透析前體組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種透析酸前體組合物，所述透析酸前體組合物用于制備透析酸濃縮溶液并用于與水和含碳酸氫鹽的濃縮物混合以制成即用型透析溶液。所述透析酸前體組合物由包含氯化鈉、至少一種干燥的酸和至少一種鈣鹽以及可選的鉀鹽、鎂鹽和葡萄糖的粉末成分組成。根據(jù)本發(fā)明，所述至少一種鈣鹽和所述可選的葡萄糖作為無水成分存在于所述透析酸前體組合物中。
【專利說明】透析前體組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種透析酸前體組合物，所述透析酸前體組合物用于制備透析酸濃縮溶液并進(jìn)一步與水和含碳酸氫鹽的濃縮物混合以制成即用型透析液。本發(fā)明還涉及一種提供透析酸濃縮溶液的方法，所述透析酸濃縮溶液用于用水和碳酸氫鹽濃縮物進(jìn)行稀釋從而制造即用型透析液。而且，本發(fā)明還涉及所述透析酸前體組合物在制備透析酸濃縮溶液、透析溶液、輸注溶液、置換溶液、沖洗溶液或預(yù)充溶液中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]當(dāng)人的腎功能失調(diào)時，會發(fā)展成尿毒癥。透析對于尿毒癥是完善的治療技術(shù)。人工透析基本上代替了腎的功能。有兩種不同類型的透析:血液透析和腹膜透析。
[0003]血液透析包括將血液從體內(nèi)取出并在體外血液循環(huán)中清潔血液，然后使經(jīng)凈化的血液返回體內(nèi)。體外血液循環(huán)包括含半透膜的透析機。半透膜具有血液側(cè)和透析液側(cè)，血液從半透膜的血液側(cè)穿過半透膜到達(dá)半透膜的透析液側(cè)，從而除去血液中的廢物和過量液體。
[0004]血液透析可以以三種不同的治療模式進(jìn)行:血液透析、血液濾過和血液透析濾過。這三種治療模式的共同點是患者通過血液管線與透析儀連接，透析儀持續(xù)地抽取患者的血液。然后使血液以流動方式在透析機內(nèi)與半透膜的血液側(cè)接觸。
[0005]在血液透析中，使被稱作透析溶液的水溶液以流動方式與膜反面(即透析液側(cè))接觸。主要通過擴散 來除去/控制廢物(毒素)和溶質(zhì)。通過對半透膜施加所謂的跨膜壓力而除去過量液體。溶質(zhì)和營養(yǎng)物會沿相反方向穿過半透膜從透析溶液中擴散到血液中。
[0006]在血液濾過中，沒有透析溶液與半透膜的透析液側(cè)接觸。相反，僅對半透膜施加跨膜壓力，從而使液體和廢物穿過半透膜從血液中轉(zhuǎn)移到其透析液側(cè)(對流)。然后將液體和廢物傳輸至排液裝置。為了補償一些除去的液體，將正確平衡的電解質(zhì)/緩沖劑透析溶液(亦稱為輸注液或置換液)輸注到體外血液循環(huán)中。該輸注可以在透析機之前進(jìn)行(前輸注模式)或者在透析機之后進(jìn)行(后輸注模式)或者前后都進(jìn)行。
[0007]血液透析濾過是血液透析和血液濾過的組合，是將廢物與過量液體的通過擴散和對流兩種方式穿過半透膜壁的輸送方式合并到一起的治療模式。因此，此時透析溶液以連續(xù)流動的方式與半透膜的透析液側(cè)接觸，且透析溶液(也稱為輸注液或置換液)用于以前輸注模式、后輸注模式或兼用兩種模式輸注到體外血液循環(huán)中。
[0008]對于許多患者來說，血液透析進(jìn)行3~5小時，每周三次。血液透析通常在透析中心進(jìn)行，但也可以在家中透析。在家中進(jìn)行透析時，患者可以自由地、更頻繁地進(jìn)行透析，還可以進(jìn)行更長治療時間的更溫和的治療，即，每次治療4~8小時，每周5~7次治療?？筛鶕?jù)患者的不同需要來調(diào)節(jié)劑量和治療時間。
[0009]對于患有急性腎功能不全的患者，根據(jù)患者狀態(tài)而指示的治療是歷時最多數(shù)周的在全天大部分時間進(jìn)行的連續(xù)治療(即連續(xù)腎替代療法(CRRT))或間歇腎替代療法(IRRT)。此處，廢物和過量液體從患者中的去除也是通過血液透析、血液濾過和血液透析濾過治療模式中的任意一種或其組合來實現(xiàn)。
[0010]在腹膜透析治療中，將高滲透析溶液輸注至患者的腹腔中。在此種治療中，溶質(zhì)和水在患者腹膜的毛細(xì)血管中與所述高滲透析溶液進(jìn)行交換。該方法的原理是因濃度梯度而轉(zhuǎn)移的溶質(zhì)的擴散以及跨腹膜的滲透差異所致的水遷移。
[0011]所有上述透析技術(shù)中所用的透析溶液均主要包含電解質(zhì)(如鈉、鎂、鈣、鉀)、酸/堿緩沖體系和可選的葡萄糖或類似葡萄糖的化合物。透析溶液中的所有成分均經(jīng)選擇用來控制血液內(nèi)的電解質(zhì)水平和酸-堿平衡，并從血液中除去廢物質(zhì)。
[0012]如今，透析溶液從不同類型的濃縮物制得?？梢允菨饪s程度不同的液體濃縮物，其中酸/電解質(zhì)部分與緩沖劑部分分離。其可以以袋中的I升~8升高度濃縮的體積來提供(供床邊使用)，或者以罐中的5升~20升更稀的濃縮體積來提供(仍供床邊使用)。也可以將濃縮物以300升~1000升的體積制備在中心儲箱中。
[0013]當(dāng)使用碳酸氫鹽作為透析溶液中的緩沖成分時，碳酸氫鹽通常作為干燥的濃縮物提供，以用于即時制備含飽和碳酸氫鹽的濃縮物。隨后將含飽和碳酸氫鹽的濃縮物與酸/電解質(zhì)濃縮物混合，并進(jìn)一步用純水稀釋，從而產(chǎn)生即時制備的透析溶液。
[0014]多年來，透析溶液的品質(zhì)已得到改善，而且，可以得到用于進(jìn)一步稀釋并與其他成分混合以制成即用型透析溶液的濃縮前體組合物，由此降低了成本并改善了環(huán)境問題。
[0015]進(jìn)一步限制成本并改善環(huán)境問題的一種方式是提供所有成分均干燥的透析前體組合物。然而，所有成分均為干燥成分增加了新的問題。
[0016]首先，干燥的酸和碳酸氫鹽粉末不相容。存在少量濕氣時，碳酸氫鹽會分解產(chǎn)生二氧化碳。
[0017]第二，與碳酸氫鹽混合的氯化鎂和氯化鈣會提供超過碳酸鈣和/或碳酸鎂的溶度積的區(qū)域，這在制備濃縮物或透析溶液的過程中添加水時會引起碳酸鈣和/或碳酸鎂的沉淀。
[0018]第三，即使將碳酸氫鹽隔絕在單獨的盒中，仍會遇到問題。例如，不同成分的結(jié)塊和成團(tuán)將導(dǎo)致其在制備即用型透析溶液時更難溶解甚至不可能溶解。
[0019]第四，如果存在葡萄糖，因存在葡萄糖的降解產(chǎn)物，前體會發(fā)生變色，隨后即用型透析溶液也會變色，由于毒性和管理機構(gòu)的規(guī)章(例如，歐洲藥典)所設(shè)的限制，上述情況應(yīng)當(dāng)避免。
[0020]所有上述問題都是由干燥的前體組合物中濕氣的存在引起的。
[0021]在現(xiàn)有技術(shù)中，已通過制備不同成分的顆粒并在各顆粒內(nèi)形成成分各異的不同的層來解決該問題，如EP0567452或EP1714657所公開的。
[0022]然而，這仍會產(chǎn)生不同層之間的相互作用，并且為了制備即用型透析溶液而提供完全且適當(dāng)?shù)厝芙獾念w粒也是一項耗時工程。并且，難以確保顆粒中的不同成分具有正確的組成和濃度，因此難以確保最終制得的即用型透析溶液中的不同成分具有正確的組成和濃度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023]本發(fā)明的一個目的是提供一種顯示出進(jìn)一步改善的穩(wěn)定性、有限的化學(xué)降解和延長的保存期限的透析前體組合物。[0024]本發(fā)明的另一個目的是提供一種使成本進(jìn)一步降低并且環(huán)境效益進(jìn)一步改善的透析前體組合物。
[0025]通過權(quán)利要求1所述的透析酸前體組合物以及從屬權(quán)利要求2~6所限定的不同實施方式，完全實現(xiàn)或至少部分地實現(xiàn)了上述目的。
[0026]此外，通過權(quán)利要求7所述的方法和權(quán)利要求8和9所述的透析酸前體組合物的應(yīng)用，完全實現(xiàn)或至少部分地實現(xiàn)了上述目的。
[0027]本發(fā)明涉及一種透析酸前體組合物，所述透析酸前體組合物用于制備透析酸濃縮溶液并用于進(jìn)一步與水和含碳酸氫鹽的濃縮物混合以制成即用型透析溶液。所述透析酸前體組合物由粉末成分組成，所述粉末成分包含:氯化鈉、至少一種干燥的酸和至少一種鈣鹽，以及可選的鉀鹽、鎂鹽和葡萄糖。根據(jù)本發(fā)明，所述至少一種鈣鹽和所述可選的葡萄糖(即，如果存在葡萄糖的話)作為無水成分存在于所述透析酸前體組合物中。并且，所述透析酸前體組合物密封在防潮容器中，所述防潮容器在38°C /90%RH下的水蒸氣透過率小于
0.3g/m2/d。
[0028]本發(fā)明還涉及一種提供透析酸濃縮溶液的方法，所述透析酸濃縮溶液用于用水和含碳酸氫鹽的濃縮物進(jìn)行稀釋以產(chǎn)生即用型透析溶液。根據(jù)本發(fā)明，該方法包括:
[0029](a)提供透析前體組合物，所述透析前體組合物包含:氯化鈉、至少一種干燥的酸和至少一種鈣鹽，可選的鉀鹽、鎂鹽和葡萄糖；其中，所述至少一種鈣鹽和所述可選的葡萄糖(即，如果存在葡萄糖的話)作為無水成分存在于所述透析酸前體組合物中，
[0030](b)將所述透析前體組合物提供在密封的防潮容器中，所述防潮容器在380C /90%RH下的水蒸氣透過率小于0.3g/m2/d，和
·[0031](c)將規(guī)定體積的水添加到所述容器中的所述透析前體組合物中并使其混合，從而將所述透析酸濃縮物提供為溶液形式。
[0032]本發(fā)明還涉及所述透析酸前體組合物在制備透析酸濃縮溶液中的應(yīng)用。
[0033]最后，本發(fā)明涉及所述透析酸前體組合物在制備透析溶液、輸注溶液、置換溶液、沖洗溶液或預(yù)充溶液中的應(yīng)用。
[0034]根據(jù)下述描述和所附的權(quán)利要求，本發(fā)明的其他實施方式是顯而易見的。
【具體實施方式】
[0035]制備了常規(guī)透析溶液的干燥粉末成分(例如氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、氯化鈉、碳酸氫鈉、干燥的酸(如檸檬酸、葡萄糖酸-S -內(nèi)酯)等)的多種不同組合和分區(qū)，并對其進(jìn)行了強制穩(wěn)定性研究。在I個月、4個月和10個月的儲存期后研究了諸如結(jié)塊、成團(tuán)、變色和溶出度等問題。
[0036]經(jīng)鑒定，正如所預(yù)期的，由于二氧化碳的形成、碳酸鈣的沉淀和碳酸鎂的沉淀，需要使碳酸氫鈉與其他成分分開。然而，當(dāng)合并常規(guī)透析溶液的其余成分時，氯化鈣所帶的結(jié)晶水導(dǎo)致了粉末組合物內(nèi)的結(jié)塊和成團(tuán)問題以及葡萄糖(如果存在的話)的變色問題。通過將二水合氯化鈣替換為無水氯化鈣或不含任何結(jié)晶水的另一種鈣鹽，粉末組合物保持穩(wěn)定、自由流動且不發(fā)生變色。因此，為了確保得到穩(wěn)定的組合物，儲存所述組合物所用的容器材料應(yīng)當(dāng)是防潮的并且不允許等于或多于與鈣鹽通常所帶的結(jié)晶水量相等的量通過。這通過使用在38°C /90%RH下的水蒸氣透過率小于0.3g/m2/d的容器材料而得以實現(xiàn)。[0037]在另一個實施方式中，所述容器材料在38°C /90%RH下的水蒸氣透過率小于0.2g/m2/cL
[0038]在另一個實施方式中，所述容器材料在38°C /90%RH下的水蒸氣透過率為0.05g/m2/d ~0.3g/m2/d。
[0039]在另一個實施方式中，所述容器材料在38°C /90%RH下的水蒸氣透過率為0.05g/m2/d ~0.2g/m2/d。
[0040]在另一個實施方式中，所述容器材料在38°C /90%RH下的水蒸氣透過率為0.1g/m2/d ~0.3g/m2/d。
[0041]在又一個實施方式中，所述容器材料在38°C /90%RH下的水蒸氣透過率為0.1g/m2/d ~0.2g/m2/d。
[0042]根據(jù)本發(fā)明，所述透析酸前體組合物由粉末成分組成，所述粉末成分包含:氯化鈉、至少一種干燥的酸和至少一種鈣鹽，以及可選的鉀鹽、鎂鹽和葡萄糖；其中，所述至少一種鈣鹽和所述可選的葡萄糖作為無水成分存在于防潮容器內(nèi)的所述透析酸前體組合物中。
[0043]在本發(fā)明的其他一些實施方式中，所述至少一種干燥的酸選自包括乳酸、檸檬酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸-S-內(nèi)酯、N-乙?；腚装彼岷挺?硫辛酸的組。因此，在所述透析酸前體組合物中可以使用幾種干燥的酸的組合，并且，通過提供不同的干燥的酸的組合，可以提供除所述酸性功能之外的其他功能和效果，例如抗氧化作用(如用檸檬酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸-δ -內(nèi)酯、N-乙?；腚装彼岷挺?-硫辛酸時)和抗凝作用(如用檸檬酸時)等等。
[0044]在又一個實施方式中，所述透析酸前體組合物中的所述至少一種鈣鹽選自由無水氯化鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣(二檸檬酸三鈣)、乳酸鈣和α-酮戊二酸鈣組成的組。此處也可以使用不同鈣鹽的組合以定制特定的附加特征，例如來自葡萄糖酸鈣的抗氧化作用，或者來自檸檬酸鈣的抗凝作用，等等。
[0045]在一個實施方式中，所述透析酸前體組合物中的所述至少一種鈣鹽包括無水氯化鈣。通過在干燥的透析酸前體組合物中使用無水氯化鈣，該無水成分將在任何水傳輸?shù)酱袝r充當(dāng)干燥劑。
[0046]在一個實施方式中，所述透析酸前體組合物中的所述至少一種鈣鹽選自包含葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣和乳酸鈣的組。
[0047]在存在鎂鹽的其他實施方式中，所述透析酸前體組合物中的鎂鹽是選自包含水合度各異的氯化鎂(例如六水合氯化鎂或二水合氯化鎂)的組中的至少一種。在一個實施方式中，提供特定量的所述透析前體組合物，并將其配置成能夠與規(guī)定體積的水在所述防潮容器中混合以得到透析酸濃縮溶液。因此，將所述防潮容器設(shè)置成能夠接受并調(diào)配最多至所述規(guī)定體積的溶液。
[0048]在一個實施方式中，所述規(guī)定體積可以是I升~8升。
[0049]在另一個實施方式中，所述規(guī)定體積可以是5升~20升。
[0050]在又一個實施方式中，所述規(guī)定體積可以是300升~1000升。
[0051]此外，在一個實施方式中，將所述透析酸濃縮溶液配置并提供為能夠用水和碳酸氫鹽濃縮物進(jìn)行1:30~1:50的稀釋。
[0052]本發(fā)明還涉及一種提供透析酸濃縮溶液的方法。意在使所述透析酸濃縮溶液進(jìn)一步用于與額外的水和碳酸氫鹽濃縮物混合從而制得即用型透析溶液。根據(jù)本發(fā)明，所述方法包括:(a)提供透析前體組合物，所述透析前體組合物包含:氯化鈉、至少一種干燥的酸和至少一種鈣鹽，可選的鉀鹽、鎂鹽和葡萄糖；其中，所述至少一種鈣鹽和所述可選的葡萄糖作為無水成分存在于所述透析酸前體組合物中，(b)將所述透析前體組合物提供在密封的防潮容器中，所述防潮容器在38°C /90%RH下的水蒸氣透過率小于0.3g/m2/d，和(c)將規(guī)定體積的水添加到所述容器中的所述透析前體組合物中并使其混合，從而將所述透析酸濃縮物提供為溶液形式。
[0053]在所述防潮容器中提供的氯化鈉的量使得當(dāng)規(guī)定體積的水已進(jìn)入所述防潮容器中時在透析酸濃縮溶液中提供有濃度為2.55M~5.5M的氯化鈉。
[0054]在所述防潮容器中提供的所述干燥的酸的量使得當(dāng)規(guī)定體積的水已進(jìn)入所述防潮容器中時在透析酸濃縮溶液中提供有濃度為60mEq/L~200mEq/L的H+(酸)。
[0055]此外，在所述防潮容器中提供的所述至少一種鈣鹽的量使得當(dāng)規(guī)定體積的水已進(jìn)入所述防潮容器時在透析酸濃縮溶液中提供有濃度為30mM~125mM的鈣離子。
[0056]如果存在鎂鹽，則在所述防潮容器中提供的所述鎂鹽的量使得當(dāng)規(guī)定體積的水已進(jìn)入所述防潮容器時在透析酸濃縮溶液中提供有濃度為7.5mM~50mM的鎂離子。
[0057]如果存在鉀鹽，則在所述防潮容器中提供的鉀鹽的量使得當(dāng)規(guī)定體積的水已進(jìn)入所述防潮容器時在透析酸濃縮溶液中 提供有濃度為O~200mM的鉀離子。
[0058]如果存在葡萄糖，則在所述防潮容器中提供的葡萄糖的量使得當(dāng)規(guī)定體積的水已進(jìn)入所述防潮容器時在透析酸濃縮溶液中提供的葡萄糖濃度為O~100g/L。
[0059]在一個實施方式中，所述干燥的透析酸前體組合物包含不同的成分，這些成分的量使得當(dāng)所述干燥的透析酸前體組合物已與水和碳酸氫鹽一起溶解并混合時其提供的即用型透析溶液包含約130mM~150mM的鈉離子、約O~4mM的鉀離子、約ImM~2.5mM的鈣離子、約0.25mM~ImM的鎂離子、約O~2%(g/l)的葡萄糖、約85mM~134mM的氯離子、約2mEq/L~4mEq/L的酸和約20mEq/L~40mEq/L的碳酸氫根離子。
[0060]因此，本發(fā)明提供一種含有干燥的透析酸前體組合物的預(yù)包裝容器，所述干燥的透析酸前體組合物用于制備透析酸濃縮溶液并用于與水和含碳酸氫鹽的濃縮物混合以制成即用型透析溶液，其中，所述透析酸前體組合物由包含氯化鈉、至少一種干燥的酸和至少一種鈣鹽的粉末成分組成?？蛇x的是，所述透析酸前體組合物還包含鉀鹽、鎂鹽和葡萄糖。根據(jù)本發(fā)明，所述至少一種鈣鹽作為無水成分存在于所述透析酸前體組合物中，并且將所述透析酸前體組合物密封在防潮容器中，所述防潮容器在38°C /90%RH下的水蒸氣透過率小于 0.3g/m2/d。
[0061]實施例
[0062]下述實施例確定了本發(fā)明的實施方式的各種透析酸前體組合物，所述實施例用于例舉而非用于限制本發(fā)明。
[0063]在實施例1~4中，各表顯示出了用于進(jìn)行1:35稀釋的透析酸前體組合物的內(nèi)容物。每種透析酸濃縮溶液(下表中的DACS)的規(guī)定體積為5.714L，每種即用型透析溶液(下表中的RFUDS)的最終體積為200L。
[0064]實施例1:
[0065]
【權(quán)利要求】
1.一種透析酸前體組合物，所述透析酸前體組合物用于制備透析酸濃縮溶液并用于與水和含碳酸氫鹽的濃縮物混合以制成即用型透析溶液，其中，所述透析酸前體組合物由粉末成分組成，所述粉末成分包含:氯化鈉、至少一種干燥的酸和至少一種鈣鹽，以及可選的鉀鹽、鎂鹽和葡萄糖；其中，所述至少一種鈣鹽和所述可選的葡萄糖作為無水成分存在于所述透析酸前體組合物中，且其中，所述透析酸前體組合物被密封在防潮容器中，所述防潮容器在38°C /90%RH下的水蒸氣透過率小于0.3g/m2/d。
2.如權(quán)利要求1所述的透析前體組合物，其中，所述至少一種干燥的酸選自包含乳酸、檸檬酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸-δ -內(nèi)酯、N-乙酰基半胱氨酸和α -硫辛酸的組。
3.如權(quán)利要求1或2所述的透析前體組合物，其中，所述透析酸前體組合物中的所述至少一種鈣鹽選自包含無水氯化鈣、葡萄糖酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣和α -酮戊二酸鈣的組。
4.如權(quán)利要求1~3中任一項所述的透析前體組合物，其中，所述防潮容器在380C /90%RH下的水蒸氣透過率小于0.2g/m2/d。
5.如權(quán)利要求1~4中任一項所述的透析前體組合物，其中，所述防潮容器在380C /90%RH下的水蒸氣透過率大于0.05g/m2/d。
6.如權(quán)利要求1~5中任一項所述的透析前體組合物，其中，所述透析前體組合物被配置成能夠與規(guī)定體積的水在所述防潮容器中混合以得到透析酸濃縮溶液。
7.一種提供透析酸濃縮溶液的方法，所述透析酸濃縮溶液用于用水和含碳酸氫鹽的濃縮物進(jìn)行稀釋以產(chǎn)生即用型透析溶液，所述方法包括: (a)提供透析前體組合物，所述透析前體組合物包含:氯化鈉、至少一種干燥的酸和至少一種鈣鹽，可選的鉀鹽、鎂鹽和葡萄糖；其中，所述至少一種鈣鹽和所述可選的葡萄糖作為無水成分存在于所述透析酸前體組合物中， (b)將所述透析前體組合物提供`在密封的防潮容器中，所述防潮容器在38°C/90%RH下的水蒸氣體透過率小于0.3g/m2/d,和 (c)將規(guī)定體積的水添加到所述容器中的所述透析前體組合物中并使其混合，從而將所述透析酸濃縮物提供為溶液形式。
8.權(quán)利要求1~6中任一項所述的透析酸前體組合物在制備透析酸濃縮溶液中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1~6中任一項所述的透析酸前體組合物在制備透析溶液、輸注溶液、置換溶液、沖洗溶液或預(yù)充溶液中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K9/00GK103796634SQ201280029795
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月20日
【發(fā)明者】奧洛夫·楊松, T·林登, A·維斯蘭德 申請人:甘布羅倫迪亞股份公司