以表皮生長因子受體為靶向的治療癌癥的組合方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療癌癥患者的方法，所述癌癥由人類表皮生長因子受體(HER/人類EGFR)的失調(diào)所導致，其中根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案給藥不可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，并根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復三次、兩次或一次，或每兩周重復一次，或每三周重復一次或至少每月重復一次的給藥方案共同給藥所述單克隆抗體至有此需要的患者。
【專利說明】以表皮生長因子受體為靶向的治療癌癥的組合方法
[0001]本發(fā)明涉及治療癌癥患者的方法，所述癌癥由人類表皮生長因子受體(HER/人類EGFR)的失調(diào)所導致，例如但不限于非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌(CRC)，該方法包括向需要此治療的患者給予不可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和靶向人類EGFR的單克隆抗體(mAB)的靈活有效的聯(lián)合給藥方案，其中在這個方法中，所述TKI根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥，并且所述單克隆抗體根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復三次、兩次或一次，或每兩周重復一次，或每三周重復一次或至少每月重復一次的給藥方案共同給藥。本發(fā)明所述的治療方法包括對未經(jīng)TKI治療過的患者(TK1-naive patients)的治療，以及對用EGFR TKI預先治療的患者的治療，尤其是那些對可逆或不可逆TKI治療具有先天性或獲得性抗性的患者，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、1-(4-(4-(3，4- 二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其鹽，EKB-569 (培利替尼)、HK1-272 (來那替尼)、HK1-357、拉帕替尼、C1-1033(卡奈替尼)、WZ3146、WZ4002、WZ8040 (所述三個WZ化合物的結(jié)構公開于Wenjun Zhou等:Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitorsagainst EGFR T790M, in Nature2009, Vol.462，1070-1074)、?？颂婺?、BIBW2992 或PF-00299804 (達克替尼)。此外本發(fā)明所述治療方法包括對(可逆的或不可逆的)TKI治療克服先天性或獲得性抗性并阻止或延遲獲得性抗性。
[0002]本發(fā)明的其它方面是藥物組合物和藥物試劑盒，其中包括所述TKI與所述單克隆抗體共同給藥的說明書，其指示將不可逆TKI與靶向的單克隆抗體共同給藥以阻止配體結(jié)合于EGFR ;還涉及不可逆TKI在藥物組合物的制備中的用途，所述藥物組合物包含有效量的不可逆TKI，以及用于指示與單克隆抗體共同給藥的說明書。
[0003]發(fā)明背景
[0004]EGFR表達在多種惡性實體瘤中，包括非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、惡性膠質(zhì)瘤和結(jié)腸直腸癌，并且已知EGFR活性的異?；蚴д{(diào)促進多數(shù)腫瘤生成過程。肺癌在工業(yè)化國家是癌癥死亡的主要原因。源于肺部的癌癥分為兩個主要類型，非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其根據(jù)在顯微鏡下的細胞形態(tài)決定。通常，與小細胞肺癌相比，非小細胞肺癌(鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌)擴散到其它器官更慢。大約75%的肺癌病例屬于非小細胞肺癌(例如，腺癌)，其余25%是小細胞肺癌。對于癌癥晚期患者，化學療法提供了合適的生存益處，但是卻有著顯著毒性的代價，因此強調(diào)需要對引起腫瘤生長的關鍵性遺傳損傷具有明確靶向的治療藥物(Schiller JH 等，N Engl J Med，346:92-98，2002)。
[0005]導致EGFR過度表達(上調(diào))或過度活性的突變與許多癌癥相關，包括肺癌、肛門癌和多形性成膠質(zhì)細胞瘤。EGFR或其家族成員的突變、擴增或錯誤調(diào)節(jié)與約30%的上皮癌有關。因此，已在幾種類型的癌癥中鑒定了 EGFR的突變，并研發(fā)了針對EGFR的抗癌治療，其中使用兩種方法:(I·)靶向的單克隆抗體(mAB)，其阻止配體結(jié)合到EGFRjP (2)小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，其阻止了受體的細胞內(nèi)催化活性。皮膚毒性(其特征在于疹或粉刺樣癥狀)以及不同程度的腹瀉是EGFR靶向治療最普遍的不良事件(Expert Opin.Investig.Drugs(2009) 18(3), 293-300)。
[0006]人類/小鼠嵌合型IgGlmAB西妥昔單抗下調(diào)EGFR信號并且隨后抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡并減少血管發(fā)生。西妥昔單抗與化學療法相結(jié)合已被衛(wèi)生部門批準用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌以及治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性頭頸癌。在預先經(jīng)EGFR TKI治療的晚期非小細胞肺癌患者中也已證明了西妥昔單抗作為單一藥物幾乎沒有臨床活性(Neal Jff, HeistRS, Fidias P, Temel JS, Huberman M, Marcoux JP, Muzikansky A, Lynch TJ, Sequist LV;J Thorac Oncol.2010Nov ；5 (11):1855-8:Cetuximab monotherapy in patients withadvanced non-small cell lung cancer after prior epidermal growth factor
receptor tyrosine kinase inhibitor therapy)。帕尼單抗(VHCTIBIX ? )是針對 EGFR
的人類IgG2單克隆抗體并且被批準治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。在臨床上已研發(fā)其它的單克隆抗體扎魯木單抗，尼妥珠單抗，馬妥珠單抗和Necitumumab。
[0007]第一代小分子HER TKl包括吉非替尼(Iressa ?)和厄洛替尼(Taroeva ? )，兩
者都可逆地結(jié)合到所述EGFR。吉非替尼適用于全線治療攜帶EGFR突變的晚期非小細胞肺癌，并且厄洛替尼適用于在先前的化學療法之后治療晚期非小細胞肺癌，但正在研發(fā)EGFR突變陽性非小細胞肺癌的全線治療。這些新的藥物直接針對所述EGFR。基于組織中是否檢測顯示突變，已將患者分為EGFR陽性(EGFR+)和陰性(EGFR_)患者。EGFR陽性患者的腫瘤在與藥物敏感性相關的外顯子19和21上攜帶EGFR突變(即，G719X、外顯子19缺失、L858R、L861Q)，顯示高達60%的響應率，其超過常規(guī)化學療法的響應率。
[0008]第二代小分子TKI已被設計為不可逆EGFR抑制劑，其不可逆地結(jié)合至EGFR，優(yōu)選結(jié)合至EGFR的半胱氨酸773·。非限制性實例包括公開于以下的化合物:美國專利N0.6，002，008、US7, 019，012、US6, 251，912、W002/50043、W02004/074263、W02005/037824、W02008150118(尤其是實施例36的化合物，1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，或與酸性添加劑形成的鹽，如 W02011155793 中所公開)、EKB-569 (培利替尼)、HKI_272(來那替尼)、HK1-357、C1-1033 (卡奈替尼)、WZ3146、WZ4002、WZ8040 (所述三個WZ化合物的結(jié)構公開于WenjunZhou 等:Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M, inNature2009, Vol.462，1070-1074)、BIBW2992 或 PF-00299804? BIBW2992(阿伐替尼)和PF-00299804(達克替尼)在治療非小細胞肺癌的最新臨床進展中均為最先進的第二代小分子TKI。
[0009]更特別是BIBW2992，在本文用其INN名稱阿伐替尼表示，其為化合物
4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
[0010]
【權利要求】
1.治療癌癥患者的方法，所述癌癥由人類表皮生長因子受體(HER/人類EGFR)的失調(diào)所導致，該方法包括向需要此治療的患者給予不可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和靶向人類EGFR的單克隆抗體(mAB)的靈活有效的聯(lián)合給藥方案，其中在這個方法中，根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案給藥所述TKI，并根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復三次、兩次或一次，或每兩周重復一次,或每三周重復一次或至少每月重復一次的給藥方案共同給藥所述單克隆抗體。
2.權利要求1的方法，其中所述癌癥選自非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細胞癌和結(jié)腸直腸癌(CRC)，包括其轉(zhuǎn)移性形式。
3.權利要求1或2的方法，其中 (a)所述患者為未經(jīng)TKI治療過的癌癥患者，并且所述方法阻止或延遲對TKI治療的抗性，或 (b)所述患者具有表達野生型EGFR的腫瘤，或 (c)所述患者具有表達EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)所述患者先前已用EGFR抑制劑進行治療，并且所述方法克服對EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性，或 (e)所述患者對TKI治療具有獲得性抗性，其中所述方法克服對TKI治療的抗性，或 (g)所述患者具有由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性， 或 (h)所述患者具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
4.權利要求1、2或3的方法，其中所述不可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)選自EKB-569 (培利替尼)、HK1-272 (來那替尼)、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804或其藥學上可接受的鹽。
5.權利要求1、2或3中的任一項的方法，其中所述TKI選自1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002和WZ8040，或其藥學上可接受的鹽。
6.權利要求1、2、3、4或5的方法，其中所述靶向人類EGFR的單克隆抗體(mAB)選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗。
7.權利要求1、2、3，4或5的方法，其中所述靶向人類EGFR的單克隆抗體(mAB)是Necitumumab0
8.權利要求1的方法，其中所述癌癥選自非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細胞癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式，
所述 TKI 選自 EKB-569、HK1-272、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804 或其藥學上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥， 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復三次、兩次或一次，或每兩周重復一次，或每三周重復一次或至少每月重復一次的給藥方案進行共同給藥，給藥于 (C)患者，其具有表達EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)患者，其先前已用EGFR抑制劑治療，所述EGFR抑制劑例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性， (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
9.權利要求1的方法，其中所述癌癥選自非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式， 所述 TKI 選自 HK1-272、BIBW2992 和 PF-00299804，(BIBW2992 和 PF-00299804 是特別優(yōu)選的)，或其藥學上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥， 所述單克隆抗體選自西妥 昔單抗和帕尼單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復兩次或一次，或每兩周重復一次的給藥方案進行共同給藥， 給藥于 (c)腫瘤患者，其在與藥物敏感性相關的外顯子19和21上攜帶EGFR突變(即，G719X、外顯子19缺失、L858R、L861Q)，或 (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性/獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
10.權利要求1的方法，其中所述癌癥選自非小細胞肺癌或頭頸鱗狀細胞癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式， 所述TKI選自BIBW2992和PF-00299804 (BIBW2992為特別優(yōu)選的)，或其藥學上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥， 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗和帕尼單抗(西妥昔單抗為特別優(yōu)選的)，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復兩次或一次，或每兩周重復一次的給藥方案進行共同給藥， 給藥于 (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
11.權利要求1的方法，其中所述癌癥是非小細胞肺癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式， 所述TKI是BIBW2992，或其藥學上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥， 所述單克隆抗體是西妥昔單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復兩次或一次的給藥方案進行共同給藥， 給藥于 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
12.權利要求1至11中的任一項的方法，其中所述癌癥是非小細胞肺癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式，并且所述患者是 (h’)患者，其具有非由T790M所導致的獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法克服對TKI治療的抗性。
13.藥物試劑盒，其包含 第一隔室和第二隔室，所述第一隔室包含有效量的靶向人類EGFR的單克隆抗體，所述第二隔室包含有效量的不可逆TKI。
14.根據(jù)權利要求13所述的藥物試劑盒，其中所述不可逆酪氨酸激酶抑制劑(TKI)選自 EKB-569 (培利替尼)、HK1-272 (來那替尼)、HK1-357、CI_1033、BIBW2992 和 PF-00299804或其藥學上可接受的鹽。
15.根據(jù)權利要求13所述的藥物試劑盒，其中所述TKI選自1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002和WZ8040，或其藥學上可接受的鹽。
16.根據(jù)權利要求13、14或15所述的藥物試劑盒，其中所述靶向人類EGFR的單克隆抗體(mAB)選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗。
17.根據(jù)權利要求13、14或15所述的藥物試劑盒，其中所述靶向人類EGFR的單克隆抗體(mAB)是 Necitumumab。
18.不可逆TKI，其用于通過與靶向人類EGFR的單克隆抗體共同給藥來治療癌癥患者的方法中，所述癌癥由人類表皮生長因子受體(HER/人類EGFR)的失調(diào)所導致，其中所述TKI根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥，并且所述單克隆抗體根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復三次、兩次或一次，或每兩周重復一次，或每三周重復一次或至少每月重復一次的給藥方案共同給藥至需要此治療的患者。
19.根據(jù)權利要求18所述的不可逆TKI，其用于通過與靶向人類EGFR的單克隆抗體共同給藥來治療患有非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細胞癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中，其中所述TKI選自1- (4- (4- (3，4- 二氯-2-氟苯基氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002和WZ8040，或其藥學上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥，并且 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復三次、兩次或一次，或每兩周重復一次，或每三周重復一次或至少每月重復一次的給藥方案共同給藥， 給藥于 (c)患者，其具有表達EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)患者，其先前已用EGFR抑制劑治療，所述EGFR抑制劑例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性， (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
20.根據(jù)權利要求18所述不可逆TKI，其用于通過與靶向人類EGFR的單克隆抗體共同給藥來治療患有非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌 、胰腺癌、肝細胞癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中，
其中所述 TKI 選自 EKB-569、HK1-272、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804,1-(4-(4-(3, 4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002和WZ8040，或其藥學上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥，并且 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗、馬妥珠單抗和Necitumumab,并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復三次、兩次或一次，或每兩周重復一次，或每三周重復一次或至少每月重復一次的給藥方案共同給藥， 給藥于 (c)患者，其具有表達EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)患者，其先前已用EGFR抑制劑治療，所述EGFR抑制劑例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性， (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
21.根據(jù)權利要求18所述的不可逆TKI，其用于通過與靶向人類EGFR的單克隆抗體共同給藥來治療患有非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細胞癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中， 其中所述 TKI 選自 EKB-569、HK1-272、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804，或其藥學上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥，并且 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復三次、兩次或一次，或每兩周重復一次，或每三周重復一次或至少每月重復一次的給藥方案共同給藥， 給藥于 (c)患者，其具有表達EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)患者，其先前已用EGFR抑制劑治療，所述EGFR抑制劑例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性， (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
22.根據(jù)權利要求18所述的不可逆TKI，其用于治療患有非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌或結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中，其中，在這個方法中 所述 TKI 選自 HK1-272、BIBW2992 和 PF-00299804，(BIBW2992 和 PF-00299804 是特別優(yōu)選的)，或其藥學上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥，并且 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗和帕尼單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復兩次或一次，或每兩周重復一次的給藥方案進行共同給藥， 給藥于 (c)腫瘤患者，其在與藥物敏感性相關的外顯子19和21上攜帶EGFR突變(即，G719X、外顯子19缺失、L858R、L861Q)，或 (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性/獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
23.根據(jù)權利要求18所述的不可逆TKI，其用于治療患有非小細胞肺癌或頭頸鱗狀細胞癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中，其中在這個方法中 所述TKI選自BIBW2992和PF-00299804 (BIBW2992是特別優(yōu)選的)，或其藥學上可接受的鹽，其根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥，并且 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗和帕尼單抗(西妥昔單抗是特別優(yōu)選的)，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復兩次或一次，或每兩周重復一次的給藥方案進行共同給藥， 給藥于 (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
24.根據(jù)權利要求18所述的不可逆TKI，其用于治療患有非小細胞肺癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式的患者的方法中，其中在這個方法中 所述TKI為BIBW2992，或其藥學上可接受的鹽，并且根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給 藥,并且 所述單克隆抗體為西妥昔單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復兩次或一次的給藥方案進行共同給藥， 給藥于 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
25.根據(jù)權利要求18、19、20、21、22、23和24中的任一項所述的不可逆TKI，其中 (h’ )所述患者具有非由T790M所導致的獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法克服對TKI治療的抗性。
26.不可逆TKI在制備用于治療癌癥患者的試劑盒中的用途，所述癌癥由人類表皮生長因子受體(HER/人類EGFR)的失調(diào)所導致，所述試劑盒包含第一隔室和第二隔室，所述第一隔室包含有效量的靶向人類EGFR的單克隆抗體，所述第二隔室包含有效量的不可逆TKI，其中所述TKI根據(jù)基于平均每日劑量范圍為10至50mg的連續(xù)給藥方案進行給藥，所述單克隆抗體根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復三次、兩次或一次，或每兩周重復一次，或每三周重復一次或至少每月重復一次的給藥方案共同給藥至需要此治療的患者。
27.根據(jù)權利要求26的用途，其中所述不可逆TKI選自EKB-569(培利替尼)、HK1-272(來那替尼)、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804 或其藥學上可接受的鹽。
28.根據(jù)權利要求26的用途，其中所述不可逆TKI選自1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、WZ3146、WZ4002和WZ8040,或其藥學上可接受的鹽。
29.根據(jù)權利要求26、27或28的用途，其中所述靶向人類EGFR的單克隆抗體(mAB)選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗。
30. 根據(jù)權利要求26、27或28的用途，其中所述靶向人類EGFR的單克隆抗體(mAB)是Necitumumab0
31.根據(jù)權利要求26的用途，其中所述癌癥選自非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、食管癌、胃癌、腎癌、子宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝細胞癌和結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式，
所述 TKI 選自 EKB-569、HK1-272、HK1-357、C1-1033、BIBW2992 和 PF-00299804，或其藥學上可接受的鹽， 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗和馬妥珠單抗，且 所述患者為 (c)患者，其具有表達EGFR的突變形式的腫瘤，或 (d)患者，其先前已用EGFR抑制劑治療，所述EGFR抑制劑例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對EGFR抑制劑的先天性或獲得性抗性， (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
32.根據(jù)權利要求26的用途，其中所述癌癥選自非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌和結(jié)腸直腸癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式，
所述 TKI 選自 HK1-272、BIBW2992 和 PF-00299804，(BIBW2992 和 PF-00299804 是特別優(yōu)選的)，或其藥學上可接受的鹽， 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗和帕尼單抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復兩次或一次，或每兩周重復一次的給藥方案進行共同給藥， 給藥于 (c)腫瘤患者，其在與藥物敏感性相關的外顯子19和21上攜帶EGFR突變(即，G719X、外顯子19缺失、L858R、L861Q)，或 (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性/獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
33.根據(jù)權利要求26的用途，其中所述癌癥選自非小細胞肺癌或頭頸鱗狀細胞癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式， 所述TKI選自BIBW2992和PF-00299804 (BIBW2992是特別優(yōu)選的)，或其藥學上可接受的鹽， 所述單克隆抗體選自西妥昔單抗和帕尼單抗(西妥昔單抗是特別優(yōu)選的)，和 所述患者是 (e)患者，其對TKI治療具有獲得性抗性，所述TKI例如吉非替尼、厄洛替尼、阿伐替尼、達克替尼或其它，其中所述方法克服對TKI治療的抗性， (g)患者，其具有由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M+)，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性，或 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
34.根據(jù)權利要求26的用途，其中所述癌癥是非小細胞肺癌，包括其轉(zhuǎn)移性形式， 所述TKI是BIBW2992，或其藥學上可接受的鹽， 所述單克隆抗體是西妥昔單 抗，并且根據(jù)平均每周靜脈劑量范圍為50至500mg/m2且每周重復兩次或一次的給藥方案進行共同給藥， 給藥于 (h)患者，其具有非由T790M所導致的先天性或獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法阻止或克服對TKI治療的抗性。
35.根據(jù)權利要求26至34中任一項的用途，其中 (h’ )所述患者具有非由T790M所導致的獲得性抗性(T790M-)，例如由其它機理所導致，例如由MET致癌基因或由未知的起因所導致，其中所述方法克服對TKI治療的抗性。
【文檔編號】A61K45/00GK103533961SQ201280023485
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年5月16日 優(yōu)先權日:2011年5月17日
【發(fā)明者】L.丹尼斯, R.洛倫斯, M.沙希迪, F.索爾卡 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司