專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有較少端胺基的雙胍組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：該本發(fā)明涉及聚合物型雙胍組合物，以及該聚合物型雙胍組合物作為抗微生物組分的用途。
背景技術(shù)：
：雙胍，包括聚合物型雙胍在內(nèi)，是已知具有抗微生物活性的一類(lèi)。又名PHMB或者PAPB的聚(六亞甲基雙胍)已經(jīng)在許多應(yīng)用中用作抗微生物組分，包括局部消毒劑以及在健康護(hù)理產(chǎn)品中作為防腐劑。PHMB通常由下式表示，盡管已知它作為具有各種端基的聚合物型雙胍的復(fù)雜混合物存在，該端基包括胍基(未顯示)。丫丫NHNHn的數(shù)值表示該雙胍聚合物的重復(fù)單元數(shù)目。GB1434040公開(kāi)PHMBPHMB已經(jīng)用于眼科組合物，例如，接觸透鏡護(hù)理溶液。包含PHMB的眼科鏡片護(hù)理溶液與大多數(shù)其它抗微生物組分相比，表現(xiàn)出患者舒適度以及抗微生物效力的顯著改善。然而，就象任何抗微生物組分一樣，在溶液中抗微生物組分濃度與患者感受的舒適性之間存在折衷。由于它的廣泛的商業(yè)認(rèn)可，已經(jīng)進(jìn)行大量工作以通過(guò)化學(xué)改性PHMB來(lái)改善抗微生物功效或者患者舒適程度。例如，已經(jīng)公開(kāi)PHMB的許多衍生物，其改變了亞烷基的長(zhǎng)度，在亞烷基重復(fù)單元上配置取代基，改變聚合物的長(zhǎng)度、即分子量或者n、或者使端基改性。EP701821公開(kāi)了具有l(wèi)-500個(gè)聚合物重復(fù)單元的雙胍衍生物，其與磷酸以及磷酸鹽一起配制。EP788797公開(kāi)了具有小于5000Da、例如3000Da-4000Da分子量的PHMB用于泌尿生殖疾病以及腹腔寄生蟲(chóng)治療的用途。美國(guó)專(zhuān)利US6，121，327公開(kāi)了PHMB衍生物，其中氨基端基替換為酰胺基，RC(0)NH-。R基團(tuán)可以包括烷基、環(huán)烷基、聚環(huán)氧乙烷基以及聚環(huán)氧丙烷基。在聚環(huán)氧(乙)丙烷的情形下，該加入表面活性劑的特征據(jù)說(shuō)提供優(yōu)良的效果以及降低毒性。對(duì)于改善抗微生物性的雙胍組合物存在興趣和需求，該改善抗微生物性的雙胍組合物為患者提供更高的舒適程度同時(shí)沒(méi)有使抗微生物效果損失。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及聚合物型雙胍組合物，其包含小于18摩爾％的端胺基，通過(guò)"CNMR測(cè)量。該聚合物型雙胍組合物特征還在于端胍基或者端氰基胍基的摩爾濃度相對(duì)增大。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，該雙胍組合物包含小于18摩爾％的端胺基、以及55摩爾。/?；蛘吒嗟亩穗一?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該雙胍組合物包含小于18摩爾％的端胺基、以及40摩爾%或者更多的端氰基胍基。本發(fā)明還涉及包含該聚合物型雙胍組合物的眼科組合物。例如，該聚合物型雙胍組合物可以在眼科鏡片護(hù)理溶液中用作抗微生物組分:或者在藥物組合物中作為防腐劑。本發(fā)明還涉及制備該聚合物型雙胍組合物的方法，以及由該方法制備的聚合物型雙胍。附圖1是本發(fā)明聚合物型雙胍組合物的"CNMR譜圖。附圖2顯示PHMB商品試樣"CNMR譜圖中給定峰的分布。發(fā)明詳述PHMB是各種雙胍聚合物的混合物，其可以包括不同的端基組合，例如胺基、氰基胍基、以及胍基。僅基于這三種端基，可以存在至少六種可能的雙胍聚合物。可以存在具有兩個(gè)端胺基的一種雙胍聚合物，其稱(chēng)為PHMB-AA，一種帶有兩個(gè)端氰基胍基，其稱(chēng)為PHMB-CGCG，以及一種帶有兩個(gè)胍基，其稱(chēng)為PHMB-GG(見(jiàn)以下)。還存在三種可能的具有兩種不同端基組合的雙胍聚合物。再次地，基于上述端基，它們包括胺基-氰基胍基(PHMB-ACG)，胺基-胍基(PHMB-AG)以及胍基-氰基胍基(GCG)。因此，PHMB商業(yè)樣品可能包含具有三種所述端基的聚合物型雙胍的混合物，盡管在該混合物中這些端基如何分布在各自聚合物上以及各種類(lèi)型端基在混合物中是什么摩爾濃度提供了聚合物型雙胍組合物的相對(duì)復(fù)雜情況。而且，一些組合物可以包括鏈內(nèi)聚合物型胍(未顯示)。該下標(biāo)"n"代表重復(fù)基團(tuán)的平均數(shù)，以及針對(duì)如下顯示的每種聚合物存在聚合物長(zhǎng)度的分布H2NY丫NH2PHMB-AANHU「HH入NNHH丫NHNH丫丫PHMB醫(yī)CGCGPHMB扁GG利用13CNMR我們已經(jīng)估計(jì)端胺基在商品PHMB(Cosmoci1@型PHMB)中的摩爾濃度范圍為20%至30%。同樣地，我們估計(jì)端胍基以及端氰基胍基的摩爾濃度范圍分別為38%至49°/。以及30%至32%(見(jiàn)表8)。相反，與PHMB商業(yè)樣品，即，Cosmoci^型PHMB相比，本發(fā)明聚合物型雙胍組合物特征在于端胺基摩爾濃度比較低。與PHMB商業(yè)樣品相比，該聚合物型雙胍組合物特征還在于端胍基或者端氰基胍基摩爾濃度比較高。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及聚合物型雙胍組合物，其包含小于18摩爾％的端胺基，以及55摩爾％或者更多的端胍基，通過(guò)"CNMR測(cè)量。術(shù)語(yǔ)"通過(guò)"CNMR測(cè)量"意指使用公開(kāi)在副標(biāo)題"實(shí)施例"下面的脈沖技術(shù)使與對(duì)于聚合物型雙胍組合物而言的各種端基或者鏈內(nèi)雙胍基/胍基相關(guān)聯(lián)的特定碳的峰相對(duì)量化。在示范性的實(shí)施方案中，聚合物型雙胍組合物包含小于15摩爾％、或者小于10摩爾％的端胺基，以及60摩爾％或者更多、或者65摩爾％或者更多的端胍基?？商鎿Q的是，聚合物型雙胍組合物包含55摩爾％至90摩爾％端胍基、5摩爾％至35摩爾％端氰基胍基以及小于18摩爾％的端胺基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物型雙胍組合物包含60摩爾lE90摩爾y。端胍基、8摩爾%至25摩爾％端氰基胍基以及小于12摩爾％的端胺基。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物型雙胍組合物包含式(l)、式(2)、式(3)和任選的式(4)的聚合物型雙胍，以及摩爾比:[摩爾試(3)+摩爾％式(4)]大于或等于70:30(1)、gnhnhnhnhnh\人/ncJLJlCG是HH或者HhhhNHG是H2N以及各個(gè)TG相同或者不同且選自CG或者G。R"R2和R3是脂族烴的二價(jià)基團(tuán)，其獨(dú)立地選自C廣d2亞烷基、C廣d2氧代亞烷基和C廣C硫代亞烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R"R2和R3獨(dú)立地選自C4-Cs亞烷基R4選自C2-C12亞烷基、C4-C12氧代亞烷基和C4-C12硫代亞烷基，優(yōu)選C廣C亞烷基。數(shù)值n表示在1和20之間的重復(fù)單元的平均數(shù)；以及針對(duì)式(2)、式(3)和式(4)的每個(gè)獨(dú)立地選擇數(shù)值m且m表示在1和20之間的重復(fù)單元的平均數(shù)。1212據(jù)信端胍基的增加部分是由于在制備聚合物型雙胍組合物期間隨著時(shí)間的過(guò)去而產(chǎn)生的鏈內(nèi)雙胍基的斷裂。當(dāng)在相同溫度下將制備加熱時(shí)間從一'J、時(shí)增加到四小時(shí)時(shí)，所觀測(cè)到的鏈內(nèi)雙胍基含量降低部分地證明這一點(diǎn)。通常，由于該雙胍斷裂應(yīng)能觀察到數(shù)均分子量(MJ的下降。然而，觀察到Mw略微增加，其也取決于制備加熱時(shí)間(更長(zhǎng)加熱時(shí)間產(chǎn)生更高NQ。這些觀測(cè)表明該制備可能涉及通過(guò)一種聚合物端胺基與另一種聚合物端氰基胍基的反應(yīng)而形成鏈內(nèi)雙胍基，因而，產(chǎn)生MN略微更高的組合物。綜合來(lái)說(shuō)，這兩個(gè)過(guò)程傾向于降低端胺基的摩爾百分比以及增加端胍基的摩爾百分比。另外，由于以上公開(kāi)的兩個(gè)過(guò)程，人們能預(yù)期按平均來(lái)看，式(l)的聚合物的Mn可能降低，以及因此，在式(l)中n的平均值應(yīng)該比在式(2)或者式(3)中m的平均值低。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物型雙胍組合物包含聚合物型雙胍式(1)以及式(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(1)H(2)NZR3、CGHgj效fllH上4日厶^T由l&厶^I刑總摩爾數(shù)的至少80摩爾％、或者至少90摩爾％，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>CG是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或者G是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>以及各個(gè)TG相同或者不同且選自CG或者G;^,R2和R3是脂族烴的二價(jià)基團(tuán)，其獨(dú)立地選自C3-C12亞烷基、CrC氧代亞烷基和C4-Cu硫代亞烷基；R4選自C廣d2亞烷基、(V"C!2氧代亞烷基和CrCu硫代亞烷基，優(yōu)選。-(:12亞烷基；和數(shù)值n和in表示在l和20之間的重復(fù)單元的平均數(shù)。再次，由于上述原因，可以預(yù)期在式(l)中n平均值應(yīng)該比在式(2)中m的平均值低。本發(fā)明還涉及聚合物型雙胍組合物，其包含小于18摩爾％端胺基以及40摩爾％或者更多的端氰基胍基，通過(guò)"CNMR測(cè)量。聚合物型雙胍組合物特征還在于端胍基摩爾濃度的相對(duì)下降。此雙胍組合物通過(guò)使用與常規(guī)PHMB例如，Cosmoci^型PHMB制備相似的合成路線制備，不同之處在于向該反應(yīng)混合物添加15%至40%重量的氰基胍基試劑，例如六亞曱基雙(氰基胍基)(HMBDA)。在示范性的實(shí)施方案中，聚合物型雙胍組合物包含小于15摩爾％端胺基，以及50摩爾％或者更多的端氰基胍基。同樣，該雙胍組合物包含10摩爾％至30摩爾％的端胍基。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物型雙胍組合物包含45摩爾％至70摩爾%端氰基胍基、10摩爾％至30摩爾％端胍基以及7摩爾％至15摩爾％的端胺基。含有相對(duì)多端氰基胍基的聚合物型雙胍組合物一般特征在于鏈內(nèi)雙胍濃度為90摩爾％或者更高、或者92摩爾％或者更多、其類(lèi)似于，以及一般高于在商品PHMB中所觀察到的(89摩爾°/。至92摩爾％)。一種特別的制備使鏈內(nèi)雙胍濃度達(dá)到約95摩爾％。類(lèi)似于第一種公開(kāi)的雙胍組合物，含有高含量的端氰基胍基的聚合物型雙胍組合物可以包含式(1)以及式(2)的聚合物型雙胍<image>imageseeoriginaldocumentpage11</image>其中式(1)以及式(2)的聚合物型雙胍占組合物中聚合物型雙胍的總摩爾數(shù)的至少80摩爾％，其中CG是以及各個(gè)TG相同或者不同且選自CG或者G;R"R2和R3是脂族烴的二價(jià)基團(tuán)，其獨(dú)立地選自C3-Cu亞烷基、CrC2氧代亞烷基和C廣Cu硫代亞烷基；l選自C廣Cu亞烷基、CrCu氧代亞烷基和CrCu硫代亞烷基，優(yōu)選C廣Cu亞烷基；數(shù)值n和m表示在l和20之間的重復(fù)單元的平均數(shù)。本發(fā)明雙胍聚合物組合物的MN范圍為700Da-12，OOODa、lOOODa-8,000Da、或者lOOODa-4000Da。因此，選擇m、n以及p的均值、以及RnR2和R3以提供雙胍聚合物在此數(shù)均分子量范圍之內(nèi)。上述聚合物型雙胍組合物任何一種可以用作眼科組合物的抗微生物組分。例如，聚合物型雙胍組合物可以用作為接觸透鏡溶液組分以清洗、消毒或者包裝該透鏡?？商鎿Q的是，聚合物型雙胍組合物可用于保存眼科組合物或者作為包括藥物試劑的藥物組合物中的防腐劑。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"眼科組合物"定義為一種要應(yīng)用于眼睛的組合物或者要處理與眼睛接觸放置的諸如接觸透鏡之類(lèi)的器件。眼科組合物可以包括直接放在眼睛中的組合物、包括如治療干眼癥的滴眼液，以及接觸透鏡處理溶液。眼科組合物也包括那些作為多用途溶液配制用于清洗和消毒接觸透鏡或者以包裝接觸透鏡的組合物。該術(shù)語(yǔ)"防腐劑"或者"以保存"指該組合物用于在特定產(chǎn)品中，例如，在滴眼配方中抑制微生物生長(zhǎng)。制備聚合物型雙胍組合物聚合物型雙胍組合物可以由可商購(gòu)的聚合物型雙胍組合物制備。例如，PHMB可以用作原材料，在無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸存在下向其中加入氰基胍基試劑、胍試劑或其混合物。所得到的產(chǎn)物特征在于在端氨基損耗情況下，胍端基或者氰基胍基端基的濃度增加。添加的氰基胍基試劑或者胍試劑的數(shù)量取決于要求的氰基胍(胍)/胺的交換度。理論上，如果使PHMB商業(yè)樣品中的端胺基非全部、而是大多數(shù)進(jìn)行置換，則對(duì)于每一摩爾當(dāng)量PHMB可加入大約四摩爾當(dāng)量的氰基胍基試劑、胍試劑或其混合物因?yàn)閷?duì)于每摩爾PHMB存在約四摩爾當(dāng)量的端胺基。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物通過(guò)將PHMB商業(yè)樣品以及雙氰基胍基烷烴的微粒一起研磨而制備。磨碎的混合物連同少量酸、例如無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸、一起加入反應(yīng)燒瓶以促進(jìn)置換反應(yīng)。該反應(yīng)燒瓶加熱至120。C或更高、例如在140。C以上或者150。C持續(xù)大約一至大約四小時(shí)的時(shí)段。普通技術(shù)人員將理解通常較低反應(yīng)溫度可能需要較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。該反應(yīng)混合物冷卻以及所生成固體溶于第一溶劑然后通過(guò)該加入第二溶劑而沉淀。例如，第一溶劑可以是水而第二溶劑可以是丙酮?？商鎿Q的是，可以用二氰胺比如鈉二氰胺或者鋅二氰胺作為該氰基胍基試劑。再次，要理論上置換所有端氨基，要加大約四摩爾當(dāng)量的二氰胺對(duì)于每摩爾當(dāng)量的商品PHMB。PHMB以及二氰胺加入反應(yīng)容器以及加熱。在大約150。C加熱大約一至大約四小時(shí)后，該反應(yīng)冷卻至室溫在氮?dú)庀逻^(guò)過(guò)夜。所生成固體溶于水以及用丙酮再沉淀。透析可以被使用作為一種從生成的反應(yīng)固體中除去反應(yīng)雜質(zhì)以及不希望有的、低分子量產(chǎn)物以及反應(yīng)物的代替方法。在這種情況下，該反應(yīng)固體溶于水以及該溶液進(jìn)行透析(IOOMWCO管)過(guò)夜。然后將所得到的產(chǎn)物冷凍千燥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物型雙胍組合物可以使用改進(jìn)的商品PHMB的合成制備而制備。在這種情況下，大約10摩爾％至50摩爾％，或者20摩爾％至4Q摩爾％(基于二胺摩爾數(shù))的氰基胍基試劑、胍試劑或者其混合物，加入該反應(yīng)混合物。制備PHMB公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利US3,428，576(實(shí)施例l-3)。聚合物型雙胍組合物及其在抗微生物配方中的用途在本發(fā)明聚合物型雙胍可以用于皮膚清潔劑、皮膚消毒劑、抗微生物皂、皮膚洗液、洗發(fā)液、護(hù)發(fā)素、局部凝膠劑、局部軟骨、有或者沒(méi)有活性藥物試劑的局部藥劑、牙青、嗽口水、口服或者是用于口腔治療條件的藥品、鼻噴入、眼科藥劑、生殖器用青狀物、陰道用骨狀物、陰道用軟膏、殺精子劑、藥劑、滴眼劑、眼噴霧劑、眼用溶液或者凝膠劑、或者眼用軟骨。該聚合物型雙胍可以配制為抗微生物組分用于眼科透鏡的護(hù)理溶液，其可用于清洗、消毒或者包裝接觸透鏡。在這種情況下，該聚合物型雙胍將與許多其它的溶液組分一起配料這些溶液組分為上述溶液提供所需要的附加性能。該聚合物型雙胍可以與其它陽(yáng)離子抗微生物組分一起配制。適合的抗微生物組分包括，但是不局限于用于眼科用途的季銨鹽比如聚[二甲基亞氨基-2-丁烯-l，4-二基]氯化物、a-[4-三(2-羥乙基)氯化銨-2-丁烯基]聚[l-二甲基氯化銨-2-丁烯基]-w-三(2-羥乙基)氯化銨(CAS#68518-54-7，按Polyquaternium-P從StepanCorporation獲得)，肉豆蔻酰胺基丙基二甲胺(Aldox)，苯扎離銨(benzalkoniumhalides)、以及雙胍比如雙胍啶鹽、雙胍啶-游離堿、氯己定鹽、抗微生物多肽及其混合物。該術(shù)語(yǔ)"陽(yáng)離子的"當(dāng)涉及抗微生物組分時(shí)指抗微生物組分的主要形式在中性pH具有正電荷以及配對(duì)陰離子。陽(yáng)離子消毒抗微生物組分典型的目錄包括聚[二甲基亞氨基-2-丁烯-l，4-二基]氯化物、a-[4-三(2-羥乙基)氯化銨-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化銨-2-丁烯基]-co-三(2-羥乙基)氯化銨，肉豆蔻酰胺基丙基二甲胺及其混合物。陽(yáng)離子抗微生物組分含量為O.01ppm-100ppm、0.lppra-50ppm或者0.lppm-10ppm。優(yōu)選，然而，所使用抗微生物組分?jǐn)?shù)量能有效消毒與該組合物接觸的接觸透鏡，在同時(shí)提升透鏡配戴人舒適度以及滿(mǎn)意度。一般，許多抗微生物組分用來(lái)使在接觸透鏡上微生物負(fù)擔(dān)或者負(fù)栽在四個(gè)小時(shí)內(nèi)降低一個(gè)log數(shù)量級(jí)。可改變的是，有效量的抗微生物組分使微生物負(fù)栽在一個(gè)小時(shí)內(nèi)降低一個(gè)log數(shù)量級(jí)。該降低量是基于相似地制備的不存在陽(yáng)離子抗微生物組分的透鏡溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在于該透鏡護(hù)理溶液中的首要抗微生物組分是聚合物型雙胍組合物之一，其存在量為O.Olppm-3ppm。在另一個(gè)14實(shí)施方案中，存在于該透鏡護(hù)理溶液中的首要抗微生物組分是a-[4-三(二-羥乙基)氯化銨-2-丁烯基]聚[l-二甲基氯化銨-2-丁烯基]-co-三(2-羥乙基)氯化銨，其量為lppra-100ppm，以及本發(fā)明聚合物型雙胍被用作第二抗微生物組分。另外，任何雙陽(yáng)離子抗微生物組分混合物可以存在于該透鏡護(hù)理溶液中。例如，特定的的透鏡護(hù)理溶液可以包括O.3ppm至0.8ppm的聚合物型雙胍、以及10ppm至60ppm的a-[4-三(2-羥乙基)氯化銨-2-丁烯基]聚[l-二甲基氯化銨-2-丁烯基]-co-三(2-羥乙基)氯化銨。該眼科透鏡護(hù)理溶液還可以包括脂肪酸單酯連同聚合物型雙胍組合物中的一種。該脂肪酸單酯包含具有十個(gè)碳原子的脂肪族的脂肪酸部分，以及脂肪族的羥基部分。在有些情況下，以及取決于特定種類(lèi)的接觸透鏡，存在脂肪酸單酯可以增加抗白色念珠菌或者茄病鐮刀菌的效果。該透鏡護(hù)理溶液還可以包括膦酸、或者它的生理相容鹽，其表示為下式其中Z是連接平衡基團(tuán)，n是l-4的整數(shù)，或者l,2或者3，以及優(yōu)選包含1-12個(gè)碳原子、更優(yōu)選3-IO個(gè)碳原子。Z基團(tuán)包含取代的或者未被取代的飽和烴基團(tuán)或含胺的基團(tuán)，該含胺的基團(tuán)是飽和烴基團(tuán)，其中多個(gè)碳原子由至少一個(gè)氮原子、比如l，2或者3個(gè)氮原子間斷，其形成仲或者叔胺。因此，適合的Z基團(tuán)包括取代的或者未被取代的烷叉基(alkylidene)、取代的或者未被取代的亞烷基、具有至少n+l個(gè)碳原子的氨基三(亞烷基)，具有至少n+l個(gè)碳原子的氨基二(亞烷基)，亞烷基二胺四(亞烷基)或者二亞烷基三胺五(亞烷基)基團(tuán)。在每一情形下，在括號(hào)中亞烷基連至膦酸基。優(yōu)選，所有亞烷基獨(dú)立地有l(wèi)-4個(gè)碳原子。其中Z基團(tuán)是氨基三(亞烷基)基團(tuán)的示范性化合物包括氨基三(乙叉基膦酸)、氨基三(異丙叉基膦酸)、氨基二(亞甲基膦酸)單(異丙叉基膦酸)、以及氨基單(亞曱基膦酸)二(乙叉基膦酸)。其中z基團(tuán)是取代的或者未被取代的烷叉基的示范性化合物包括亞甲基二磷酸、乙叉基二磷酸、1-羥基丙叉基二磷酸。其中z基團(tuán)是亞烷基二胺四(亞烷基)或者二亞烷基三胺五(亞烷基)基團(tuán)的示范性的化合物包括六亞曱基二胺四(亞曱基膦酸)以及二亞乙基三胺五(四亞曱基膦酸)。在一個(gè)實(shí)施方案中，膦酸、或者它生理相容性鹽由下式表示其中a，b，c，以及d各自獨(dú)立地選自0-4的整數(shù)、優(yōu)選為0或者1;X1是膦酸基(即P(0H)20)、羥基、胺或者氫；以及f和X、蟲(chóng)立地選自卣素、羥基、胺、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、或者是取代的或者未被取代的苯基、和曱基。在苯基上示范性的取代基是囟素、羥基、胺、羧基和/或烷基。特別優(yōu)選的種類(lèi)是其中a，b，c，和d為零的那些，特別地l-羥基乙叉基-l,1-二磷酸四鈉鹽，還稱(chēng)為依替膦酸四鈉，作為DeQuest⑧2016二磷酸鈉鹽或者膦酸鹽商購(gòu)自MonsantoCompany。該透鏡護(hù)理溶液還可以包括右泛醇，其是泛酸的醇，還稱(chēng)為前維生素B5，D-泛酰醇或者D-泛醇。在該透鏡護(hù)理組合物一些配方中，右泛醇可以顯示出優(yōu)良的清潔作用以及可以穩(wěn)定淚腺膜在眼睛表面處當(dāng)放置接觸透鏡在眼睛上時(shí)。右泛醇優(yōu)選在該接觸透鏡護(hù)理組合物中含量為O.2。/o至10。"w/v)、0.5。/o至5。/。(w/v)或者l。/。至3。/。(w/v)。該透鏡護(hù)理溶液還可以包括山梨糖醇，其是六價(jià)糖醇。一般，右泛醇與山梨糖醇組合使用。在特定的配方中，右泛醇和山梨糖醇組合可以提供增強(qiáng)的清潔作用以及還可以穩(wěn)定淚腺膜隨著放置接觸透鏡在眼睛上后。這些配方可以實(shí)質(zhì)上提高病人戴接觸透鏡時(shí)的舒適度。該透鏡護(hù)理組合物中山梨糖醇含量為O.4%至10%(w/v)、0.8。/。至6。/。(w/v)或者l。/。至3。/。(w/v)。該透鏡護(hù)理溶液還可以包括一種或多種中性或者堿性的氨基酸。該中性氨基酸包括包含烷基基團(tuán)的氨基酸，比如丙氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、白氨酸和脯氨酸；包含羥基基團(tuán)的氨基酸比如絲氨酸、蘇氨酸和4-羥脯氨酸；包含硫醇基的氨基酸比如半胱氨酸、曱硫氨酸和天門(mén)冬酰胺。堿性氨基酸的實(shí)例包括賴(lài)氨酸、組氨酸和精氨酸。一種或多種中性或者堿性的氨基酸占組合物總濃度的0.1%至5%(w/v)。該透鏡護(hù)理溶液還可以包括羥基乙酸，天冬酰胺酸或者二者的任意混合物，兩者的總濃度為O.001。/。至4。/。(w/v)或者0.01%至2.0%(w/v)。另外，一種或多種氨基酸和羥基乙酸和/或天冬酰胺酸的組合使用可以導(dǎo)致降低接觸透鏡尺寸變動(dòng)由于隨著在眼睛上放置透鏡而膨脹和收縮。所述組合提供與該接觸透鏡更高程度的相容性，和該組合物中缺少雙組分中的一種進(jìn)行對(duì)比。據(jù)信一種或多種氨基酸可以使該透鏡膨脹，而該羥基乙酸和/或天冬酰胺酸可以使該接觸透鏡收縮。然而，如果組合使用，則據(jù)信存在兩個(gè)所觀察的影響相互反作用。該透鏡護(hù)理溶液還可以包括羥基乙酸、天冬酰胺酸或者二者的任意混合物、與2-氨基-2-曱基-1，3-丙二醇或者其鹽的組合。有時(shí)，溶液包含三種化合物中兩個(gè)、或者全部三種化合物的混合物隨著放置接觸透鏡中眼睛上后，使透鏡的尺寸變動(dòng)減到最小。2-氨基-2_曱基-1，3-丙二醇(AMPD)或者其鹽加入該溶液的數(shù)量要滿(mǎn)足羥基乙酸，天冬酰胺酸或者二者的任意混合物與AMPD的預(yù)定摩爾比率。羥基乙酸和/或天冬酰胺酸雙組分相對(duì)AMPD的摩爾比率是1:20至1.3:1。該羥基乙酸、天冬酰胺酸或者二者的任意混合物在組合物中的濃度為0.01%至5%(w/v)或者濃度為O.05。/。至"/"w/v)。如果羥基乙酸和/或天冬酰胺酸、和AMPD組分，在缺乏另一種的情況下，存在于該組合物中，則可以觀察到使透鏡收縮或者膨脹的傾向。然而，如果這些雙組分結(jié)合在一起以及按照預(yù)定摩爾比率使用，則觀察到的透鏡尺寸變化即使有，也是微不足道的?？梢愿鶕?jù)在該組合物中羥基乙酸和/或天冬酰胺酸的數(shù)量測(cè)定存在于該溶液中的AMPD數(shù)量。如所述的，AMPD含量要能提供羥基乙酸和/或天冬酰胺酸相對(duì)AMPD的摩爾比率是1:20-1.3:1、1:15-1.2:l或者1:14-1:1。如果AMPD的數(shù)量超過(guò)20摩爾每l摩爾羥基乙酸和/或天冬酰胺，在接觸透鏡上陽(yáng)離子抗微生物組分吸附將要發(fā)生。如果AMPD的數(shù)量是小于l摩爾每l.3摩爾雍基乙酸和/或天冬酰胺酸，觀察到該組合物抗微生物效果降低。該接觸透鏡護(hù)理溶液將大多包括緩沖體系。該術(shù)語(yǔ)"緩沖劑"或者"緩沖體系"意思是指一種化合物，通常與至少一種其它化合物組合，在溶液中提供緩沖體系，其顯示出緩沖能力，也就是，能在極限范圍內(nèi)中和或者酸或者堿(堿)而相對(duì)原始pH幾乎沒(méi)有或者沒(méi)有變化。通常，存在的緩沖組分為O.05°/。至2.5。/。(w/v)或者0.1%至1.5%(w/v)。術(shù)語(yǔ)"緩沖能力"定義的意思是當(dāng)強(qiáng)酸或者堿加入一升緩沖溶液(一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)單位)時(shí)，要改變pH—個(gè)單位所需要的毫摩爾數(shù)(mM)(或者分別是，氫或者氫氧根離子)。緩沖能力將取決于緩沖組分類(lèi)型以及濃度。緩沖能力從pH6-8、優(yōu)選7.4-8.4起始測(cè)量。硼酸鹽緩沖劑包括，例如，硼酸以及它的鹽，例如，硼酸鈉或者硼酸鉀。硼酸鹽緩沖劑還包括化合物比如四硼酸鉀或者偏硼酸鉀，其于溶液中產(chǎn)生硼酸(borateacid)或者它的鹽。硼酸鹽緩沖劑因提高某些聚合物型雙胍效果而眾所周知。例如，OgunMyi等的美國(guó)專(zhuān)利US4，758，595公開(kāi)接觸-透鏡溶液包含一種聚氨基丙基雙胍(PAPB)，又名PHMB，如果與硼酸鹽緩沖液組合，則可以顯示出效果提高。磷酸鹽緩沖體系優(yōu)選包含一種或多種一元磷酸鹽、二元磷酸鹽等。特別地有用的磷酸鹽緩沖劑是選自堿和/或堿土金屬的磷酸鹽的那些。適合的磷酸鹽緩沖液實(shí)例包括以下的一種或多種磷酸氫二鈉(Na2HP04)、磷酸二氫鈉(NaH2P0j以及磷酸二氫鉀(KH2P04)。該磷酸鹽緩沖組分經(jīng)常用量為從O.01%或者直至0.5。/0(w/v),按磷酸鹽離子計(jì)算。其它已知緩沖化合物可以任選地加入該透鏡護(hù)理組合物，例如，檸檬酸鹽、杵檬酸、碳酸氫鈉、TRIS等。在該溶液中同時(shí)具有其它作用的其它成分可能同時(shí)影響該緩沖能力。例如，經(jīng)常用作絡(luò)合劑的EDTA可以對(duì)溶液緩沖能力有顯著的影響。優(yōu)選的緩沖體系基于硼酸/硼酸鹽、單和/或二元的磷酸鹽/磷酸或者結(jié)合硼-磷酸鹽組合緩沖體系。例如硼-磷酸鹽組合緩沖體系。可以由硼酸鈉以及磷酸的混合物配制，或者該硼酸鈉以及該一元磷酸鹽組合。在硼-磷酸鹽組合緩沖體系中，該溶液包含約O.G5-2.5。/。(w/v)磷酸或者它的鹽以及O.1-5.0。/。(w/v)硼酸或者它的鹽。該磷酸鹽緩沖液使用(總計(jì))濃度為O.004-0.2M(Molar)、優(yōu)選O.04-0.1M。該硼酸鹽緩沖液(總計(jì))使用濃度為O.02-0.8M、優(yōu)選O.07-0.2M。該透鏡護(hù)理溶液還可以包括水溶性的硼酸鹽-多元醇配合物，其可以由硼酸鹽源與所選擇多元醇在水溶液中混合形成。這些配合物可和上述的陽(yáng)離子抗微生物組分一起使用，以及可以有助于滿(mǎn)足防腐劑效果以及消毒標(biāo)準(zhǔn)。在上述的組合物中，硼酸鹽相對(duì)多元醇的摩爾比通常是l:0.1-1:IO，或者I:0.25-1:2.5。如果該硼酸鹽-多元醇配合物存在于該透鏡護(hù)理溶液中，則通常存在O.5。/。至5。/。(w/v)，1.0%至2.5%(w/v)的該硼酸鹽-多元醇配合物。該硼酸鹽-多元醇配合物更詳細(xì)公開(kāi)在國(guó)專(zhuān)利US6，143，799中。該透鏡護(hù)理溶液很可能會(huì)包含有效量的一種或多種已知的透鏡護(hù)理配方組分比如清潔劑或者表面活性劑組分、粘性誘導(dǎo)或者增稠組分、螯合或者多價(jià)螯合組分、或者張力組分(tonicitycomponent)。另外的組分或元件可選擇已知用于接觸透鏡護(hù)理溶液的材料以及包括有效數(shù)量以提供預(yù)期效果或者益處。合適的表面活性劑可以或者是兩性的、陽(yáng)離子的、陰離子的、或者非離子的、以及一般含量(分別地或者組合)不高于15%、或者不高于5%(w/v)。優(yōu)選的一類(lèi)表面活性劑是兩性的或者非離子型的表面活性劑。該表面活性劑將應(yīng)可溶于該透鏡護(hù)理溶液以及對(duì)于眼睛組織無(wú)刺激性。許多非離子型表面活性劑包含一種或多種鏈或者聚合物型組分，其具有氧化烯(--O--R—)重復(fù)單元，其中R具有2-6個(gè)碳原子。優(yōu)選的非離子型表面活性劑包含具有兩種或更多種不同種類(lèi)氧化烯重復(fù)單元的嵌段聚合物，不同的重復(fù)單元的比例決定表面活性劑的HLB。令人滿(mǎn)意的非離子型表面活性劑包括脂肪酸聚乙二醇酯，例如椰油(coconut)、聚山梨醇酯(polysorbate)、高級(jí)烷烴(C12-C18)的聚氧化乙烯或者聚氧化丙烯醚。此類(lèi)物質(zhì)的實(shí)例包括聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20(可按牌號(hào)Tween⑧20得到)，聚氧化乙烯(23)月桂基醚(Brij35)，聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯(Myrj52)，聚氧化乙烯(25)丙二醇硬脂酸酯(AtlasG2612)。另外其它的優(yōu)選表面活性劑包括泰洛沙泊(tyloxapol)、甜菜堿型表面活性劑、聚磺酸酯、聚乙二醇、烷基酯及其任何混合物。一種具體的非離子型表面活性劑由乙二胺的聚(氧化丙烯-聚(氧化乙烯)加合物組成，分子量為約7，500-約27，000其中至少40重量％的所述加合物是聚(氧化乙烯)已經(jīng)被認(rèn)為當(dāng)用量為約O.01-約15重量％時(shí)特別有利于清理以及調(diào)理軟的以及硬的接觸透鏡。CTFACosmeticIngredientDictionary's采用帕洛沙、姆(poloxamine)為此纟且表面活性劑命名。上迷的表面活性劑可以按Tetronic⑧得自BASFWyandotteCorp.,Wyandotte,Mich.。用于該透鏡護(hù)理組合物的類(lèi)似的系列表面活性劑，是泊洛沙姆系列其是聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)嵌段聚合物，可按Pluronic⑧購(gòu)得(商購(gòu)自BASF)。根據(jù)透鏡護(hù)理組合物實(shí)施方案，該聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物分子量為2500-13，000道爾頓或者6000-約12，000道爾頓。令人滿(mǎn)意的表面活性劑的特定實(shí)例包括泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆288以及泊洛沙姆407。泊洛沙姆237產(chǎn)生特別優(yōu)良的結(jié)果。根據(jù)上述描述，由McCutcheon'sDetergentsandEmulsiners，NorthAmericanEdition,McCutcheonDivision,MCPublishingCo.,GlenRock,NJ.07452以及theCTFAInternationalCosmeticIngredientHandbook,TheCosmetic,Toiletry,andFragranceAssociation,Washington,D.C.出版，可以容易地確定適合于本發(fā)明的各種各樣的其它的離子的和兩性的以及陰離子的表面活性劑。按商品名"Miranol"商業(yè)提供的。另一類(lèi)有用的兩性表面活性劑舉例說(shuō)是椰油酰胺丙基甜菜堿，可由各種來(lái)源商購(gòu)。上述表面活性劑通常總含量是O.0"/o至5。"w/v)、0.W至5。/"w/v)、或者O.1°/。至1.5%(w/v)。經(jīng)常，表面活性劑數(shù)量是O.005%或者0.01%，至O.1%或者0.5%或者0.8%(w/v)。該透鏡護(hù)理溶液還可以包括粘度增加組分。該粘性誘導(dǎo)(viscosityinducing)組分將應(yīng)與另一組分相容以及優(yōu)選是非離子的。上述的粘性誘導(dǎo)組分能有效提高和/或延長(zhǎng)該表面活性劑組分的清理和潤(rùn)濕的活性和/或調(diào)理該透鏡表面致使它更加親水(親脂性更差)和/或起潤(rùn)眼作用。增大該溶液粘度在透鏡上提供薄膜其可能促進(jìn)該接觸透鏡舒適的配戴。該粘性誘導(dǎo)組分還可以用于緩沖對(duì)眼睛表面的沖擊在放置該透鏡期間以及用于緩解眼睛刺激。適合的粘性誘導(dǎo)組分包括，但是不局限于，水溶性的天然樹(shù)膠、纖維素-衍生聚合物等。有用的天然樹(shù)膠包括瓜耳豆膠、黃芪膠等。有用的纖維素-衍生粘性誘導(dǎo)組分包括纖維素-衍生聚合物，比如羥基丙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素、曱基纖維素、羥乙基纖維素等。一種極有用的粘性誘導(dǎo)組分是羥基丙基甲基纖維素(HPMC)。另一有用的粘性誘導(dǎo)組分是包含2-甲基丙蹄?；趸一姿崮憠A(MPC)單體單元(monomericunits)的聚合物，其按商品名Lipidure⑧得自廳Corporation。該粘性誘導(dǎo)組分用量能有效增加溶液的粘性、優(yōu)選在25t:粘度達(dá)到約l.5-約30cps、乃至高達(dá)約750cps，通過(guò)USP試驗(yàn)方法No.911(USP23，1995)測(cè)定。螯合或者多價(jià)螯合劑(sequestering)可以包括的數(shù)量能有效提高陽(yáng)離子抗微生物組分的效果和/或與金屬離子配合以為接觸透鏡提供更有效的清洗。許多有機(jī)酸、胺或者包括酸基和胺官能的化合物能夠作為螯合組分。例如，次氮基三乙酸、二亞甲基三胺五乙酸、羥基乙基亞乙基-二胺三乙酸、1，2-二氨基環(huán)己烷四乙酸、羥基乙基氨基二乙酸、乙二胺-四乙酸及其鹽、聚磷酸鹽、檸檬酸及其鹽、酒石酸及其鹽，及其混合物，是有用的螯合組分。優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)以及它的堿金屬鹽，EDTA的二鈉鹽又名乙二胺四乙酸二鈉，是優(yōu)選的螯合組分之該透鏡護(hù)理溶液一般摩爾滲透壓濃度(osmolality)至少約200m0smol/kg例如，約300或者約350至約400mOsmol/kg。該透鏡護(hù)理溶液基本上等壓或者高滲的(hypertonic)(例如，略微地高滲的)以及是眼睛可接受的。該透鏡護(hù)理溶液一般包括有效量的張力(tonicity)調(diào)整組分。在可以使用的張力調(diào)整組分中適合的是通常用于接觸透鏡護(hù)理產(chǎn)品的那些比如各種無(wú)機(jī)鹽。氯化鈉和/或氯化鉀等是極有用的張力組分。張力調(diào)整組分的數(shù)量要能有效向該溶液提供要求的張力程度。因此，聚合物型雙胍組合物在消毒/清洗接觸透鏡溶液中可以用作首要的或者次要的抗微生物組分。通常，上述方法會(huì)包括用該溶液接觸或者浸泡該透鏡一段時(shí)間，一般為至少一至四小時(shí)。雖然上述的接觸可以通過(guò)簡(jiǎn)單地將透鏡浸泡在該眼科組合物中而完成，如果該溶液的幾滴開(kāi)始放置在該透鏡的每一側(cè)面上，以及揉擦該透鏡一段時(shí)間，例如，大約20秒，則可以實(shí)現(xiàn)更有利的保存、消毒和/或清洗。然后該透鏡可以接著浸漬在若千毫升該溶液之內(nèi)。優(yōu)選，使該透鏡浸泡在該溶液中至少四個(gè)小時(shí)。此外，在任意揉擦步驟以及再次在該溶液之內(nèi)浸漬之后，優(yōu)選用新鮮的組合物漂洗該透鏡。從該溶液取出該透鏡，用相同或者不同的溶液，例如防腐的等滲壓的鹽溶液漂洗，以及再定位在眼睛上。該配制的包含該聚合物型雙胍的接觸透鏡溶液可以用于許多不同類(lèi)型的接觸透鏡，包括(l)硬透鏡，其由通過(guò)丙烯酸酯聚合制備的材料形成，比如聚(甲基丙烯酸曱酯)(PMMA)，(2)由硅酮丙烯酸酯以及氟硅酮甲基丙烯酸酯形成的剛性氣體可滲透(RGP)透鏡(3)軟的、水凝膠透鏡，以及(4)非水凝膠彈性體透鏡。舉例來(lái)說(shuō)，軟的水凝膠接觸透鏡用水凝膠聚合物材料制成，水凝膠定義為一種交聯(lián)的在平衡狀態(tài)含水的聚合體系。通常，水凝膠顯示出優(yōu)良的生物適應(yīng)性性能，即，生物學(xué)上或者生物化學(xué)相容的、在生命組織中不產(chǎn)生毒性、有害的或者免疫學(xué)的響應(yīng)的性能。典型的常規(guī)水凝膠接觸透鏡材料通過(guò)聚合單體混合物而制備，該單體混合物包含至少一種親水性的單體，比如(甲基)丙烯酸、甲基丙烯酸2-羥乙基酯(HEMA)、甲基丙烯酸縮水甘油酯、N，N-二甲基丙烯酰胺、以及N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)。就硅酮水凝膠而言，制備共聚物的單體混合物除該親水性的單體之外，進(jìn)一步地包括含硅酮單體。通常，該單體混合物也會(huì)包括交聯(lián)單體比如二甲基丙烯酸乙二醇酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、以及甲基丙烯酰氧乙基乙烯基碳酸酯?？商鎿Q的是，或者含硅酮單體，或者該親水性的單體可以用作交聯(lián)試劑。聚合物型雙胍組合物還可以配制用作用于接觸透鏡的防腐液或者包裝溶液。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將知道如何針對(duì)這些各個(gè)用途中的每一個(gè)調(diào)整配方。該透鏡護(hù)理組合物與它的容器或者瓶子和包裝結(jié)合，包括與指定方式一致的使用說(shuō)明書(shū)，提供改進(jìn)的用于接觸透鏡護(hù)理的工具箱、包裝，或者系統(tǒng)。一種示范性的眼科組合物配制為接觸透鏡消毒溶液，用列在表l各個(gè)組分和數(shù)量制備。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>根據(jù)該本發(fā)明所述另一消毒溶液包括列在表2A的以下成分。表2A.<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>根據(jù)該本發(fā)明所述另一消毒溶液包括列在表2B的以下成分。表2B.<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>根據(jù)該本發(fā)明所述另一消毒溶液包括列在表3的以下成分。表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>根據(jù)該本發(fā)明所述另一消毒溶液包括列在表4的以下成分。表4.<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>該聚合物型雙胍還可以配制為接觸透鏡再潤(rùn)濕滴眼液。舉例來(lái)說(shuō)，該再潤(rùn)濕滴劑可以根據(jù)上述表l-4的任一上述配方配制?？商鎿Q的是，該配方可以通過(guò)提高表面活性劑的數(shù)量；通過(guò)減少抗微生物劑的數(shù)量至防腐量和/或通過(guò)加入濕潤(rùn)劑和/或緩和劑而進(jìn)行改變。該聚合物型雙胍組合物可以在為治療眼睛不流淚(dryeye)的患者而配制的眼科組合物中用作防腐劑。在上述方法中，該眼科組合物向患者眼睛、眼險(xiǎn)或者患者眼睛周?chē)つw給藥。該組合物可以向眼睛給藥而不論接觸透鏡是否存在于患者眼睛中。例如，許多人暫時(shí)或者長(zhǎng)期遭受其中眼淚體系沒(méi)能提供去除如粉末、花粉等刺激性環(huán)境污染物所需要的足夠眼淚量(tearvolume)或者眼淚膜穩(wěn)定性(tearfilmstability)的眼睛狀態(tài)。該聚合物型雙胍還可以用作諸如包含藥物活性的、可以長(zhǎng)時(shí)間使用或者給藥的鼻噴劑、耳朵以及眼的滴劑、栓劑、以及處方和不需處方直接可以出售的制劑、比如乳青劑、軟骨、凝膠或者溶液之類(lèi)的藥物組合物中的防腐劑。例如，該聚合物型雙胍可以用作眼科組合物中的防腐劑用于治療眼睛疾病或者眼睛疾患(ocularcondition)。在許多種情況下，該眼科組合物將包括一種或多種活性藥物試劑。通常，一種或多種類(lèi)型的眼睛藥物中的活性藥物試劑包括但不限于消炎劑、抗生素、免疫抑制試劑、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉和止痛藥、抗癌劑、防青光眼試劑、肽和蛋白質(zhì)、防過(guò)敏試劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該活性藥物試劑是消炎劑比如糖皮質(zhì)類(lèi)固醇，包括但不限于阿氯米松、阿爾孕酮、安西縮松、倍氯米松、氟氫奈德(flucloronide)、氫化可的+〉、依碳氯替潑諾(loteprednoletabonate)、雙氟潑尼酯、可的松及其組合，或者非甾族的消炎劑包括但不限于，苯乙氨茴酸、乙氯苯乙酸、丁丙二苯肼(bumadizon)、環(huán)氯茚酸、阿明洛芬、吡唑啉酮、水楊酸、非普地醇(fepradinol)、安吡昔康(ampiroxicam)及其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該活性藥物試劑是抗生素包括但不限于，阿霉素、阿泊拉霉素、比阿培南(biapenem)、氯頭孢菌素、頭孢替唑鈉(ceftezole)、美西林(amdinoci11in)、氯林肯霉素、碳霉素、羥曱金霉素、噌惡星、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、磺胺嘧咬、及其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該活性藥物試劑是免疫抑制試劑包括但不限于，環(huán)孢菌素A、胍立莫司(gusperimus)、膚輕卡〉、去炎柏^(triaminolone)、卡莫氟(carmofur)、咪峻硫嘌呤及其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該活性藥物是抗病毒劑包括但不限于三鈉磷曱酸(phosphomonoformate)、三氟胸芬、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)及其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該活性藥物試劑是抗真菌劑包括但不限于，兩性霉素、新霉素、聯(lián)苯千唑、蘭諾康唑(lanoconazole)、氯苯甘油醚、丙酸鋅和干蠕孢菌素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該活性藥物試劑是防青光眼(antiglaucoma)試劑包括但不限于，噻嗎咯爾(timolol)、倍他索洛爾、氨酸心安(atenalol)、氯化乙酰膽堿、碳酰膽堿、鹽酸毛果蕓香堿、及其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該活性藥物試劑是防過(guò)敏試劑包括但不限于，鹽酸苯腎上腺素鹽、鹽酸萘唑啉、鹽酸四氫唑啉氫、鹽酸羥甲唑啉、色甘酸二鈉和腎上腺素。具體實(shí)施方式實(shí)施例六亞甲基雙(氰基胍)(HMBDA)根據(jù)公開(kāi)在US專(zhuān)利5，965，088中的方法制備(實(shí)施例l)。對(duì)比實(shí)施例lPHMB(PHMB-A)的胺衍生物是由商品PHMB和六亞甲基二胺制備。P騰(Cos畫(huà)ilCG，6.0g，3.3mmol)，和六亞甲基二胺(O.42g，3.6ramol)和濃鹽酸(360nL)加入反應(yīng)燒瓶和加熱到100'C直到大多數(shù)該液體從該燒瓶消散。然后該反應(yīng)混合物被加熱到155。C持續(xù)4小時(shí)。使該反應(yīng)在流動(dòng)氮?dú)獾那闆r下冷卻至室溫過(guò)夜。所生成固體溶于50毫升蒸餾水以及溶液經(jīng)由透析(100MWCO管)精制過(guò)夜。將精制的產(chǎn)物冷凍干燥，4.81g。實(shí)施例l:多用途溶液制劑按列在表5的組分和數(shù)量配制三種多用途溶液。制劑依次標(biāo)記為配方l、配方2以及配方3。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>聚(六亞甲基雙胍)由ArchChemical,Inc.,NorwalkConnecticut.按商標(biāo)CosmocilCQ出售實(shí)施例2:磷酸鹽緩沖鹽水PHMB溶液包含三種PHMB即PHMBCosmocil,PHMB-A以及實(shí)施例5的三種溶液，在列在表6中的等滲磷酸鹽緩沖鹽水溶液中配制。制劑依次標(biāo)記為配方4、配方5以及配方6。表6.組分配方4(wt.W配方5(wt.%)配方6(wt.實(shí)施例5lppmP腿-Cosmocil'1ppmP腦-Alppm躊酸鹽緩沖的鹽水適量至100%適量至100%適量至100%1聚(六亞甲基雙胍)由ArchChemical,Inc.,Norwalk，Connecticut.按商標(biāo)Cosmoci1CQ出售實(shí)施例3:有機(jī)土的生物殺滅效力配方1-6的微生物殺滅效力基于如由美國(guó)食品和藥物管理局的眼科器件部門(mén)概述的稱(chēng)為"Stand-AloneProcedureforDisinfectingProducts"的工作要求進(jìn)行評(píng)定。在此過(guò)程考察的微生物包括綠膿桿菌(ATCC9027)，金黃色葡萄球菌(ATCC6538)，靈桿菌(ATCC13880)白色念珠菌(ATCC10231)以及茄病鐮刀菌(ATCC36031)。此試驗(yàn)為各個(gè)制劑測(cè)定的微生物減少1og量顯示于表7。沒(méi)有觀察到制劑1-6的生物殺滅效果統(tǒng)計(jì)上顯著的差別。實(shí)施例4:有關(guān)舒適性試驗(yàn)二十四(24)患者完成兩個(gè)小時(shí)、非配藥評(píng)價(jià)，比較配方1和配方3的接觸透鏡護(hù)理多用途溶液。PureVision接觸透鏡用于這些實(shí)驗(yàn)。用配方1或者配方3預(yù)先處理(單獨(dú)、最少4-小時(shí)浸泡)每一透鏡盒凹面(lenscaseswells)。對(duì)于每一盒，用配方3處理的凹面隨機(jī)選擇確定以及配對(duì)的凹面(thefellowwell)容納配方l。在預(yù)處理透鏡盒中，所有的Bausch&LombPureVision透鏡用配方l或配方3浸泡至少4-小時(shí)，接著相同隨機(jī)選擇用于透鏡盒凹面(lenscaseswells)。在透鏡嵌入以前，各個(gè)患者對(duì)于舒適性、角膜沾污(cornealstaining)以及結(jié)膜沾污(conjunctivalstaining)進(jìn)行評(píng)定。每個(gè)患者配備一副預(yù)處理透鏡。該透鏡在眼睛中保留兩個(gè)小時(shí)。就配方(ANOVA，p<0.03)而言，平均模擬舒適存在統(tǒng)計(jì)上顯著的差別。配方3試驗(yàn)溶液透鏡比配方l得到更好的舒適等級(jí)評(píng)定。對(duì)于配方3舒適等級(jí)評(píng)定平均是92.9;對(duì)于配方1平均是90.9，以100為最大值。高位值代表更好的舒適等級(jí)評(píng)定。表7.采用有機(jī)土的生物殺滅效力配方時(shí)間Log降低尸a30分鐘3.0>4.83.72.23.211小時(shí)>5.0>4,8>5,03.04.14小時(shí)>5.0>4.85.03.7〉4.630分鐘2.6>4.83.71.93.121小時(shí)>5.0>4.8>5.02.54.24小時(shí)〉5.0>4.8>5.03.1>4.630分鐘3.6>4，83.12.62.531小時(shí)>5.0>4.84.43.33.54小時(shí)>5.0>4.8>5.04.24.430分鐘2.83.11.80.2TNTC41小時(shí)3.73.72.7TNTCTNTC4小時(shí)4.14.83.4TNTCTNTC30分鐘2.72.91.70.3TNTC51小時(shí)3.33.72.7TNTCTNTC4小時(shí)4.0〉U3.2TNTCTNTC30分鐘2.93,11.70.2TNTC61小時(shí)3.53.92.8TNTCTNTC4小時(shí)4.2〉4.83.5TNTC2.0就兩個(gè)配方而言(AN0VA，p=0.06)，平均模擬刺痛/灼傷存在邊際統(tǒng)計(jì)上的顯著差異。配方3處理的透鏡比配方1處理的透鏡得到更好的刺痛/灼傷等級(jí)評(píng)定。配方3的平均刺痛灼傷等級(jí)為95.3;配方l的等級(jí)為93.0。該值越大，則代表更少刺痛/灼傷。在二個(gè)小時(shí)時(shí)在配方1和配方3的平均規(guī)格化角膜沾污程度(WilcoxonMatchedPairsTest,p<0.01)之間也有統(tǒng)計(jì)上的顯著差別。對(duì)于二小時(shí)平均規(guī)格化角膜沾污嚴(yán)重程度(WilcoxonMatchedPairsTest,p>0.11)來(lái)說(shuō)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)上顯著的差別。配方3治療的眼睛在二個(gè)小時(shí)時(shí)比該配方1治療的眼睛顯示出更少規(guī)格化角膜沾污程度。配方3的平均沾污程度數(shù)值為1.5;配方3的平均沾污程度數(shù)值為2.9。在二個(gè)小時(shí)時(shí)，在酉己方1和酉己方3《間(WilcoxonMatchedPairsTest,p〉0.78)平均規(guī)格化結(jié)膜沾污嚴(yán)重程度沒(méi)有統(tǒng)計(jì)上顯著的差別。在二個(gè)小時(shí)時(shí)對(duì)于平均規(guī)格化結(jié)膜沾污程度沒(méi)有統(tǒng)計(jì)上顯著的差別(WilcoxonMatchedPairsTest,p〉0.11)。在二個(gè)小時(shí)時(shí)配方3浸泡透鏡比配方1浸泡透鏡得到統(tǒng)計(jì)上顯著更好的舒適評(píng)價(jià)和更少規(guī)格化角膜沾污程度。另外，配方3浸泡透鏡比配方1浸泡透鏡得到更好的刺痛/灼傷評(píng)價(jià)。實(shí)施例5向反應(yīng)燒瓶力口入P腦(CosmocilCG，6.0g,3.3mmol)，六亞曱基雙(氰基胍基)(HMBDA)(0.9g，3.6mmol)以及濃鹽酸(360j^L)以及加熱到100'C直到大部分液體從該燒瓶消散。該反應(yīng)混合物的溫度然后加熱到155。C持續(xù)四個(gè)小時(shí)。使該反應(yīng)在流動(dòng)氮?dú)獾那闆r下冷卻過(guò)夜至室溫。所得到的固體溶于50毫升蒸餾水以及溶液通過(guò)透析(100MWCO管)精制過(guò)夜。將精制的產(chǎn)物冷凍千燥，4.81g。實(shí)施例6P麵(Cosmocil⑧CQ，6.0g，3.3mmol)，六亞曱基雙(氰基胍基)(HMBDA)(1.8g,7.2mmol)以及濃鹽酸(720pL)加入反應(yīng)燒瓶以及加熱到100。C直到大部分液體從該燒瓶消散。然后該反應(yīng)混合物的溫度加熱到155。C持續(xù)四個(gè)小時(shí)。使該反應(yīng)在流動(dòng)氮?dú)獾那闆r下冷卻過(guò)夜至室溫。所得到的固體溶于60毫升蒸餾水以及溶液通過(guò)透析(100MWCO管)精制過(guò)夜。將精制的產(chǎn)物冷凍干燥，5.3克。通過(guò)"CNMR(見(jiàn)以下)分析產(chǎn)物以測(cè)定終端基團(tuán)的摩爾濃度。實(shí)施例5和6連同PHMB商業(yè)樣品的13CNMR數(shù)據(jù)一起匯總在表8中表8.<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例7A-7C對(duì)于每一制備而言，PHMB(Cosmoci1100，6.0g，3.3mmol)(Cosmoci1100是固態(tài)的PHMB),六亞曱基雙(氰基胍基)(HMBDA)(1.8g，7.2mmol)以及濃鹽酸(720|iL)加入反應(yīng)燒瓶以及加熱到100°C直到大部分液體從該燒瓶消散。然后該反應(yīng)混合物的溫度加熱到155。C持續(xù)四個(gè)小時(shí)。使該反應(yīng)在流動(dòng)氮?dú)獾那闆r下冷卻過(guò)夜至室溫。所得到的固體溶于60毫升蒸餾水以及溶液通過(guò)透析(100MWC0管)精制過(guò)夜。然后將精制的產(chǎn)物冷凍干燥過(guò)夜。實(shí)施例7A-7C的"CNMR數(shù)據(jù)匯總在表9中。表9.<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例8A-8D對(duì)于每一制備而言，PHMB(Cosmocil100，6.0g，3.3mmol)(Cosmoci1100是固態(tài)的PHMB)，六亞甲基雙(氰基胍基)(HMBDA)(1.8g，7.2mmoi)以及濃鹽酸(720jiL)加入反應(yīng)燒瓶以及加熱到100°c直到大部分液體從該燒瓶消散。然后該反應(yīng)混合物的溫度加熱到155。C持續(xù)一小時(shí)(實(shí)施例8A)、兩小時(shí)(實(shí)施例8B)，三小時(shí)(實(shí)施例8C)以及四小時(shí)(實(shí)施例8D)。使該反應(yīng)在流動(dòng)氮?dú)獾那闆r下冷卻過(guò)夜至室溫。所得到的固體溶于60毫升蒸餾水以及溶液通過(guò)透析(100MWCO管)精制過(guò)夜。然后精制的產(chǎn)物冷凍干燥過(guò)夜。實(shí)施例8A-8D的"CNMR數(shù)據(jù)在表10中。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例9制備包含二氰亞胺鈉(sodiumdicyanimide)(8.9g)、六亞甲基(11.6g)、HMBDA(8.9g)、36%鹽酸(19g)以及水(7.3g)的水溶液，pH為6.5-7.5。該溶液加熱至120。C以除去所有水。然后該反應(yīng)混合物加熱到150。C以及此溫度保持四個(gè)小時(shí)。該反應(yīng)在氮?dú)庀吕鋮s過(guò)夜。所得到的固體溶于60毫升蒸餾水以及溶液通過(guò)透析(100MWCO管)精制過(guò)夜。然后精制的產(chǎn)物冷凍干燥過(guò)夜。獲得的雙胍產(chǎn)物包含小于18摩爾％的端胺基以及40摩爾％以及更多的端氰基胍基，通過(guò)"CNMR測(cè)量。13CNMR脈沖序列以及采集參數(shù)通過(guò)以上實(shí)施例提供的生成的聚合物型雙胍組合物通過(guò)"CNMR分析(見(jiàn)以下以及表8)以測(cè)定每個(gè)實(shí)施例中末端端基的摩爾濃度。用于獲得"C波鐠的特別脈沖技術(shù)使得人們能夠量化每個(gè)端基，也就是，胍基、氰基胍基或者胺基的相對(duì)濃度。13CNMR數(shù)據(jù)還被用于量化鏈內(nèi)雙胍基團(tuán)以及鏈內(nèi)胍(guanide)的相對(duì)濃度。本發(fā)明一種聚合物型雙胍的典型"CNMR波i脊顯示于圖1。如所示，與該末端胺基相關(guān)聯(lián)的該oc-亞曱基碳通過(guò)峰A標(biāo)明，與末端胍基團(tuán)相關(guān)聯(lián)的胍碳通過(guò)峰B標(biāo)明以及與末端氰基胍基相關(guān)聯(lián)的胍碳通過(guò)峰c標(biāo)明。此外，與鏈內(nèi)雙胍相關(guān)聯(lián)的碳通過(guò)峰D標(biāo)明，以及與鏈內(nèi)胍(guanide)相關(guān)聯(lián)的碳通過(guò)峰E標(biāo)明。使用在水中的2.2毫升聚合物型雙胍(20wt°/。)制備用于13CNMR分析的樣品以及加入O.3毫升重水。對(duì)于"C核使用在75.5MHz下運(yùn)行的BrukerAVANCE300MHz光譜儀獲得高分辨率的"CNMR。為了定量分應(yīng)，1024瞬態(tài)、以及比樣品中最長(zhǎng)的"CT,長(zhǎng)五倍的松他延遲。在300MHz下，觀察最長(zhǎng)時(shí)間的T!是9.0秒，對(duì)于末端胍碳在~157ppm而言。在300MHz下用45秒松弛延遲獲得定量的波鐠。因?yàn)長(zhǎng)由磁場(chǎng)決定，如果要在不同的場(chǎng)強(qiáng)獲得，則需要進(jìn)行松弛實(shí)驗(yàn)。使用IOmmBB0探針在300K下獲得所有波譜。權(quán)利要求1.聚合物型雙胍組合物，其包含小于18摩爾％的端胺基，以及55摩爾％或者更多的端胍基，通過(guò)13CNMR測(cè)量。2.權(quán)利要求1的聚合物型雙胍組合物，其包含65摩爾％或者更多的端胍基。3.權(quán)利要求1和2的聚合物型雙胍組合物，其包含小于10摩爾％的端胺基。4.權(quán)利要求1-3的聚合物型雙胍組合物，其包含式(l)、式(2)、式(3)和任選的式(4)的聚合物型雙胍，以及摩爾比[摩爾％式(1)+摩爾％式(2)]:[摩爾％式(3)+摩爾％式(4)]大于或等于70:30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>G是，H以及各個(gè)TG相同或者不同且選自CG或者G;Rs和R;是脂族烴的二價(jià)基團(tuán)，其獨(dú)立地選自C3-Cu亞烷基、C4-C12氧代亞烷基和CrCu硫代亞烷基；R4選自C2-Cu亞烷基、C廣氧代亞烷基和CrCu硫代亞烷基；n表示在1和20之間的重復(fù)單元的平均數(shù)；以及針對(duì)式(2)、式(3)和式(4)的每個(gè)獨(dú)立地選擇m且m表示在1和20之間的重復(fù)單元的平均數(shù)。5.權(quán)利要求1-3的聚合物型雙胍組合物，其包含式(1)和式(2)的聚合物型雙胍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中式(1)和式(2)的聚合物型雙胍占組合物中聚合物型雙胍總摩爾數(shù)的至少80摩爾％，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>以及各個(gè)TG相同或者不同且選自CG或者G;R!，K和R3是脂族烴的二價(jià)基團(tuán)，其獨(dú)立地選自C廣d2亞烷基、C「C12氧代亞烷基和CrCu硫代亞烷基；R4選自C2-Cu亞烷基、CV"Cu氧代亞烷基和C廣Cu硫代亞烷基；以及n和m表示在1和20之間的重復(fù)單元的平均數(shù)。6.權(quán)利要求5的聚合物型雙胍組合物，其中式(1)和式(2)的聚合物型雙胍占聚合物型雙胍總摩爾數(shù)的至少90摩爾％。7.權(quán)利要求1-6的聚合物型雙胍組合物在眼科組合物中的用途，用于清潔、消毒或者包裝接觸透鏡、或者保存眼科組合物的用途。8.聚合物型雙胍組合物，其包含小于18摩爾°/。的端胺基以及40摩爾％或者更多的端氰基胍基，通過(guò)"CNMR測(cè)量。9.權(quán)利要求8的聚合物型雙胍組合物，其包含小于15摩爾％的端胺基以及50摩爾％或者更多的端氰基胍基。10.權(quán)利要求8和9的聚合物型雙胍組合物，其還包含10摩爾％至30摩爾°/。的端胍基。11.權(quán)利要求8和9的聚合物型雙胍組合物，其包含7摩爾％至15摩爾％的端胺基以及45摩爾％至70摩爾％的端氰基胍基。12.權(quán)利要求8和9的聚合物型雙胍組合物，其包含式(1)和式(2)的聚合物型雙胍NHNHNHTGN'HHNHNHHNHNzR3-H0)NHNHNTH(2)其中式(1)和式(2)的聚合物型雙胍占組合物中聚合物型雙胍總摩爾數(shù)的至少80摩爾％,其中NHNCNHCG是NNHHNH或者HHHHG是NH以及各個(gè)TG相同或者不同且選自CG或者G;R!，R2和R3是脂族烴的二價(jià)基團(tuán)，其獨(dú)立地選自C廣d2亞烷基、C4-C12氧代亞烷基和CrCu硫代亞烷基；l選自C2-Cu亞烷基、C廣Cu氧代亞烷基和C廣Cu硫代亞烷基；以及n和m表示在1和20之間的重復(fù)單元的平均數(shù)。13.權(quán)利要求8-12的聚合物型雙胍組合物在眼科組合物中用于清潔、消毒或者包裝接觸透鏡、在包括藥物試劑的藥物組合物中用作防腐劑、或者在健康護(hù)理產(chǎn)品中用作防腐劑的用途。14.眼科組合物，其包含權(quán)利要求1-6的聚合物型雙胍組合物以及ot-[4-三(2-羥乙基)]氯化銨-2-丁烯基]聚[l-二甲基氯化銨-2-丁烯基]-w-三(2-羥乙基)氯化銨。15.權(quán)利要求14的眼科組合物，其還包含右泛醇、山梨糖醇、丙二醇或其任意組合。16.權(quán)利要求14的眼科組合物用于清洗、消毒或者包裝接觸透鏡，在包括藥物試劑的藥物組合物中用作防腐劑，或者在健康護(hù)理產(chǎn)品中用作防腐劑的用途。17.眼科組合物，其包含權(quán)利要求8-12的聚合物型雙胍組合物以及oc-[4-三(2-羥乙基)]氯化銨-2-丁烯基]聚[l-二甲基氯化銨-2-丁烯基]-co-三(2-羥乙基)氯化銨。18.權(quán)利要求17的眼科組合物，其還包含右泛醇、山梨糖醇、丙二醇或其任意組合。19.權(quán)利要求17和18的眼科組合物用于清洗、消毒或者包裝接觸透鏡，在包括藥物試劑的藥物組合物中用作防腐劑，或者在健康護(hù)理產(chǎn)品中用作防腐劑的用途。20.制備聚合物型雙胍組合物的方法，其包含在氰基胍基試劑、胍試劑或其混合物存在下，在ll(TC-180'C下加熱包含至少20摩爾％端胺基的聚合物型雙胍組合物的混合物，以將氨端基轉(zhuǎn)化成為氰基胍基端基或者胍端基。21.權(quán)利要求20的方法，其中該氰基胍基試劑選自鈉二氰胺或者雙氰基胍基(烷烴)，以及該胍試劑選自雙胍基(烷經(jīng))或者胍或其鹽。全文摘要聚合物型雙胍組合物，其包含小于18摩爾％的端胺基，通過(guò)¹³CNMR測(cè)量。該聚合物型雙胍組合物特征還在于端胍基或者端氰基胍基的摩爾濃度相對(duì)增大。本發(fā)明還涉及包含該聚合物型雙胍組合物的眼科組合物。該聚合物型雙胍組合物可以用作眼科鏡片護(hù)理溶液中的抗微生物組分、或者在藥物組合物或者其它的健康護(hù)理產(chǎn)品中作為防腐劑。文檔編號(hào)C07C279/00GK101594779SQ200780046447公開(kāi)日2009年12月2日申請(qǐng)日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2006年10月23日發(fā)明者D·J·海勒申請(qǐng)人:阿奇化工公司