基胺鹽酸鹽向苯基-噻唑-2-基-甲酮肟(0.1g)在1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL)中的溶液中加入NaBH4(0.078g)。然后在氮?dú)夥障掠?。C下緩慢加入TiC14(1.03mL)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?4小時。然后加入IOmL冰冷的水，將該溶液用氫氧化銨溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌，用Na2S04干燥并在減壓下蒸發(fā)。將產(chǎn)物溶解在乙醚中并過濾。通過加入HC1/乙醚從濾液中誘導(dǎo)出產(chǎn)物。將產(chǎn)物在高真空下于40°C干燥，得到標(biāo)題化合物(0.041g,37%)。MS(m/e):176.2(5%),175.3(10)，174.2(100%)實(shí)施例4.10C-(3-氟-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-曱基胺鹽酸鹽的制備類似于實(shí)施例4.5從3-三氟曱基苯基溴化鎂和3-氟-節(jié)腈開始制備。MS(m/e):254.2(11%)，253.1(100%)63實(shí)施例4.11<:-苯基-0噠溱-3-基-甲基胺鹽酸鹽的制備ciN步驟l:苯基-p達(dá)"秦-3-基-曱酮將用與苯基-瘞唑-2-基-甲酮厲(實(shí)施例4.9)類似的方式由苯基-噠溱-3-基-曱酮[60卯6-52-7生成苯基-噠溱-3-基-甲酮將。MS(EI)201.2(15%)，200.1(98M+H+)，183.1(12)，182.1(100%)歩驟2:C-苯基-C-噠嗪-3-基-曱基胺鹽酸鹽將雙-(3-氟-苯基)-甲酮肟(0.2g)溶解在甲醇(8mL)中。加入鈀-C(0.043g),形成混懸液，排空燒瓶內(nèi)的空氣。經(jīng)氣嚢加入氫氣達(dá)4小時，直至tlc顯示反應(yīng)完全。濾出催化劑，在減壓下濃縮濾液。將所形成的產(chǎn)物溶解在乙醚中，過濾，通過加入HC1的乙醚溶液從濾液中誘導(dǎo)出產(chǎn)物。濾出固體產(chǎn)物，在高真空下于40。C干燥5小時，得到標(biāo)題化合物(0.134g，60。/。)。MS(m/e):173.2(9%)，171.2(3)，170.2，(14%),169.1(100%)權(quán)利要求1.通式I的化合物其中是5或6-元的芳族或雜芳族環(huán)；R1是環(huán)烴基或者是芳基或雜芳基，其中至少一個環(huán)在性質(zhì)上是芳族的，其是未取代的或者被1至3個選自鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、-C(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、硝基或氰基的取代基取代；R2是氫或低級烷基；R3是氫或低級烷基；R4是鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基或硝基；R5是氫、鹵素、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基；X是價鍵、-(CH2)m-、-CH2O-或-CH2NH-；虛線表示價鍵或不存在；n是1或2；m是1、2或3；和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中X是價鍵，其它定義如權(quán)利要求l中所述。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中^是被卣素、被卣素取代的低級烷基或低級烷基單取代的苯基,W和R"是氫，W是未取代的或被氟、氰基或硝基取代的芳基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I化合物，所述化合物是外消旋-]\-({[(4-氯-苯基)-苯基-曱基]-氨基甲?；鶀-甲基)-4-氟-苯曱酰胺外消旋-N-((苯基-(3-三氟曱基-苯基)-甲基卜氨基曱酰基}-曱基)-苯甲酰胺外消旋_4_氟-N-(U苯基-(3-三氟曱基-苯基)-曱基I-氨基甲?；鶀-甲基)-苯曱酰胺外消旋-4-氰基-N-(([苯基-(3-三氟甲基-苯基)-曱基j-氨基甲?；鶀-曱基)-苯甲酰胺N-[(二苯甲基-氨基甲酰基)-甲基1-4-氟-苯甲酰胺外消旋->[-({[(3-氯-苯基)-苯基-甲基卜氨基甲?；鶀-甲基)-4-氟-苯甲酰胺外消旋-4-氟-N-U(苯基-間-曱苯基-曱基)-氨基甲酰基l-曱基}-苯曱酰胺外消旋_4-氟-1\-({[(4-氟-苯基)-苯基-甲基I-氨基甲?；鶀-甲基)-苯甲酰胺N一({[雙_(3_氟-苯基)-曱基-氨基甲?；鶀-曱基)-4-氟-苯曱酰胺外消旋-N-(U(3，5-二氟-苯基)-苯基-曱基I-氨基曱酰基}-曱基)-4-氟-苯甲酰胺外消旋-N-(U(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-氨基甲?；鶀-甲基)-4-氟-苯曱酰胺外消旋-4-氟-N-(U(4-氟-苯基)-(3-三氟甲基-苯基)-曱基-氨基甲酰基}-甲基)-苯甲酰胺外消旋-4-氟-N-(([(3-氟-苯基)-(3-三氟曱基-苯基)-曱基I-氨基曱?；鶀-甲基)-苯甲酰胺外消旋-4-氟-N-(U對-甲苯基-(3-三氟曱基-苯基)-曱基-氨基曱?；鶀-甲基)-苯曱酰胺5-甲基-噻吩-2-甲酸({[雙-(3-氟-苯基)-甲基I-氨基曱酰基}-曱基)-酰胺或N-({[雙-(3-氟-苯基)-甲基l-氨基曱?；鶀-甲基)-4-硝基-苯甲酰胺。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中\(zhòng)《是被卣素單取代的苯基，RS和R"是氫，X是價鍵，W是未取代的或被硝基取代的雜芳基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式I化合物，所迷化合物是夕卜消旋-5-硝基-噻吩-2-曱酸({(4-氯-苯基)-苯基-曱基-氨基曱?；鶀-曱基)-酰胺外消旋-噻吩-3-甲酸({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基-氨基甲?；鶀-甲基)-酰胺5-硝基-噻吩-2-甲酸({[雙-(3-氟-苯基)-甲基-氨基甲?；鶀-甲基)-酰胺或瘞吩-3-曱酸({[雙-(3-氟-苯基)-甲基I-氨基曱?；鶀-甲基)-酰胺。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中X是-(CH2)m-，其它定義如權(quán)利要求1中所述。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH20-，其它定義如權(quán)利要求l中所述。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH2NH-,其它定義如權(quán)利要求l中所述。10.制備式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該方法包括a)使式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>II與式in的化合物在活化劑存在下反應(yīng)，得到式i化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(R)n其中各取代基如權(quán)利要求l中所定義，或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中各取代基如權(quán)利要求1中所定義，和如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是用權(quán)利要求10中所述的方法或其等價方法制備的。12.—種藥物，其含有一種或多種權(quán)利要求1中所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物，其用于治療基于甘氨酸攝取抑制劑的疾患。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物，其中所述疾患是精神病、疼痛、記憶和學(xué)習(xí)功能障礙、注意力缺陷、精神分裂癥、癡呆障礙或阿爾茨海默病。15.權(quán)利要求1中所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于、^t##^、疼-痛、話憶M^I^^礙、注意力缺陷、精神分裂癥、癡呆障礙或阿爾茨海默病。16.如上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中(A)是5或6-元的芳族或雜芳族環(huán)；R¹是環(huán)烴基或者是芳基或雜芳基，其中至少一個環(huán)在性質(zhì)上是芳族的，其是未取代的或者被1至3個選自鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、-C(O)-低級烷基、-S(O)₂-低級烷基、硝基或氰基的取代基取代；R²是氫或低級烷基；R³是氫或低級烷基；R⁴是鹵素、低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基或硝基；R⁵是氫、鹵素、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基；X是價鍵、-(CH₂)_m-、-CH₂O-或-CH₂NH-；虛線表示價鍵或不存在；n是1或2；m是1、2或3；和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及它們在治療神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙中的用途。文檔編號C07C255/57GK101500986SQ200780029305公開日2009年8月5日申請日期2007年8月13日優(yōu)先權(quán)日2006年8月21日發(fā)明者E·皮那德,R·納爾基齊昂,S·喬里頓申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司