專利名稱：一種阿哌沙班片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿哌沙班片及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿哌沙班為一種新型口服直接Xa因子抑制劑，化學(xué)式為1-(4-甲氧基苯基)-7_氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑并[3，4_c]吡啶-3-甲酰胺。分子式為C25H25N5O4，分子量為459. 50。結(jié)構(gòu)式如下
OH3CO心腦血管疾病以其高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率為特點已嚴(yán)重威脅人民健康。我國目前每5個成年人中就有I人患心腦血管疾病,平均每10秒鐘就有I人死于心腦血管疾病，每年因腦血管疾病死亡的人數(shù)占死亡總數(shù)的22. 5%，且發(fā)病率仍在逐年上升趨勢，據(jù)衛(wèi)生部的預(yù)測，未來20年里我國40歲以上心腦血管疾病的發(fā)病人數(shù)還將增長2-3倍。心腦血管患者又因其高致殘率，導(dǎo)致絕大多數(shù)患者患病后不能完全恢復(fù)，有不同的后遺癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。血栓是一種血管內(nèi)腔狹窄、血液栓塞與循環(huán)系統(tǒng)閉塞引發(fā)的常見血管性疾病。靜脈血栓主要引發(fā)肺栓塞,而動脈血栓將導(dǎo)致心肌梗塞、中風(fēng)、急性冠狀動脈綜合癥和外周動脈性疾病，嚴(yán)重威脅人類的健康?？寡ㄐ纬伤幇雌渥饔脵C(jī)制可以分為抗血小板藥；抗凝血藥；溶栓藥?，F(xiàn)有的抗凝血藥物的分類主要有I.間接的凝血酶抑制劑a.間接的Xa因子抑制劑，磺達(dá)肝葵鈉、Octaparine (III期臨床)b.直接的Xa因子抑制劑，利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、Otamixaban ；2.直接的凝血酶抑制劑包括水蛭素、重組水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、達(dá)比加群酯等；3.維生素k拮抗劑華法林；4.肝素類。傳統(tǒng)藥物作用在IIa和Xa因子兩處，國內(nèi)低分子肝素的銷售量是目前同類品種中最高的，但由于給藥途徑和出血等不良反應(yīng)的限制，新型的口服、作用于Xa因子抑制劑的藥物將有望成為新的替代品。阿哌沙班是繼達(dá)比加群酯、利伐沙班之后第三個上市的新型口服抗凝劑。其已在歐洲被批準(zhǔn)用來預(yù)防接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者的靜脈血栓栓塞性事件。根據(jù)國外大量的上市前的臨床研究顯示，阿哌沙班是這三種抗凝劑中第一個展現(xiàn)在卒中、出血和死亡率等主要終點事件發(fā)生率明確降低的藥物，顯現(xiàn)出超越其它兩個主要競爭對手達(dá)比加群和利伐沙班的顯著優(yōu)勢。毫無疑問，新型口服抗凝血藥的終極目標(biāo)是取代現(xiàn)有的傳統(tǒng)抗凝藥物，以治療已形成的靜脈血栓栓塞癥(VTE)和心房纖顫患者動脈栓塞的預(yù)防。研究以阿哌沙班為代表的作用機(jī)制更新穎、臨床效果更顯著且不良反應(yīng)更少的口服抗凝藥將逐漸成為今后研發(fā)的側(cè)重點。阿哌沙班不溶于水，存在溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點，對藥物的吸收有一定的影響。為了提高阿哌沙班的溶出度，一般采用在處方中加入大量表面活性劑的方法，此方法雖然可增加阿哌沙班的溶出度，但大量表面活性劑給人體帶來大量的毒副作用。因而尋求一種無毒的方法來增加阿哌沙班的溶出度，提高阿哌沙班的方法迫在眉睫。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種吸收好，生物利用度高的并且利用現(xiàn)代固體分散技術(shù)制備的阿哌片。本發(fā)明還提供了一種上述阿哌沙班片制劑的制備方法。首先本發(fā)明通過固體分散技術(shù)，降低了阿哌沙班粒徑，使阿哌沙班與聚乙二醇形成膠狀溶液，從而解決現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提高藥物的溶出速率及溶解度，增加藥物吸收，提高生物利用度，從而使藥物的治療作用得以充分發(fā)揮。其次本發(fā)明中采用一定量的聚 乙二醇，從而避免了常規(guī)處方中所使用的硬脂酸鎂，增加了阿哌沙班處方的穩(wěn)定性及雜質(zhì)降解的風(fēng)險。再者本發(fā)明采用粉未直接壓片技術(shù)，與常規(guī)濕法制粒壓片技術(shù)相比，降低了生產(chǎn)工藝，提高了生產(chǎn)效率，便于規(guī)?；a(chǎn)，且粉未直接壓片技術(shù)對設(shè)備的要求與濕法制粒壓片相同，便于工業(yè)化大生產(chǎn)。為解決上述技術(shù)問題本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種阿哌沙班片，按重量份數(shù)計，阿哌沙班片包括以下成分阿哌沙班I份；水溶性載體材料10 20份填充劑30 60份；崩解劑5 10份；助流劑5 10份。阿哌沙班片的規(guī)格為2. 5mg。水溶性載體材料為聚乙二醇6000，填充劑為微晶纖維素，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，助流劑為微粉硅膠。阿哌沙班片是通過以下方法制備的(I)稱取處方量的聚乙二醇6000，60°C加熱至熔融；(2)稱取處方量的阿哌沙班在慢速攪拌條件下加入到步驟(I)制得的熔融物中，全部加入之后劇烈攪拌，慢速攪拌為200 400r/min，劇烈攪拌為10000 20000r/min ；(3)對步驟⑵得到的熔融物在-20°C的條件下迅速冷卻固化2h ；(4)對步驟(3)得到的固化物0°C粉碎并過80目篩；粉碎物于20°C減壓干燥4h，得到阿哌沙班固體分散體；(5)將步驟(4)得到的阿哌沙班固體分散體與處方量的微晶纖維素；交聯(lián)聚維酮；微粉硅膠混合均勻直接壓片，制得阿哌沙班片。本發(fā)明的優(yōu)點為選用水溶性載體材料以及固體分散制備技術(shù)，不僅提高了藥物的溶出速率和溶解度，從而增加藥物吸收和生物利用度，而且水溶性載體材料具有速釋作用，可以使藥物釋放加快，藥物起效速度加快。本發(fā)明操作簡單，重現(xiàn)性好，易于實現(xiàn)大量生產(chǎn)。


圖I :阿哌沙班片溶出曲線圖。
具體實施例方式為了更好的理解本發(fā)明，下面通過對發(fā)明較佳具體實施例的描述，詳細(xì)解釋本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實施例I
本實施例提供了制備10000片阿哌沙班片(規(guī)格為2. 5mg/片)的處方及制備方法如下
權(quán)利要求
1.一種阿哌沙班片，其特征在于，按重量份數(shù)計，所述的阿哌沙班片包括以下成分阿哌沙班I份；水溶性載體材料10 20份；填充劑30 60份；崩解劑5 10份；助流劑5 10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿哌沙班片，其特征在于，所述的阿哌沙班片的規(guī)格為2.5mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿哌沙班片，其特征在于，所述的水溶性載體材料為聚乙二醇 6000。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿哌沙班片，其特征在于，所述的填充劑為微晶纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿哌沙班片，其特征在于，所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿哌沙班片，其特征在于，所述的助流劑為微粉硅膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求I 6所述的阿哌沙班片，其特征在于所述的阿哌沙班片是通過以下方法制備的 (1)稱取處方量的聚乙二醇6000，60°C加熱至熔融； (2)稱取處方量的阿哌沙班在慢速攪拌條件下加入到步驟(I)制得的熔融物中，全部加入之后劇烈攪拌，慢速攪拌為200 400r/min，劇烈攪拌為10000 20000r/min ； (3)對步驟(2)得到的熔融物在_20°C的條件下迅速冷卻固化2h； (4)對步驟(3)得到的固化物0°C粉碎并過80目篩；粉碎物于20°C減壓干燥4h，得到阿哌沙班固體分散體； (5)將步驟(4)得到的阿哌沙班固體分散體與處方量的微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠混合均勻直接壓片，制得阿哌沙班片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿哌沙班片，阿哌沙班片包括阿哌沙班1份；水溶性載體材料10～20份；填充劑30～60份；崩解劑5～10份；助流劑5～10份。本發(fā)明的阿哌沙班片改善了阿哌沙班體外溶出度差，生物利用度低的不足。本發(fā)明公開了阿哌沙班片的制備方法，該方法操作簡單，重現(xiàn)性好，易于實現(xiàn)大量生產(chǎn)。阿哌沙班固體片主要用于抗血栓。
文檔編號A61K31/4545GK102908324SQ201210434468
公開日2013年2月6日 申請日期2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月31日
發(fā)明者祁艷, 徐卓業(yè) 申請人:南京正科制藥有限公司