抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的方法
【專利摘要】2，6-二嗎啉代嘧啶類可用于抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖。因?yàn)槎徇奏ゎ愐种棋e(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，所以它們還可用于治療PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征。本發(fā)明提供的治療性和預(yù)防性治療通過向有需要的患者施用對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的量的2，6-二嗎啉代嘧啶衍生物化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。
【專利說(shuō)明】抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求2011年2月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)系列號(hào)61/441,896的提交日的權(quán)益，將其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。[0003]聯(lián)邦資助的研究或開發(fā)
[0004]本文描述的發(fā)明至少部分地受到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(NIH)和國(guó)立癌癥研究所(NCI)授予的合同號(hào)R01CA134502的支持。美國(guó)政府可以保留本發(fā)明中的某些權(quán)利。
[0005]發(fā)明背景
[0006]PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征(PHTS)為與腫瘤抑制基因PTEN (磷酸酶和張力蛋白同系物，在染色體10上缺失)中的胚系突變相關(guān)的罕見的和不同的異常的集合。這些綜合征特征為在幾乎任何器官中導(dǎo)致良性錯(cuò)構(gòu)瘤的細(xì)胞過度生長(zhǎng)。PTEN編碼負(fù)調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mT0R通路的雙重磷酸酶蛋白質(zhì)。已經(jīng)在多種散發(fā)性人類癌癥(包括腦癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌)中描述了通過突變、缺失或甲基化導(dǎo)致的PTEN功能的身體損失，且癌癥研究人員因此在對(duì)其進(jìn)行研究。Blumenthal, G.M.和Dennis, P.A., Eur.J.Hum.Gen.16，1289-1300(2008)。
[0007]錯(cuò)構(gòu)瘤是組織結(jié)構(gòu)上獨(dú)特的良性腫瘤的亞型，其中細(xì)胞保持正常的分化，但在結(jié)構(gòu)上而言是紊亂的?？嫉蔷C合征(CS)是原型綜合征，特征為皮膚粘膜的損傷、良性錯(cuò)構(gòu)瘤、巨頭和增加的乳腺癌、甲狀腺癌和子宮內(nèi)膜癌的易感性。小腦發(fā)育不良性性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤(Lhermitte - Duclos) (LD)是CS的變種,特征為小腦的發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤,其可以導(dǎo)致腦積水、共濟(jì)失調(diào)和癲癇發(fā)作。在發(fā)現(xiàn)PTEN基因以及CS由PTEN的胚系突變引起這一事實(shí)之后，變得明顯的是:CS與其它的似乎無(wú)關(guān)的臨床綜合征等位。斑-賴-盧綜合征(BRRS)，特征為發(fā)育遲緩、巨頭、脂肪瘤、血管瘤和男性的有斑點(diǎn)的陰莖(speckled penis),在約60%的病例中與PTEN突變相關(guān)。Proteus綜合征也已經(jīng)與PTEN胚系突變相聯(lián)系，但這一點(diǎn)尚有爭(zhēng)議。歷史上PHTS患者的臨床管理集中在遺傳咨詢和遺傳篩選?；加蠵HTS的患者、特別是患有CS的那些患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行易感惡性腫瘤的早期的和頻繁的監(jiān)視。目前沒有用于PHTS患者的藥物療法。
[0008]PTEN基因(也稱為MMACl或TEP1)涵蓋9種外顯子，且位于染色體10q22 - 23。該基因編碼403個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其作為對(duì)脂類和蛋白質(zhì)脫磷酸的雙重特異性磷酸酶而發(fā)揮活性。PTEN通過對(duì)PI3K的30-磷酸肌醇產(chǎn)物脫磷酸發(fā)揮其脂質(zhì)磷酸酶活性，引起磷脂酰肌醇(3，4，5)三磷酸向磷脂酰肌醇(4，5) 二磷酸的轉(zhuǎn)化以及磷脂酰肌醇(3，4) 二磷酸向磷脂酰肌醇(4)單磷酸的轉(zhuǎn)化。30-磷酸肌醇的還原降低PI3K下游激酶例如磷酸肌醇依賴性激酶1、Akt和mTOR的活性，并且是其腫瘤抑制活性的原因。由于負(fù)調(diào)節(jié)Akt通路，所以PTEN間接降低磷酸化Akt的其他下游底物，例如p27、p21、GSK-3、Bad、ASK-1,以及分叉頭型轉(zhuǎn)錄因子家族成員(例如，AFX、FKHR、FKHRLI)。因此PTEN活性的損失或降低導(dǎo)致多種關(guān)鍵的細(xì)胞蛋白質(zhì)的磷酸化增加，從而可以影響過程、例如細(xì)胞周期進(jìn)程、新陳代謝、遷移、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄和翻譯。
[0009]G.M.Blumenthal和P.A.Dennis假設(shè)許多不同類型的療法可用于治療PHTS，所述療法包括PI3K/Akt/mT0R通路的抑制劑、雷帕霉素、高特異性mTOR抑制劑、結(jié)合FKBP12的活性劑、包括硼替佐米的蛋白體抑制劑和PINKl激動(dòng)劑。然而,Blumenthal和Dennis沒有教導(dǎo)任何用于PHTS的具體的療法，并指出在有效的治療學(xué)的發(fā)展中可能會(huì)有顯著的障礙。
[0010]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖的治療劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是治療PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征。
[0011]發(fā)明概述
[0012]本申請(qǐng)涉及抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖的方法，其包括以對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的量向有需要的患者施用下式化合物
[0013]
【權(quán)利要求】
1.抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖的方法，其包括以對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的量向有需要的患者施用下式化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中W是CH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2是氫；R3是氫或三氟甲基；R4是氫；且R6是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中W是CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R3是三氟甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物是4-(三氟甲基)-5-(2，6-二嗎啉代嘧唳~4~基)批唳~2~胺或其可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的式(I)化合物或鹽的量為0.0Ol至1000mg/kg的范圍的施用量。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的式(I)化合物或鹽的量為1.0至1000mg/kg的范圍的施用量。
9.治療PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫 瘤綜合征的方法,其包括以對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的量向有需要的患者施用下式化合物或其可藥用鹽
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中W是CH。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中R2是氫；R3是氫或三氟甲基；R4是氫；且礦是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中W是CH。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中R3是三氟甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中式⑴化合物為4-(三氟甲基)-5-(2，6-二嗎啉代嘧P定~4~基)批P定-2-胺或其可藥用鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的式(I)化合物或鹽的量為0.0Ol至1000mg/kg的范圍的施用量。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的式(I)化合物或鹽的量為范圍為1.0至30mg/kg的施用量。
17.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征選自考登綜合征、Lhemitte-Duclos病、斑-賴-盧綜合征和Proteus綜合征。
18.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征是考登綜合征。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征選自考登綜合征、Lhemitte-Duclos病、斑-賴-盧綜合征和Proteus綜合征。
20.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征是考登綜合征。
21.用于治療PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征的下式的化合物
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中W是CH。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的化合物，其中R2是氫；R3是氫或三氟甲基；R4是氫；且R6是氫。
24.根據(jù)權(quán)利要求21至23中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是三氟甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中式⑴化合物為4-(三氟甲基)-5-(2，6_二嗎啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其可藥用鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求21至25中任意一項(xiàng)的化合物，其中對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的式(I)化合物或鹽的量為范圍為0.001至1000mg/kg的施用量。
27.根據(jù)權(quán)利要求21至25中任意一項(xiàng)的化合物，其中對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的式(I)化合物或鹽的量為范圍為1.0至30mg/kg的施用量。
28.根據(jù)權(quán)利要求21至27中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征選自考登綜合征、Lhemitte-Duclos病、斑-賴-盧綜合征和Proteus綜合征。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中所述PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征是考登綜合征。
30.下式化合物用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物用于用于治療PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征
31.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中W是CH。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31的應(yīng)用，其中R2是氫；R3是氫或三氟甲基；R4是氫；且R6是氫。
33.根據(jù)權(quán)利要求30至32中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中R3是三氟甲基。
34.根據(jù)權(quán)利要求30的應(yīng)用，其中式⑴化合物為4-(三氟甲基)-5-(2，6_二嗎啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺或其可藥用鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求30至34中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的式(I)化合物或鹽的 量為范圍為0.001至1000mg/kg的施用量。
36.根據(jù)權(quán)利要求30至34中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中對(duì)抑制錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖有效的式(I)化合物或鹽的量為范圍為1.0至30mg/kg的施用量。
37.根據(jù)權(quán)利要求30至36中任意一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征選自考登綜合征、Lhemitte-Duclos病、斑-賴-盧綜合征和Proteus綜合征。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中所述PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征是考登綜合征。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103476765SQ201280013673
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月11日
【發(fā)明者】J·J·趙, Q·王 申請(qǐng)人:達(dá)娜-法勃腫瘤研究所公司