劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)和注射裝置制造方法
【專利摘要】提供用于可復(fù)位給藥裝置的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)(1)，其包括劑量設(shè)定構(gòu)件(3)和用于在劑量分配期間在遠(yuǎn)端方向上驅(qū)動(dòng)活塞桿的驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4)，其中驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4)包括近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4'')和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4')。此外，提供第一離合器，用于使近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4'')和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4')可釋放地聯(lián)接。彈簧裝置(7)在劑量設(shè)定和劑量分配期間將近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4'')和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4')偏壓成聯(lián)接狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供與近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4'')和劑量設(shè)定構(gòu)件(3)相關(guān)聯(lián)的接合裝置(3a,4a)，其中接合裝置(3a,4a)被設(shè)計(jì)并布置成使得近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4'')在劑量設(shè)定期間在遠(yuǎn)端方向上帶著劑量設(shè)定構(gòu)件(3)，但允許近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4'')相對于劑量設(shè)定構(gòu)件(3)在近端方向上的相對的軸向移動(dòng)。此外，本發(fā)明涉及具有這種劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的注射裝置。
【專利說明】劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)和注射裝置
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于諸如筆型注射器的給藥裝置的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，該給藥裝置通過注射來自多劑量藥筒的醫(yī)療產(chǎn)品來實(shí)現(xiàn)施予，并且其中，使用者可以由裝置機(jī)構(gòu)允許的給定劑量范圍以增加的步驟或單位來選擇藥物的可變劑量。劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)包括劑量設(shè)定構(gòu)件(例如，數(shù)字套筒)和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(例如，驅(qū)動(dòng)套筒)?？梢蕴峁┢渌考?，例如殼體、離合器和喀噠聲發(fā)生器(clicker)。此外，本發(fā)明涉及一種具有這種劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的注射裝置。
[0002]更詳細(xì)地，本發(fā)明涉及一種用于可復(fù)位的給藥裝置的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其使用兩部分的驅(qū)動(dòng)套筒，該兩部分的驅(qū)動(dòng)套筒在調(diào)撥和分配期間應(yīng)當(dāng)保持聯(lián)接，并僅在使用者按壓活塞桿以使裝置復(fù)位時(shí)分離?？蓮?fù)位的給藥裝置允許使用者更換或替換容納藥物的藥筒，并使劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)復(fù)位至初始狀態(tài)，從而允許使用新藥筒進(jìn)行劑量設(shè)定和劑量分配。
【背景技術(shù)】 [0003]在具有兩件式驅(qū)動(dòng)套筒的可重復(fù)使用的筆中，驅(qū)動(dòng)套筒的兩個(gè)半部在調(diào)撥和分配期間聯(lián)接，但在安裝新藥筒時(shí)分離以使活塞桿能夠復(fù)位。這種設(shè)計(jì)的潛在故障模式是，如果所附接的針頭堵塞，或者如果使用者忘記附接針頭，并且使用者試圖通過按壓劑量按鈕來分配劑量，則劑量按鈕將開始前進(jìn)，數(shù)字套筒將開始旋轉(zhuǎn)(從“設(shè)定”劑量向下計(jì)數(shù))，并且活塞桿將開始沿遠(yuǎn)端(沿藥筒方向)前進(jìn)，從而使藥筒的可變形元件、例如封閉藥筒的針頭端的橡膠塞子和/或橡膠隔膜、壓縮或變形，直到藥筒塞子對活塞桿的壓力變得足以抵抗所施加的使用者的力，然后分配機(jī)構(gòu)將卡住。這一般發(fā)生在活塞桿的幾個(gè)mm的移動(dòng)之內(nèi)(即，數(shù)字套筒顯示的幾個(gè)“單位”之內(nèi))。移動(dòng)劑量按鈕的阻力增加和分配機(jī)構(gòu)的卡住警告使用者:即使數(shù)字套筒現(xiàn)在顯示比“設(shè)定”劑量小的數(shù)字(即，數(shù)字套筒似乎顯示“部分分配”的劑量)，該機(jī)構(gòu)也沒有正確工作(即，藥物沒有被分配)。如果使用者然后釋放對劑量按鈕的壓力，則藥筒的可變形元件將傾向于返回其原始狀態(tài)，從而導(dǎo)致活塞桿上的壓力，該壓力將使活塞桿沿近端(沿劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的方向)移動(dòng)，這又導(dǎo)致裝置進(jìn)入復(fù)位模式，這將減輕系統(tǒng)中的壓力，并使分配機(jī)構(gòu)能夠借助使劑量按鈕再次開始移動(dòng)所需的使用者的力而再次操作，從而返回正常操作值，即，在卡住發(fā)生之前的操作值。在復(fù)位期間，不受活塞桿復(fù)位影響的數(shù)字套筒將繼續(xù)顯示“部分分配”的劑量。如果針頭仍堵塞，并且在試圖完成該未遞送的或者明顯是部分遞送的劑量時(shí)，使用者重復(fù)該按壓和釋放劑量按鈕的循環(huán)，同時(shí)該裝置重復(fù)地卡住并自我復(fù)位，數(shù)字套筒似乎顯示該裝置正在以若干單位為階段地分配藥物，數(shù)字套筒最終返回顯示零單位，即，數(shù)字套筒似乎顯示“完成劑量”，但此時(shí)事實(shí)上沒有分配任何藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]因此，本發(fā)明的目的是提供一種消除該潛在故障模式的用于可復(fù)位的筆裝置的改進(jìn)的且緊湊的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)。
[0005]這通過權(quán)利要求1限定的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)可以用在使用兩部分的驅(qū)動(dòng)套筒的裝置中，這兩部分的驅(qū)動(dòng)套筒在劑量調(diào)撥和劑量分配期間保持聯(lián)接，并僅當(dāng)使用者按壓活塞桿以使裝置復(fù)位時(shí)，例如更換藥筒時(shí)，分離。根據(jù)本發(fā)明的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)包括:劑量設(shè)定構(gòu)件，例如數(shù)字套筒；劑量按鈕；驅(qū)動(dòng)構(gòu)件，例如驅(qū)動(dòng)套筒，用于在劑量分配期間沿遠(yuǎn)端方向驅(qū)動(dòng)活塞桿；第一離合器；和彈簧裝置。[0006]一般地，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件包括經(jīng)由第一離合器可釋放地聯(lián)接的近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件。彈簧裝置被設(shè)計(jì)成用于將近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件偏壓成聯(lián)接狀態(tài)，使得在劑量設(shè)定和劑量分配期間不允許驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的這兩個(gè)部分的相對旋轉(zhuǎn)。優(yōu)選地，第一離合器在劑量設(shè)定和劑量分配期間旋轉(zhuǎn)地聯(lián)接近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件，并在機(jī)構(gòu)復(fù)位期間旋轉(zhuǎn)地分離近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件。使用者例如在分配期間對劑量按鈕的操作使彈簧裝置的壓縮增加，因此防止離合器在力施加到活塞桿時(shí)的分配期間分離。
[0007]此外，提供分別與近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件相關(guān)聯(lián)的接合裝置。所述接合裝置被設(shè)計(jì)并布置成使得近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件在劑量分配期間在遠(yuǎn)端方向上帶著(entrain)劑量設(shè)定構(gòu)件，但在所有其它時(shí)間都允許近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件相對于劑量設(shè)定構(gòu)件在近端方向上的相對的軸向移動(dòng)。如果機(jī)構(gòu)是可復(fù)位機(jī)構(gòu)，則優(yōu)選的是，接合裝置(如果可與其它裝置一起應(yīng)用的話)僅當(dāng)用于將使用者施加的分配力傳送到機(jī)構(gòu)的劑量按鈕在劑量分配期間或劑量分配之后被按壓時(shí)才允許近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件相對于劑量設(shè)定構(gòu)件在近端方向上的相對的軸向移動(dòng)，并在復(fù)位期間在劑量按鈕未被壓下時(shí)阻止相對的軸向移動(dòng)。在正常的非分配的操作中，近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件將被彈簧裝置施加的力偏壓成在接合裝置處接觸。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，接合裝置可包括設(shè)置在從近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端突出的指狀物上的鉤和位于劑量設(shè)定構(gòu)件的近端上的對應(yīng)的向內(nèi)突出的凸緣。
[0008]劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的上述設(shè)計(jì)允許驅(qū)動(dòng)套筒的近端半部在劑量按鈕因殘余的塞子壓縮而釋放的情況下(例如，在使用者嘗試用堵塞的針頭分配藥物的潛在故障模式期間)與驅(qū)動(dòng)套筒的遠(yuǎn)端半部一起沿近端移動(dòng)。如果兩個(gè)半部一起軸向移動(dòng)，則它們不分離，裝置不會進(jìn)入復(fù)位模式，從而消除了潛在故障模式。在該情況下，如果安裝了新的未堵塞的針頭，則彈簧裝置(已經(jīng)通過驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的兩個(gè)半部的近端移動(dòng)而進(jìn)一步壓縮)將使整個(gè)驅(qū)動(dòng)構(gòu)件被再次沿遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)，從而從針頭分配藥物并減輕藥筒中的壓縮，并恢復(fù)數(shù)字套筒上的顯示劑量與機(jī)構(gòu)中設(shè)定劑量之間的相互關(guān)系。
[0009]一般地，接合裝置包括設(shè)置在近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件上的凸緣或突出部以及設(shè)置在劑量設(shè)定構(gòu)件上的相應(yīng)的凸緣或突出部。因此，接合裝置分別一體地形成在近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量設(shè)定構(gòu)件上。作為替代方案，接合裝置可以包括附接到近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和/或劑量設(shè)定構(gòu)件的單獨(dú)的部件。
[0010]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)還包括用于可釋放地聯(lián)接驅(qū)動(dòng)構(gòu)件、優(yōu)選是近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件、以及劑量設(shè)定構(gòu)件的第二離合器。所述第二離合器可包括管狀元件，該管狀元件具有與設(shè)置在近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件上的花鍵接合的至少一個(gè)軸向凹槽。因此，第二離合器旋轉(zhuǎn)地固定到例如近端的驅(qū)動(dòng)構(gòu)件，使得如果第二離合器經(jīng)由劑量設(shè)定構(gòu)件旋轉(zhuǎn)，則驅(qū)動(dòng)構(gòu)件在劑量設(shè)定期間旋轉(zhuǎn)。驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和離合器的鍵鎖接合可以通過多于一對的相應(yīng)的花鍵和凹槽來實(shí)現(xiàn)。
[0011]通過允許近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件相對于劑量設(shè)定構(gòu)件在近端方向上的相對軸向移動(dòng)，防止了嘗試用堵塞針頭進(jìn)行分配之后的裝置復(fù)位。然而，如果驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端和遠(yuǎn)端半部在復(fù)位期間沿近端移動(dòng)，則這也會阻止裝置在安裝新藥筒時(shí)能夠進(jìn)入復(fù)位模式。這是因?yàn)椋M(jìn)入復(fù)位模式需要防止驅(qū)動(dòng)套筒的近端半部在驅(qū)動(dòng)套筒的遠(yuǎn)端通過被沿近端驅(qū)動(dòng)而分離時(shí)進(jìn)行近端軸向移動(dòng)。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于限制近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件相對于劑量設(shè)定構(gòu)件在裝置復(fù)位期間沿近端方向的相對軸向移動(dòng)的裝置。優(yōu)選地，提供具有臺階的至少一個(gè)軸向凹槽，臺階位于從凹槽的具有更小寬度的第一部分到凹槽的具有更大寬度的第二部分的過渡處，其中，花鍵的寬度選擇成允許花鍵在凹槽的兩部分內(nèi)滑動(dòng)。驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端半部和第二離合器被旋轉(zhuǎn)地偏壓，使得花鍵與包括臺階、即花鍵的凹槽的側(cè)面接觸，因此，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端半部在凹槽中被引導(dǎo)的同時(shí)在近端或遠(yuǎn)端方向上自由行進(jìn)，但是當(dāng)花鍵的端部與臺階接觸時(shí)，阻止進(jìn)一步的近端移動(dòng)。因此，軸向凹槽中的臺階可以防止近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件在復(fù)位期間的近端移動(dòng)。對驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端半部的近端移動(dòng)的阻力還通過驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端半部與第二離合器之間的摩擦力來提供。在正常的復(fù)位力的作用下，對驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的遠(yuǎn)端的近端移動(dòng)的阻力僅需足夠克服聯(lián)接驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的遠(yuǎn)端和近端半部的第一離合器中的摩擦。 [0012]因此，該臺階的附加特征克服了裝置的潛在缺點(diǎn)，這是因?yàn)?，?dāng)?shù)诙x合器聯(lián)接到劑量設(shè)定構(gòu)件時(shí)，在正常的裝置復(fù)位期間防止驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端半部的軸向移動(dòng)，然而，在嘗試用堵塞針頭進(jìn)行分配之后，固定到劑量按鈕的第二離合器在分配期間已經(jīng)沿遠(yuǎn)端移動(dòng)，而使其與劑量設(shè)定構(gòu)件分離，所以花鍵的端部已經(jīng)超過凹槽的臺階。在第二種情況下，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端半部與第二離合器之間的摩擦力將實(shí)際幫助、而不是抵制、驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端半部的近端移動(dòng)。此外，在該第二種情況下，驅(qū)動(dòng)套筒的近端和遠(yuǎn)端半部之間的第一離合器中的摩擦將比正常復(fù)位情況下高許多倍(因?yàn)樽饔迷诨钊麠U上的力，因此經(jīng)由螺紋連接到驅(qū)動(dòng)套筒遠(yuǎn)端，由第一離合器的特征阻止的嘗試使驅(qū)動(dòng)套筒遠(yuǎn)端旋轉(zhuǎn)的力，在具有堵塞針頭的藥筒的情況下與正常的復(fù)位力相比高很多)。因此，第一離合器中的摩擦力足以確保驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端半部在第一離合器沒有變得分離的條件下進(jìn)行近端移動(dòng)。
[0013]在正常操作中，當(dāng)使用者按壓劑量按鈕時(shí)，第二離合器中的凹槽的臺階必須通過位于驅(qū)動(dòng)套筒的近端的花鍵的端部。此時(shí)，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端半部與劑量設(shè)定構(gòu)件之間的接合裝置將防止驅(qū)動(dòng)套筒的近端半部的遠(yuǎn)端移動(dòng)。第二離合器凹槽中的臺階的阻力和第二離合器在驅(qū)動(dòng)套筒的近端半部上的摩擦相對于劑量按鈕上的可獲得的使用者的力來講是小的。隨著臺階越過花鍵的端部，使用者可以感受到劑量按鈕上的小的制動(dòng)力(這可能也是有利的，因?yàn)樗兄谔峁﹦┝堪粹o的確實(shí)的可觸知的反饋，因此幫助防止意外的分配)。
[0014]第二離合器中的凹槽和近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件上的花鍵可以交換，以實(shí)現(xiàn)相同的功能。
[0015]優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)還包括用于將驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的花鍵相對于離合器的凹槽偏壓和/或保持在限定的角位置的裝置。這確保了離合器凹槽中的臺階與驅(qū)動(dòng)套筒近端花鍵的端部接合，以防止驅(qū)動(dòng)套筒在復(fù)位期間沿近端滑動(dòng)。
[0016]根據(jù)該構(gòu)思的進(jìn)一步發(fā)展，用于偏壓和/或保持花鍵的裝置包括喀噠聲發(fā)生器(clicker)機(jī)構(gòu)。優(yōu)選地,嘻咕聲發(fā)生器機(jī)構(gòu)包括兩個(gè)嘻咕聲發(fā)生器部件,每個(gè)設(shè)置有位于這兩個(gè)喀噠聲發(fā)生器部件的相對的端面上的對應(yīng)的齒環(huán)。其它的對應(yīng)的齒環(huán)可以設(shè)置在其中一個(gè)喀噠聲發(fā)生器部件的另一端面上和第二離合器的相對的面上，用于將第二離合器可釋放地偏壓至喀噠聲發(fā)生器。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，第一喀噠聲發(fā)生器部件具有位于其端面上的兩個(gè)齒環(huán)，作為用于將第二離合器對準(zhǔn)至第一喀噠聲發(fā)生器部件的偏壓特征和將第一喀噠聲發(fā)生器部件可釋放地聯(lián)接到第二喀噠聲發(fā)生器部件的喀噠聲發(fā)生器特征。第一喀噠聲發(fā)生器部件借助第一喀噠聲發(fā)生器上的外部軸向花鍵和殼體中的內(nèi)部軸向凹槽旋轉(zhuǎn)地聯(lián)接到殼體部件。此外，第二喀噠聲發(fā)生器部件具有與驅(qū)動(dòng)套筒近端上的軸向花鍵接合的軸向凹槽，以使這兩個(gè)部件旋轉(zhuǎn)聯(lián)接。
[0017]在用堵塞針頭分配之后釋放劑量按鈕時(shí)整個(gè)機(jī)構(gòu)可以相對于劑量設(shè)定構(gòu)件和殼體沿近端移動(dòng)的上述設(shè)計(jì)的潛在缺點(diǎn)是，使用者隨后不能上下調(diào)撥，即，不能修改設(shè)定劑量。這是因?yàn)椋谠摖顟B(tài)下，近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件相對于第二離合器沿近端移位，因此彈簧裝置被壓縮，所以第一喀噠聲發(fā)生器部件和第二喀噠聲發(fā)生器部件旋轉(zhuǎn)鎖定在一起(與分配狀態(tài)時(shí)一樣)，這又將近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件旋轉(zhuǎn)鎖定到殼體。如果在該情況下，使用者向劑量設(shè)定構(gòu)件施加過大的扭矩，則因?yàn)閷⑵湫D(zhuǎn)聯(lián)接到第一喀噠聲發(fā)生器部件的近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件上的花鍵的小尺寸和它們之間的有限接合(該有限接合是因?yàn)橛邢薜膭┝堪粹o行程)，這些花鍵可能因塑性變形而發(fā)生故障，從而導(dǎo)致隨后的裝置故障或劑量錯(cuò)誤。
[0018]解決該潛在缺點(diǎn)的方案是使當(dāng)劑量按鈕被按壓時(shí)與近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和第一喀噠聲發(fā)生器部件接合的花鍵和凹槽形成為弄圓的花鍵/凹槽。在該情況下，在用堵塞針頭進(jìn)行分配之后，如果使用者試圖使劑量設(shè)定構(gòu)件旋轉(zhuǎn)，則弄圓的花鍵和凹槽將抵制旋轉(zhuǎn)，從而調(diào)撥扭矩將顯著大于克服喀噠聲發(fā)生器齒所需的正常扭矩，并且這會向使用者提供清晰的“有什么地方不對、因而不要繼續(xù)施加更大的調(diào)撥扭矩”的反饋。如果使用者仍繼續(xù)嘗試并調(diào)撥，施加甚至更大的扭矩，則代替塑性變形，弄圓的花鍵將沖撞于第一喀噠聲發(fā)生器部件中的弄圓的凹槽下方，而不會導(dǎo)致裝置的永久性損壞。
[0019]在針頭堵塞故障狀況中，以及在使用者向卡住的機(jī)構(gòu)施加過大的調(diào)撥扭矩使得弄圓的花鍵和凹槽如所述那樣沖撞的情況下，第二離合器、因此是劑量按鈕將與數(shù)字套筒接合，從而除了非常高的調(diào)撥扭矩以外，裝置可以正常地進(jìn)行上下調(diào)撥。
[0020]如上所述，克服該故障模式(B卩，嘗試用堵塞針頭進(jìn)行分配)的正確方式是用可使用的針頭更換堵塞針頭，從而允許藥物通過針頭溢出，并減輕內(nèi)部機(jī)構(gòu)上的壓縮載荷。如果使用者然后通過按壓劑量按鈕來進(jìn)行分配，則他們將接收所調(diào)撥的劑量。
[0021]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，劑量設(shè)定構(gòu)件包括能夠相對于殼體旋轉(zhuǎn)以設(shè)定劑量的劑量撥盤套筒(或數(shù)字套筒)。此外，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件可包括驅(qū)動(dòng)套筒，該驅(qū)動(dòng)套筒在劑量設(shè)定期間能夠相對于殼體構(gòu)件在第一軸向方向上移動(dòng)，并在劑量分配期間能夠相對于殼體構(gòu)件在第二軸向方向上移動(dòng)，第二軸向方向與所述第一軸向方向相反。優(yōu)選地，驅(qū)動(dòng)套筒在劑量設(shè)定期間的移動(dòng)包括平移分量和旋轉(zhuǎn)分量，例如，沿著螺旋路徑的運(yùn)動(dòng)。在劑量分配期間，優(yōu)選的是，驅(qū)動(dòng)套筒僅軸向移動(dòng)，即，沒有任何旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)分量。
[0022]如果第二離合器在劑量設(shè)定期間旋轉(zhuǎn)地聯(lián)接劑量設(shè)定構(gòu)件和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件并在劑量分配期間旋轉(zhuǎn)地分離劑量設(shè)定構(gòu)件和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件，則驅(qū)動(dòng)構(gòu)件在劑量設(shè)定期間跟隨劑量設(shè)定構(gòu)件沿著螺旋路徑的運(yùn)動(dòng)，而在劑量分配期間允許劑量設(shè)定構(gòu)件相對于驅(qū)動(dòng)構(gòu)件旋轉(zhuǎn)。有利的是，劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)在劑量分配期間需要更小的力。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0023]下面，將參照示意性附圖作為示例來描述本發(fā)明，附圖中:
[0024]圖1示出劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的部分截面，其中劑量被調(diào)撥且劑量按鈕被壓入(即，處于劑量分配模式中)，
[0025]圖2示出圖1的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)在針頭堵塞的情況下在一嘗試劑量之后釋放劑量按鈕后的部分截面(劑量仍被調(diào)撥)，
[0026]圖3示出圖1的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的放大細(xì)節(jié)(仍是劑量被調(diào)撥且劑量按鈕被壓入)，
[0027]圖4示出圖1的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的另一放大細(xì)節(jié)，其中劑量被調(diào)撥且劑量按鈕被釋放(即，處于劑量調(diào)撥模式中)，
[0028]圖5示出圖4的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的另一放大細(xì)節(jié)， [0029]圖6示出圖1、2或3的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的另一放大細(xì)節(jié)，
[0030]圖7示出圖1、2或3的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的放大細(xì)節(jié)的截面圖，
[0031]圖8示出圖1、2或3的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的放大細(xì)節(jié)的透視圖，
[0032]圖9示出圖1的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的透視圖，
[0033]圖10示出圖1的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的聯(lián)接器的透視圖，
[0034]圖11示出圖1的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的透視圖，
[0035]圖12示出圖1的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的第二喀噠聲發(fā)生器部件的透視圖，
[0036]圖13不出圖1的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的第一嘻咕聲發(fā)生器部件的透視圖，
[0037]圖14示出圖1的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)的第二離合器元件的透視圖，
[0038]圖15示出注射裝置的部件的分解圖。
【具體實(shí)施方式】
[0039]圖1示出具有喀噠聲發(fā)生器機(jī)構(gòu)的典型的注射裝置的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)I。該劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)包括(內(nèi)部)殼體構(gòu)件2、包括劑量撥盤套筒或數(shù)字套筒的劑量設(shè)定構(gòu)件3、驅(qū)動(dòng)套筒形式的驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4、管狀的第二離合器元件5和喀噠聲發(fā)生器6。第二離合器元件5位于劑量設(shè)定構(gòu)件3與驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4之間，并借助至少一個(gè)凹槽和對應(yīng)的花鍵旋轉(zhuǎn)地聯(lián)接到驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4。此外，第二離合器元件5能夠相對于劑量設(shè)定構(gòu)件3軸向移動(dòng)，用于使劑量設(shè)定構(gòu)件3和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4旋轉(zhuǎn)地聯(lián)接和分離。如圖1和14所示，第二離合器元件5利用兩組匹配的面齒5a、5b,這兩組匹配的面齒5a、5b設(shè)置在劑量設(shè)定構(gòu)件3的內(nèi)端面和管狀的第二離合器元件5的相應(yīng)端面上。
[0040]在附圖中，示出了劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其中，喀噠聲發(fā)生器6被分成兩個(gè)部分:第一喀噠聲發(fā)生器部件6’和第二喀噠聲發(fā)生器部件6’’，第一喀噠聲發(fā)生器部件6’和第二喀噠聲發(fā)生器部件6’’在圖12和13中更詳細(xì)地示出。第一喀噠聲發(fā)生器部件6’花鍵聯(lián)接到殼體構(gòu)件2，因此在調(diào)撥期間必定相對于驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4和第二離合器元件5自由旋轉(zhuǎn)。
[0041]相對于第二離合器兀件5,以與上述類似的方式設(shè)置嘻咕聲發(fā)生器齒6a、6b,然而,齒6a、6b與齒5a、5b相比具有淺得多的角度。這些嘻咕聲發(fā)生器齒連同螺旋彈簧7 —起提供用于調(diào)撥劑量的制動(dòng)和用于可觸知且聽得見的反饋的喀噠聲。換言之，允許分別設(shè)置在第一和第二嘻咕聲發(fā)生器兀件上的嘻咕聲發(fā)生器齒6a、6b在劑量設(shè)定期間一個(gè)壓制在另一個(gè)上。第一喀噠聲發(fā)生器部件6’在調(diào)撥期間僅軸向移動(dòng)非常小的量(等于第一喀咕聲發(fā)生器6’與第二離合器5之間的齒6d的高度),因此其可以在僅非常小的相對軸向移位之后旋轉(zhuǎn)鎖定到驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4，并且很好地處于離合器齒5a、5b的軸向接合內(nèi)。
[0042]第二喀噠聲發(fā)生器部件6’ ’部件總是旋轉(zhuǎn)聯(lián)接到驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4并軸向來回移動(dòng)，從而隨著喀噠聲發(fā)生器齒6a、6b在調(diào)撥期間彼此壓制而交替地壓縮和解壓縮喀噠聲發(fā)生器彈黃7。
[0043]彈簧7還用于提供必要的軸向力以使第二離合器元件5 (花鍵連接到驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4，如下面所解釋的)上的離合器齒5a與數(shù)字套筒3上的離合器齒5b在遞送劑量結(jié)束時(shí)且在隨后調(diào)撥下一劑量期間接合。以此方式，該一個(gè)彈簧7起到兩個(gè)功能。[0044]驅(qū)動(dòng)構(gòu)件包括兩個(gè)組成部件:遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’和近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ ’。如圖9所示，遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’可以設(shè)置有與帶螺紋的活塞桿8接合的內(nèi)螺紋。圖11中所示的近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ ’是由第二離合器元件5和喀噠聲發(fā)生器機(jī)構(gòu)6圍繞的管狀元件(驅(qū)動(dòng)套筒)。如圖10所示的聯(lián)接器4’ ’ ’可以設(shè)置成附接到驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的遠(yuǎn)端半部4’，從而提供第一離合器，以在調(diào)撥和劑量分配期間旋轉(zhuǎn)地聯(lián)接兩個(gè)驅(qū)動(dòng)套筒半部4’、4’ ’。聯(lián)接器和遠(yuǎn)端半部4’，僅出于制造原因而被提供為單獨(dú)的部件，并且一旦在裝置組裝期間固定在一起，它們就用作一個(gè)單一部件。聯(lián)接器4’’’設(shè)置有齒，這些齒在驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4的聯(lián)接狀態(tài)下、即在劑量設(shè)定和劑量分配期間，與驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的近端半部4’’上的對應(yīng)的齒接合，這限定出第一離合器。在調(diào)撥期間，喀噠聲發(fā)生器彈簧7將驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的兩個(gè)半部偏壓至它們聯(lián)接的狀態(tài)。然而，驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4的這兩個(gè)半部可以分離，以使裝置復(fù)位，從而允許旋擰到活塞桿8的遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’在活塞桿的作用下沿近端移動(dòng)，而近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ ’經(jīng)由其與喀噠聲發(fā)生器機(jī)構(gòu)和第二離合器的花鍵連接而保持固定在殼體2內(nèi)。
[0045]圖1示出按鈕9在劑量分配期間被壓下的裝置。這使第二離合器元件5與數(shù)字套筒3之間的離合器齒5a、5b分離，并壓縮喀噠聲發(fā)生器彈簧7。無論喀噠聲發(fā)生器彈簧7是否被壓縮到壓并狀態(tài)，壓縮該彈簧的載荷都足以防止喀噠聲發(fā)生器面齒6a、6b在使用者在分配期間施加到按鈕的任意分配載荷下脫離。因此，這些喀噠聲發(fā)生器面齒6a、6b使這兩個(gè)喀噠聲發(fā)生器元件6’、6’’旋轉(zhuǎn)地鎖定。由于分配力直接從彈簧7傳遞到遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)套筒4’，而遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)套筒4’沿遠(yuǎn)端方向有效地拉拽遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)套筒4’’，因此在分配期間第一離合器沒有任何使遠(yuǎn)端和近端驅(qū)動(dòng)套筒半部4’、4’’分離的傾向。此外，由于第一喀噠聲發(fā)生器6’花鍵聯(lián)接到殼體構(gòu)件2，第二喀噠聲發(fā)生器6’ ’花鍵聯(lián)接到遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)套筒4’，因此這有效地將整個(gè)驅(qū)動(dòng)套筒4旋轉(zhuǎn)鎖定到殼體構(gòu)件2。
[0046]近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ ’在其近端具有凸緣4a或軸環(huán)，該凸緣4a或軸環(huán)與數(shù)字套筒3的相應(yīng)的凸緣或突出部3a接合，從而在劑量分配期間在驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ ’的遠(yuǎn)端移動(dòng)過程中帶著它。如圖7和8中更詳細(xì)地示出的，接合裝置可包括設(shè)置在從近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’’的近端突出的指狀物上的鉤4a和位于劑量設(shè)定構(gòu)件3的近端的相應(yīng)的向內(nèi)突出的凸緣3a。
[0047]圖2示出如果劑量按鈕被釋放、同時(shí)仍存在因藥筒塞子的壓縮(例如，因試圖用堵塞的針頭進(jìn)行分配)而作用于遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件上的近端軸向力，此時(shí)會發(fā)生什么。與遠(yuǎn)端方向不同的是，在近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’’的凸緣4a帶著數(shù)字套筒3的地方，近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’’相對于數(shù)字套筒3在近端方向上是自由移動(dòng)的。換言之，當(dāng)劑量按鈕在藥筒中(例如藥筒塞子和隔膜)存在殘余壓縮的條件下被釋放時(shí)，允許近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’’與遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ 一起沿近端移動(dòng)。如果這兩個(gè)半部一起軸向移動(dòng)，則它們不分離，并且該裝置不進(jìn)入復(fù)位模式。在此情況下，如果安裝了新針頭，則彈簧7將沿遠(yuǎn)端方向驅(qū)動(dòng)驅(qū)動(dòng)套筒，從而分配藥物直到藥筒中的壓縮力完全松弛。
[0048]優(yōu)選的是提供在安裝新藥筒時(shí)允許裝置I復(fù)位的附加特征，即，優(yōu)選的是提供用堵塞的針頭分配時(shí)不防止近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ ’的軸向移動(dòng)、但在正常的裝置復(fù)位期間阻止或限制該軸向移動(dòng)(并且在按壓劑量按鈕以啟動(dòng)正常分配期間還允許第二離合器5相對于遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)套筒4’’的遠(yuǎn)端移動(dòng))的附加特征。在第一情況下，第二離合器5與數(shù)字套筒3分離，而在第二情況下，第二離合器5聯(lián)接，從而導(dǎo)致第二離合器5相對于近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ ’的不同的相對軸向位置。因此，可以加入位于這兩個(gè)部件之間的特征，以在第一情況下允許相對軸向移動(dòng)，但在第二情況下阻止或限制該移動(dòng)。
[0049]圖3-5中示出這種特征，其中第二離合器元件5借助形成在近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ ’上的縱向指向的花鍵4b與第二離合器5的相應(yīng)凹槽5c接合而鍵鎖到近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ ’，以防止離合器構(gòu)件5與驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4之間的相對旋轉(zhuǎn)，同時(shí)允許它們二者之間的相對的縱向移動(dòng)。在凹槽5c中，設(shè)置臺階5d，從而僅在正常復(fù)位期間防止近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’’的近端移動(dòng)。換言之，凹槽5c具有更大寬度的遠(yuǎn)端部分和更小寬度的近端部分，臺階5d位于這兩個(gè)部分之間的過渡處。這樣，取決于花鍵4b在凹槽5c內(nèi)的軸向布置，花鍵4b的近端移動(dòng)被臺階5d阻止或被允許以在凹槽5c的具有更小寬度的部分中引導(dǎo)花鍵4b。作為替代方案，一個(gè)或多個(gè)花鍵4b可以設(shè)置在第二離合器的管狀元件上，一個(gè)或多個(gè)凹槽5c可以設(shè)置在近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件上。
[0050]為了確保第二離合器凹槽5c中的臺階5d與驅(qū)動(dòng)套筒近端4’ ’的花鍵4b接合以防止驅(qū)動(dòng)套筒在復(fù)位期間沿近端滑動(dòng)，驅(qū)動(dòng)套筒上的花鍵4b必須被偏壓到第二離合器中的臺階5d中。這通過第二喀噠聲發(fā)生器6’’與近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’’的花鍵接合、第一和第二喀噠聲發(fā)生器部件6’、6’’的齒接合、以及第二離合器5(齒5e)與第一喀噠聲發(fā)生器6’(齒6d)的齒接合的有角度的面來實(shí)現(xiàn)。換言之，第一喀噠聲發(fā)生器6’之間的有角度的齒(5e，6d)將傾向于在其它齒接合或花鍵接合的配合極限內(nèi)引入第二離合器5與近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’ ’之間的相對旋轉(zhuǎn)，使得花鍵4b在裝置復(fù)位期間或者每當(dāng)使用者已釋放劑量按鈕時(shí)被朝著臺階5d偏壓。
[0051]為了增加喀噠聲發(fā)生器機(jī)構(gòu)抵抗使用者誤用的堅(jiān)固性，優(yōu)選的是分別形成近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件4’’的花鍵4c和/或第一喀噠聲發(fā)生器部件6’的相應(yīng)凹槽6c，使得花鍵4c和凹槽6c中至少之一具有弄圓的形式或輪廓。因此，當(dāng)在試圖用堵塞的針頭進(jìn)行分配而釋放劑量按鈕之后這些部件處于圖2所示的位置時(shí)，如果使用者試圖旋轉(zhuǎn)劑量設(shè)定構(gòu)件3，則調(diào)撥扭矩將顯著地高于克服喀噠聲發(fā)生器齒6a、6b所需的正常扭矩，因此使用者會明顯感覺有什么地方不對，例如，針頭堵塞和機(jī)構(gòu)卡住。然而，如果使用者繼續(xù)嘗試并調(diào)撥，則允許弄圓的花鍵在第一喀噠聲發(fā)生器部件中的凹槽的下面沖撞，而不發(fā)生塑性變形，因此不會導(dǎo)致裝置的永久性損壞。
[0052]如上所述，克服該“錯(cuò)用”故障模式的正確方式是更換堵塞的針頭，通過使藥物通過針頭釋放來減輕藥筒壓力。然后使用者可以啟動(dòng)裝置并遞送所需的劑量。
[0053]總之，驅(qū)動(dòng)套筒4 (包括近端部分4’’、可能的聯(lián)接器、以及遠(yuǎn)端部分4’)的近端移動(dòng)是被設(shè)計(jì)成用于克服使用者在沒有安裝針頭(或安裝了堵塞針頭)的情況下向裝置施加分配力的故障模式的安全特征。這在裝置中產(chǎn)生非常高的力(例如，如果使用者施加80N，則機(jī)構(gòu)的2:1傳動(dòng)比將向藥筒的橡膠止動(dòng)器傳遞大約160N)。這些高的力足以導(dǎo)致藥筒的橡膠部件(止動(dòng)器和隔膜)彈性變形(如同巨大的彈簧)。該變形產(chǎn)生使心軸前進(jìn)幾個(gè)單位(約5-10個(gè)單位)的空間，這又會使數(shù)字套筒3旋回(使得數(shù)字套筒在沒有分配任何胰島素的條件下現(xiàn)在顯示比“設(shè)定”劑量少5-10個(gè)單位)。
[0054]當(dāng)使用者釋放劑量撥柄(未示出)上的力時(shí)，藥筒中的彈性力向后壓靠支撐件，這可以使心軸復(fù)位。然而，數(shù)字套筒3保持在現(xiàn)在減少的數(shù)字(低于設(shè)定劑量約5-10個(gè)單位)。當(dāng)心軸向后移動(dòng)時(shí)，裝置得以復(fù)位，藥筒中的壓力得以釋放。因此，整個(gè)過程可以重復(fù)。借助每一次“投配劑量”，數(shù)字套筒3在劑量窗中顯示的數(shù)字將減少5-10個(gè)單位。最終，數(shù)字套筒3將返回到0，而沒有分配任何胰島素。
[0055]解決該問題的方案是，當(dāng)非常高的載荷施加到心軸時(shí)，允許整個(gè)驅(qū)動(dòng)套筒4沿近端移動(dòng)(即，朝著劑量撥柄移動(dòng))。然而，在正常的復(fù)位載荷下，這是不期望的，因?yàn)槿绻麄€(gè)驅(qū)動(dòng)套筒4 一起沿近端移動(dòng)，則遠(yuǎn)端和近端驅(qū)動(dòng)套筒4’、4’ ’不具有相對的軸向移動(dòng)，因此不會脫離以允許復(fù)位。在正常的復(fù)位載荷(一般2-4N)下，必須防止近端驅(qū)動(dòng)套筒部分4’’沿近端移動(dòng)。為了確保這樣，與驅(qū)動(dòng)套筒4的近端部分4’’上的肋(花鍵4b)接合的離合器5上的凹槽5c均具有小臺階5d，以提供抵制近端驅(qū)動(dòng)套筒4’’的移動(dòng)的反作用力。彈簧7的偏壓力和第一喀噠聲發(fā)生器部件6’的端部上的淺偏壓齒確保近端驅(qū)動(dòng)套筒4’’的花鍵4b總是旋轉(zhuǎn)(偏壓)抵靠包括該臺階5d的離合器凹槽5c的側(cè)面。 [0056]在正常的復(fù)位載荷(2-4N)下，傾向于使近端驅(qū)動(dòng)套筒4’ ’沿近端方向移動(dòng)的唯一的力是遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)套筒4’(或其聯(lián)接器)與近端驅(qū)動(dòng)套筒4’’之間的摩擦。在該情況下，近端驅(qū)動(dòng)套筒4’’的近端移動(dòng)也通過近端驅(qū)動(dòng)套筒4’’與離合器5、第一和第二喀噠聲發(fā)生器部件6’、6’’、以及劑量撥柄之間的摩擦而阻止。因此，小臺階5d是有利的。
[0057]當(dāng)使用者在沒有安裝針頭的條件下試圖分配劑量時(shí)，劑量撥柄已經(jīng)被壓入，因此離合器5、因此離合器花鍵一側(cè)的臺階5d，已經(jīng)相對于近端驅(qū)動(dòng)套筒花鍵的端部沿遠(yuǎn)端移動(dòng)。因此，當(dāng)使用者釋放劑量撥柄時(shí)，驅(qū)動(dòng)套筒4’、4’ ’以及離合器5加上劑量撥柄可以全部一起沿近端移動(dòng)，并且在塞子對活塞桿、因此是遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)套筒4’的壓縮力下也是如此。因此，在該情況下，離合器中的臺階5d是不相關(guān)的，因?yàn)樵诮蓑?qū)動(dòng)套筒與離合器之間不存在相對移動(dòng)。
[0058]劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)可以是注射裝置的一部分，注射裝置還包括容納藥物的藥筒。藥筒可以被保持在藥筒保持器中，該藥筒保持器可以永久性地或可釋放地附接到劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)。
[0059]術(shù)語“藥物”，如這里使用的，是指包含至少一種藥學(xué)活性化合物的藥物配制劑，
[0060]其中在一個(gè)實(shí)施例中，藥學(xué)活性化合物具有高達(dá)1500Da的分子量和/或是肽、蛋白質(zhì)、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗體或其片段、激素或寡核苷酸，或上述藥學(xué)活性化合物的混合物，
[0061]其中在另一實(shí)施例中，藥學(xué)活性化合物用于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變，血栓栓塞病癥如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、心絞痛(angina)、心肌梗死、癌癥、黃斑變性、炎癥、枯草熱、動(dòng)脈粥樣硬化和/或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，
[0062]其中在另一實(shí)施例中，藥學(xué)活性化合物包括至少一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變的肽，
[0063]其中在另一實(shí)施例中，藥學(xué)活性化合物包括至少一種人胰島素或人胰島素類似物或衍生物，胰高血糖素樣肽(GLP-1)或其類似物或衍生物，或exendin-3或exendin-4，或exendin-3或exendin-4的類似物或衍生物。
[0064]胰島素類似物例如是Gly (A21)、Arg (B31)、Arg (B32)人胰島素；Lys(B3)、Glu (B29)人胰島素；Lys(B28)、Ρι?(Β29)人胰島素；Asp (Β28)人胰島素；人胰島素，其中B28位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代，并且其中B29位的Lys可以由Pro替代；Ala (B26)人胰島素；Des (B28-B30)人胰島素；Des(B27)人胰島素和Des(B30)人胰島素。
[0065]膜島素衍生物例如是B29-N-肉顯蓮酉先-des (B30)人膜島素；B29_N_掠桐酰-des(B30)人胰島素；B29-N-肉豆蔻酰人胰島素；B29_N_棕櫚酰人胰島素；Β28_Ν_肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰島素；Β28_Ν_棕櫚酰_LysB28ProB29人胰島素；B30_N_肉豆蔻酰-ThrB29LysB30 人胰島素；B30_N_ 棕櫚酰 _ThrB29LysB30 人胰島素；B29_N_ (N-棕櫚酰-T-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29-N-(N-石膽酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29_N_ (ω -駿基十七焼酸)-des (B30)人膜島素和B29-N- (ω -駿基十七焼酸)人膜島素。 [0066]Exendin-4 例如是指 Exendin-4 (1-39)，一種序列為 H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Al a-Val-Arg-Leu-Phe-1Ie-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 的月太。
[0067]Exendin-4衍生物例如選自下列化合物:
[0068]H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37Exendin_4 (1-39)_NH2，
[0069]H-(Lys)5~des Pro36,des Pro37Exendin_4 (1-39)_NH2，
[0070]des Pro36Exendin-4(1-39),
[0071]des Pro36 [Asp28]Exendin-4(1-39)，
[0072]des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1~39),
[0073]des Pro36 [Met (0) 14, Asp28] Exendin-4 (1~39),
[0074]des Pro36[Met(0)14, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0075]des Pro36 [Trp (02)25，Asp28]Exendin-4 (1-39)，
[0076]des Pro36 [Trp (02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0077]des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
[0078]des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25, IsoAsp28]Exendin-4 (1~39);或
[0079]des Pro36 [Asp28]Exendin-4(1~39),
[0080]des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，
[0081]des Pro36[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)，
[0082]des Pro36[Met(0)14, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0083]des Pro36 [Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
[0084]des Pro36 [Trp (02)25,IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0085]des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
[0086]des Pro36[Met(0)14Trp(02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0087]其中所述基團(tuán)-Lys6_NH2可以結(jié)合至Exendin-4衍生物的C-端；
[0088]或具有如下序列的Exendin-4衍生物
[0089]des Pro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)，
[0090]H-(Lys)6_des Pro36[Asp28]Exendin-4 (1-39)-Lys6_NH2，[0091]des Asp28Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，
[0092]H-(Lys)6_des Pro36,Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)-NH2，
[0093]H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0094]des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1~39)-(Lys)6-NH2,
[0095]H-(Lys)6_des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
[0096]H-Asn-(Glu)5_des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，
[0097]H-(Lys)6_des Pro36[Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6_NH2，
[0098]H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0099]H-(Lys)6_des Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0100]H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Trp (02) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0101]des Pro36,Pro37,Pro38[Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
[0102]H - (Lys) 6~des P r o 3 6 , P r o 3 7 , Pro38 [Trp (02) 25, A s p 2 8 ]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，
[0103]H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Trp (02) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，
[0104]H-(Lys)6_des Pro36[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6_NH2，
[0105]des Met(0)14Asp28Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，
[0106]H- (Lys) 6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Asp28]Exendin_4 (1-39)-NH2，
[0107]H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r o 3 6 , Pr o 3 7 , P r o 3 8 [Met (0) 14，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0108]des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Asp28] Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，
[0109]H - (Lys) 6 - d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Met (0) 14，A s p 2 8 ]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，
[0110]H-Asn - (Glu) 5des P r o 3 6 , P r o 3 7 , Pro38 [Met (0) 14，A s p 2 8 ]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，
[0111]H-Lys6-des Pro36[Met(0)14，Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6_NH2，
[0112]H-des Asp28Pro36，Pro37, Pro38[Met(0)14，Trp(02)25]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0113]H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Asp28] Exendin-4 (1-39) -NH2，
[0114]H-Asn- (Glu) 5~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0115]des P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Met (0) 14，Trp (02 ) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，
[0116]H- (Lys) 6~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4 (Sl-39)-(Lys)6-NH2，
[0117]H-Asn- (Glu) 5~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2 ；
[0118]或前述Exendin-4衍生物中任一種的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
[0119]激素例如是垂體激素類或下丘腦激素類或調(diào)節(jié)性活性肽及它們的拮抗劑，如Rote Liste, 2008版，第50章中所列，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黃體素(Lutropin)、絨毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin)),生長激素(Somatropine)(促生長素(Somatropin)),去氨加壓素(Desmopressin),特利加壓素(Terlipressin),戈那瑞林(Gonadorelin),曲普瑞林(Triptorelin),亮丙瑞林(Leuprorelin),布舍瑞林(Buserelin),那法瑞林(Nafarelin),戈舍瑞林(Goserelin)。
[0120]多糖例如是葡糖胺聚糖、透明質(zhì)酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或它們的衍生物，或上述多糖的硫酸化形式，例如，多聚硫酸化形式，和/或它們藥學(xué)上可接受的鹽。多聚硫酸化低分子量肝素的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例是依諾肝素鈉(enoxaparinsodium)。
[0121]抗體是球狀血漿蛋白質(zhì)(~150kDa)，其亦稱為享有基本結(jié)構(gòu)的免疫球蛋白。由于它們具有添加至氨基酸殘基的糖鏈，因此它們是糖蛋白。每一個(gè)抗體的基本功能單元是免疫球蛋白(Ig)單體(僅含有一個(gè)Ig單元)；分泌的抗體還可為具有兩個(gè)Ig單元的二聚體如IgA,具有四個(gè)Ig單元的四聚體像硬骨魚(teleost fish) IgM,或具有五個(gè)Ig單元的五聚體，像哺乳動(dòng)物IgM。
[0122]Ig單體是“Y”-形狀的分子，其由四個(gè)多肽鏈組成；兩個(gè)相同的重鏈和兩個(gè)相同的輕鏈，它們由半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每個(gè)重鏈長約440個(gè)氨基酸；每個(gè)輕鏈長約220個(gè)氨基酸。重鏈和輕鏈各含有鏈內(nèi)的二硫鍵，其穩(wěn)定它們的折疊。每個(gè)鏈都包含稱為Ig域的結(jié)構(gòu)域。這些域含有約70-110個(gè)氨基酸，并可根據(jù)它們的大小和功能分類為不同的類別(例如，可變或V，恒定或C)。它們具有特征性的免疫球蛋白折疊，其中兩個(gè)β片層(Psheet)創(chuàng)建了“三明治”形狀，其由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的氨基酸之間的相互作用保持在一起。
[0123]有五個(gè)種類的哺乳動(dòng)物Ig重鏈，表示為α、δ、ε、Y和μ。存在的重鏈的種類定義了抗體的同種型；這些鏈分別見于IgA、IgD、IgE、IgG和IgM抗體。
[0124]獨(dú)特的重鏈在大小和組成上有所不同:α和Y含有約450個(gè)氨基酸且δ含有約500個(gè)氨基酸，而μ和ε具有約550個(gè)氨基酸。每個(gè)重鏈具有兩個(gè)區(qū)域,恒定區(qū)(CH)和可變區(qū)(VH)。在一個(gè)物種中，恒定區(qū)在同樣同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是其在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈Y，α和δ具有恒定區(qū)，其包含或組成為三個(gè)串聯(lián)的Ig域，和用于添加柔性的絞鏈區(qū)；重鏈μ和ε具有恒定區(qū)，其包含或組成為四個(gè)免疫球蛋白域。重鏈的可變區(qū)在由不同B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體中是不同的，但其對于由單個(gè)B細(xì)胞或B細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的所有抗體是同樣的。每個(gè)重鏈的可變區(qū)長約110個(gè)氨基酸并包含或組成為單個(gè)Ig域。
[0125]在哺乳動(dòng)物中，有兩個(gè)種類的免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和Κ。輕鏈具有兩個(gè)相繼的域:一個(gè)恒定域(CL)和一個(gè)可變域(VL)。輕鏈的大概長度為211到217個(gè)氨基酸。每個(gè)抗體含有兩個(gè)輕鏈，其總是相同的；在哺乳動(dòng)物中每個(gè)抗體僅存在一個(gè)種類的輕鏈，K或入。
[0126]雖然所有抗體的大體結(jié)構(gòu)是非常相似的，但給定的抗體的獨(dú)特性質(zhì)由可變(V)區(qū)確定，如上面所詳述。更具體地，可變環(huán)，其在每個(gè)輕鏈上(VL)和重鏈上(VH)各有三個(gè)，負(fù)責(zé)對抗原的結(jié)合，即負(fù)責(zé)抗原特異性。這些環(huán)稱為互補(bǔ)決定區(qū)(ComplementarityDetermining Regions, CDRs)。因?yàn)閬碜訴H和VL域的CDRs都對抗原結(jié)合位點(diǎn)有貢獻(xiàn)，所以是重鏈和輕鏈的組合，而非任一者單獨(dú)，確定了最終的抗原特異性。[0127]“抗體片段”含有如上所定義的至少一個(gè)抗原結(jié)合片段，并基本上呈現(xiàn)與抗體片段所來源的完整抗體同樣的功能與特異性。用木瓜蛋白酶的限制性蛋白水解消化將Ig原型切割為三個(gè)片段。兩個(gè)相同的氨基末端片段，每個(gè)含有一個(gè)完整的L鏈和大約一半的H鏈，為抗原結(jié)合片段(Fab)。第三個(gè)片段，其大小相似但含有具有鏈間二硫鍵的兩個(gè)重鏈的羧基末端的那一半，為可結(jié)晶片段(Fe)。Fe含有碳水化合物、補(bǔ)體-結(jié)合、以及FcR-結(jié)合位點(diǎn)。限制性胃蛋白酶消化產(chǎn)生單一 F (ab’) 2片段，其含有兩個(gè)Fab片和鉸鏈區(qū)，包括H-H鏈間二硫鍵。F(ab’)2對于抗原結(jié)合是二價(jià)的?？蓪(ab’)2的二硫鍵裂解以獲得Fab’。此外，可將重鏈的可變區(qū)和輕鏈融合至一起以形成單鏈可變片段(scFv)。
[0128]藥學(xué)上可接受的鹽例如是酸加成鹽和堿式鹽。酸加成鹽是例如HCl或HBr的鹽。堿式鹽是例如具有選自堿或堿性物質(zhì)(alkali or alkaline)的陽離子的鹽，所述陽離子例如Na+，或K+，或Ca2+，或銨離子N+(Rl) (R2) (R3) (R4)，其中Rl至R4彼此獨(dú)立地是指:氫，任選地取代的C1-C6-烷基，任選地取代的C2-C6-烯基，任選地取代的C6-C10-芳基，或任選地取代的C6-C10-雜芳基。在1985年美國賓夕法尼亞州伊斯頓的Mark Publishing Company出版的由 Alfonso R.Gennaro 編輯的第 17 版《Remington’s Pharmaceutical Sciences))和《制劑技術(shù)百科全書(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)》中描述了藥學(xué)上可接受的鹽的其它實(shí)例。
[0129]藥學(xué)上可接受的溶劑合物是例如水合物。
[0130]附圖標(biāo)記:
[0131]I 劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)
[0132]2 殼體構(gòu)件
[0133]3 數(shù)字套筒(劑量設(shè)定構(gòu)件)
[0134]3a 突出部
[0135]4 驅(qū)動(dòng)套筒(驅(qū)動(dòng)構(gòu)件)
[0136]4’ 遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件
[0137]4’’ 近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件
[0138]4’’’ 聯(lián)接器
[0139]4a 凸緣
[0140]4b 花鍵
[0141]4c 花鍵
[0142]5 (第二)離合器構(gòu)件
[0143]5a, 5b離合器齒
[0144]5c 凹槽
[0145]5d 臺階
[0146]5e 有角度的齒
[0147]6 嘻咕聲發(fā)生器
[0148]6a, 6b嘻咕聲發(fā)生器齒
[0149]6c 凹槽[0150]6d有角度的齒
[0151]6’第一喀噠聲發(fā)生器部件
[0152]6’’第二喀噠聲發(fā)生器部件
[0153]7喀噠聲發(fā)生器彈簧
[0154]8活塞桿 [0155]9按鈕
【權(quán)利要求】
1.用于給藥裝置、優(yōu)選是可復(fù)位的給藥裝置的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，該機(jī)構(gòu)包括: 劑量設(shè)定構(gòu)件(3)， 驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4)，用于在劑量分配期間沿遠(yuǎn)端方向驅(qū)動(dòng)活塞桿，該驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4)包括近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’ ’)和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’)， 第一離合器，用于使近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’)可釋放地聯(lián)接， 彈簧裝置(7)，用于在劑量設(shè)定和劑量分配期間將近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’)偏壓成聯(lián)接狀態(tài)，和 接合裝置(3a，4a)，與近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)和劑量設(shè)定構(gòu)件(3)相關(guān)聯(lián)， 其中，接合裝置(3a，4a)被設(shè)計(jì)并布置成使得在劑量分配期間近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)在遠(yuǎn)端方向上帶著劑量設(shè)定構(gòu)件(3)，但允許近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’ ’)相對于劑量設(shè)定構(gòu)件(3)在近端方向上的相對的軸向移動(dòng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其特征在于，該機(jī)構(gòu)是還包括劑量按鈕的可復(fù)位的機(jī)構(gòu)，劑量按鈕用于將使用者施加的分配力傳送到所述機(jī)構(gòu)，其中，接合裝置(3a，4a)僅當(dāng)劑量按鈕在劑量分配期間或劑量分配之后被按壓時(shí)才允許近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)相對于劑量設(shè)定構(gòu)件(3)在近端方向上的相對的軸向移動(dòng)，并在復(fù)位期間在劑量按鈕未被壓下時(shí)抵制相對的軸向移動(dòng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其特征在于，接合裝置(3a，4a)包括設(shè)置在近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)上的凸緣(4a)和設(shè)置在劑量設(shè)定構(gòu)件(3)上的相應(yīng)的突出部(3a)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其特征在于，第一離合器在劑量設(shè)定和劑量分配期間旋轉(zhuǎn)地聯(lián)接近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’)，并在機(jī)構(gòu)復(fù)位期間旋轉(zhuǎn)地分離近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’ ’)和遠(yuǎn)端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’)。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其特征在于，當(dāng)近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)不相對于劑量設(shè)定構(gòu)件(3)在近端方向上移動(dòng)時(shí)，第一離合器將旋轉(zhuǎn)地分離，從而允許活塞桿的復(fù)位。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，還包括用于可釋放地聯(lián)接近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)和劑量設(shè)定構(gòu)件(3)的第二離合器(5)，其特征在于，第二離合器(5)包括管狀元件，該管狀元件具有與設(shè)置在近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’ ’)上的花鍵(4b)接合的至少一個(gè)軸向凹槽(5c)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其特征在于，所述至少一個(gè)軸向凹槽(5c)設(shè)置有臺階(5d)，該臺階(5d)位于從凹槽(5c)的具有更小寬度的第一部分到凹槽的具有更大寬度的第二部分的過渡處，其中，花鍵(4b)的寬度選擇成允許花鍵在凹槽(5c)的兩部分內(nèi)滑動(dòng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其特征在于，軸向凹槽(5c)中的臺階(5d)防止復(fù)位期間近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)的近端移動(dòng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，還包括用于將花鍵(4b)相對于凹槽(5c)偏壓和/或保持在角位置的裝置。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其特征在于，用于偏壓和/或保持花鍵(4b)的裝置包括用于在機(jī)構(gòu)復(fù)位期間可釋放地聯(lián)接第二離合器(5)和近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’ ’)的喀噠聲發(fā)生器機(jī)構(gòu)(6)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其特征在于，喀噠聲發(fā)生器機(jī)構(gòu)(6)包括兩個(gè)喀噠聲發(fā)生器部件:可釋放地旋轉(zhuǎn)聯(lián)接到離合器(5)的第一喀噠聲發(fā)生器部件(6’)、旋轉(zhuǎn)地固定到近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)的第二喀噠聲發(fā)生器部件(6’’)，并且，這兩個(gè)喀噠聲發(fā)生器部件(6’，6’ ’)彼此可釋放地旋轉(zhuǎn)聯(lián)接。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11中任一項(xiàng)的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu),其特征在于,第一嘻咕聲發(fā)生器部件(6’)通過喀噠聲發(fā)生器花鍵(4c)與相應(yīng)的喀噠聲發(fā)生器凹槽(6c)接合而旋轉(zhuǎn)地固定到近端驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4’’)，其中，喀噠聲發(fā)生器花鍵(4c)和/或喀噠聲發(fā)生器凹槽(6c)具有弄圓的輪廓。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)，其特征在于，第二離合器(5)在劑量設(shè)定期間旋轉(zhuǎn)地聯(lián)接劑量設(shè)定構(gòu)件(3)和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4)，并在劑量分配期間旋轉(zhuǎn)地分離劑量設(shè)定構(gòu)件(3)和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件(4)。
14.注射裝置，包括根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑量設(shè)定機(jī)構(gòu)和優(yōu)選容納在藥筒中的藥物。
【文檔編號】A61M5/24GK103547302SQ201280024247
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月25日
【發(fā)明者】D.A.普倫普特里 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司