專利名稱：一種治療肺炎的藥物及其制劑的制備方法及質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，涉及一種中藥，特別涉及一種治療肺炎的藥物及其制劑的制備方法及質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
肺炎(Pneumonia)是指終末氣道,肺泡和肺間質(zhì)的炎癥。其癥狀發(fā)熱,呼吸急促，持久干咳，可能有單邊胸痛，深呼吸和咳嗽時胸痛，有小量痰或大量痰，可能含有血絲。肺炎可由細菌，病毒，真菌，寄生蟲等致病微生物，以及放射線，吸入性異物等理化因素引起。細菌性肺炎采用適當?shù)目股刂委熀?，七至十天之?nèi)，多可治愈，但也存在過敏、副作 用、耐藥性等問題。但病毒性肺炎，藥物治療無功效，如傳染性非典型肺炎為一新型變異冠狀病毒所致，傳染性強，發(fā)病急，單純抗生素治療無效，目前尚未見來自嚴格科學的臨床多中心研究和藥物篩選有特異療效藥物的報道。因此研制治療肺炎的藥物，以適應肺炎疾病的的變化意義重大。鑒于收載于《中華人民共和國藥典》第一部的品種“九味石灰華散”，其組方合理，處方如下紅景天、榜嘎止痛除瘟；高山辣根菜清肺熱；洪連清“龍”血合并癥；石灰華、紅花、牛黃、植香清熱鎮(zhèn)痛止咳祛痰；甘草(去皮)調(diào)和諸藥，清熱解毒，補脾益氣。諸藥相伍共奏清熱，解毒，止咳，安神之功，對小兒肺炎、高熱煩躁、咳嗽效果明顯。因此我們對該品種進行了進一步的研究開發(fā)。九味石灰華散的處方為石灰華IOOg紅花80g人工牛黃4g紅景天80g榜嘎IOOg甘草(去皮)80g高山辣根菜80g檀香IOOg洪連100g。傳統(tǒng)的制備方法為以上九味，除牛黃外，其余石灰華等八味粉碎成細粉；將牛黃研細，再與上述粉末配研，過篩，混勻，即得。九味石灰華散尚無企業(yè)生產(chǎn)銷售。專利檢索結(jié)果，專利申請?zhí)枮镃N01100659. 5的專利公開了一種納米九味石灰華制劑藥物，它是以納米石灰華、納米紅花、納米牛黃、納米紅景天、納米榜嘎、納米甘草(去皮)(去皮)、納米高山辣根菜、納米檀香、納米洪連為原料，按比例配制，制成新的藥物制劑，其顆粒細度達1200 - 1500目，粒徑為O. I - 200nm,其中絕大部分粒徑小于lOOnm，并具有新的物性。采用微波萃取、減壓濃縮、超音速射流技術(shù)噴霧干燥等步驟制成。未檢索到關(guān)于本品種提取精制的制備方法專利；公開文獻檢索結(jié)果，未檢索到相關(guān)文獻?，F(xiàn)有關(guān)于九味石灰華散藥物的制備采用的是粉碎后入藥，未經(jīng)提取制備，原料藥的有效成分釋放緩慢，嚴重影響到藥物有效成分的吸收利用?，F(xiàn)有關(guān)于九味石灰華散藥物的質(zhì)量控制方法暫無鑒別及含量測定項，無法保證本品質(zhì)量穩(wěn)定均一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在提取工藝上進行改革，在技術(shù)上采用現(xiàn)代化的新設備、新技術(shù)、新方法，制定了合理科學的生產(chǎn)工藝，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。如采用現(xiàn)代提取純化技術(shù)，對處方藥材進行了提取，加快了有效成分的溶出；又如對含揮發(fā)油藥材，提取揮發(fā)油，采用β-環(huán)糊精包合技術(shù)進行包合，可有效減少成品在儲存過程中揮發(fā)油的損失，并掩蓋了揮發(fā)油的不良氣味，改善了成品服用時的口感；再如在制劑技術(shù)方面，采用一步制粒，具有避免傳統(tǒng)制劑中加熱時間長，有效成分破壞的不足，并大大縮短了生產(chǎn)周期，高效先進。本發(fā)明的另一目的在于針對原九味石灰華散劑型的不足之處，進行合理的劑型改革，考慮原散劑服用方法是用水沖服，但服用時容易糊口，不易吞服，且一次服用O. 6-0. 9g，劑量不宜準確控制。研制出服用攜帶方便的顆粒劑等現(xiàn)代劑型，可充分發(fā)揮顆粒劑吸收快、顯效迅速，服用及攜帶方便，口感好的特點，適應廣大患者對不同劑型的需求。本發(fā)明的再一目的是對制劑進行了詳細深入的質(zhì)量標準研究，在原標準的基礎上進行完善和改進。原散劑項下未制定鑒別及含量測定，本品在研制過程中，對處方中各味藥材均進行了較深入的鑒別研究，建立了甘草(去皮)、人工牛黃、洪連、檀香的薄層鑒別方法。方法均簡便可行，特征斑點明顯，專屬性強。紅花、紅景天為方中主藥，其主要有效成分分別為羥基紅花黃色素A、紅景天苷，采用高效液相色譜法，測定本品中的羥基紅花黃色素A、紅景天苷的含量，結(jié)果表明方法簡便可行，具有較好的準確性和精密度，可有效地控制本品質(zhì)量，保證了臨床療效。榜嘎為烏頭屬植物，含有酯型生物堿類毒性成分，采用采用高效液 相色譜法，控制本品中的烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿限量，保證了本品的臨床用藥安全。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種治療肺炎的藥物及其制劑的制備方法及質(zhì)量控制方法，所述治療肺炎的藥物的原料藥組成為原九味石灰華散處方組成。制備方法包括以下步驟
(1)按原料藥組成配比取紅花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油4h，收集揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ;
將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比4%的β環(huán)糊精水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml :4g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，0°C _4°C冷藏過夜，抽濾，取沉淀即得揮發(fā)油包合物B;
(2)按原料藥組成配比取石灰華、紅景天、榜嘎、甘草(去皮)、高山辣根菜、洪連共6味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味藥材與藥渣A總重量的10倍，提取3h，濾過，藥渣再加水的量是所述6味藥材與藥渣A總重量的8倍，提取2h，濾過，合并兩次提取液并與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 08-1. 12的流浸膏C ；
(3)按原料藥組成配比取人工牛黃及上述步驟(I)所得揮發(fā)油包合物B，加入到上述步驟(2)所得的流浸膏C中，膠體磨混勻，以糊精、蔗糖的一種或二種，作為底料，底料用量為成品顆粒的509Γ80%，用沸騰噴霧一步制粒，整粒，包裝O. 5g/袋，即得本發(fā)明的顆粒劑。本發(fā)明的顆粒劑服用方法為，口服，每日2次，每次I袋。三歲以下小兒酌減。本發(fā)明的顆粒劑的質(zhì)量控制方法包括如下鑒別和/或含量測定方法中的一種或幾種
鑒別
A.甘草(去皮)的鑒別取本品4g，研細，加水30ml使溶解，濾過，濾液用石油醚萃取3次，每次30ml，棄去石油醚液，水液再用醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為供試品溶液。另取甘草(去皮)對照藥材lg，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為對照藥材品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ L，點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇(5 :4:0. 3)為展開劑，展開，取出，晾干。置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；
洪連的鑒別取本品4g，研細，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾蒸干，殘渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為供試品溶液。另取洪連對照藥材lg，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾蒸干，殘渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ L，點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-醋酸乙酯(9:1)為展開齊U，展開，取出，晾干，噴以體積比10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；
檀香的鑒別取本品4g，研細，加石油醚30ml，超聲處理30min，濾過，濾液低于60°C條件下蒸干，殘渣加醋酸乙酯Iml溶解，作為供試品溶液。另取檀香對照藥材O. 5g，加石油醚30ml，超聲處理30min，濾過，濾液低于60°C條件下蒸干，殘渣加醋酸乙酯Iml溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ L，點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇(5 :4 :0. 4)為展開劑，展開，取出，晾干。噴以質(zhì)量體積比I %香草醛硫酸溶液，105°C加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；
人工牛黃的鑒別取本品4g，研細，加二氯甲烷30ml，超聲處理30min，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml溶解，作為供試品溶液。另取膽酸對照品，加甲醇制成每Iml各含O. 5mg的混合溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5yL，點于同一硅膠G薄層板上，以乙醚-三氯甲烷-冰醋酸(2 :2:1)為展開劑，展開，取出，晾干。噴以體積比10%的硫酸乙醇溶液，105°C加熱至斑點顯色清晰。置紫外燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；
含量測定
A.紅花的含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-O. 8%冰醋酸(25:75)為流動相；檢測波長為403nm。理論板數(shù)按羥基紅花黃色素A峰計算應不低于2500 ；
對照品溶液的制備取羥基紅花花色素A對照品適量，精密稱定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成每Iml含O. Img的溶液，即得；
供試品溶液的制備本品研細后，取粉末2g，精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入20%甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30min，放冷，用20%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得；
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，SP
得;紅景天的含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-O. 2%磷酸溶液(15 85)為流動相；檢測波長為220nm。理論板數(shù)按紅景天苷峰計算應不低于2500 ；對照品溶液的制備取紅景天苷對照品適量，精密稱定，加60%甲醇制成每Iml含4(^g的溶液，即得；
供試品溶液的制備本品研細后，取粉末2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30min，放冷，再稱定重量，用60%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得；
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ1，注入液相色譜儀，測定，即 得;
酯型生物堿限量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗乙腈-四氫呋喃(5:3)為流動相Α，以O. lmol/L醋酸銨溶液為流動相B，按下表I中的規(guī)定進行梯度洗脫，檢測波長為235nm。理論板數(shù)按新烏頭堿峰計算應不低于2500 ；
表I梯度洗脫流動相
權(quán)利要求
1.一種治療肺炎的中藥制劑，其特征在于制備方法包括以下步驟 (1)按九味石灰華散處方中的原料藥配比取紅花、檀香，加水6-14倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油3-6h，收集揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ; 將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比3-6%的β環(huán)糊精水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml 3-6g,攪拌條件下，保持溫度40-60°C，攪拌3_6h，(TC _4°C冷藏過夜，抽濾，取沉淀即得揮發(fā)油包合物B ; (2)按九味石灰華散處方中的原料藥配比取石灰華、紅景天、榜嘎、甘草(去皮)、高山辣根菜、洪連共6味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加水回流提取1-4次，每次加水的量是所述6味藥材與藥渣A總重量的6-14倍，每次提取l_4h，濾過，合并提取液并與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 08-1. 12的流浸膏C ； (3)按九味石灰華散處方中的原料藥配比取人工牛黃及上述步驟(I)所得揮發(fā)油包合物B，加入到上述步驟(2)所得的流浸膏C中，干燥，即得九味石灰華提取物，按常規(guī)工藝制備成各種劑型。
2.如權(quán)利要求I所述一種治療肺炎的中藥制劑，其特征在于將本發(fā)明的九味石灰華提取物，按常規(guī)工藝制備成顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸、含片及口服液等。
3.如權(quán)利要求I或2所述一種治療肺炎的中藥制劑，其特征在于制備方法包括以下步驟 (1)按九味石灰華散處方中的原料藥配比取紅花、檀香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油4h，收集揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ； 將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比4%的β環(huán)糊精水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml :4g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，0°C _4°C冷藏過夜，抽濾，取沉淀即得揮發(fā)油包合物B; (2)按九味石灰華散處方中的原料藥配比取石灰華、紅景天、榜嘎、甘草(去皮)、高山辣根菜、洪連共6味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水的量是所述6味藥材與藥渣A總重量的10倍，提取3h，濾過，藥渣再加水的量是所述6味藥材與藥渣A總重量的8倍，提取2h，濾過，合并兩次提取液并與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 08-1. 12的流浸膏C ； (3 )按九味石灰華散處方中的原料藥配比取人工牛黃及上述步驟(I)所得揮發(fā)油包合物B，加入到上述步驟(2)所得的流浸膏C中，膠體磨混勻，以糊精、蔗糖的一種或二種，作為底料，底料用量為成品顆粒的509Γ80%，用沸騰噴霧一步制粒，即得。
4.權(quán)利要求1、2、3所述的一種治療肺炎的中藥制劑，其特征在于其質(zhì)量控制方法包括如下鑒別和/或含量測定方法中的一種或幾種 鑒別 Α、甘草(去皮)的鑒別取本品4g，研細，加水30ml使溶解，濾過，濾液用石油醚萃取3次，每次30ml，棄去石油醚液，水液再用醋酸乙酯萃取3次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為供試品溶液；另取甘草(去皮)對照藥材lg，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為對照藥材品溶液；照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ L，點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇(5:4:0.3)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑占. B、洪連的鑒別取本品4g，研細，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾蒸干，殘渣加水.25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為供試品溶液；另取洪連對照藥材lg，加甲醇30ml，超聲處理30min，濾過，濾蒸干，殘渣加水25ml使溶解，用醋酸乙酯萃取3次，每次25ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇Iml溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ L，點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-醋酸乙酯(9:1)為展開齊U，展開，取出，晾干，噴以體積比10%硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰，置紫 外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點； C、檀香的鑒別取本品4g，研細，加石油醚30ml，超聲處理30min，濾過，濾液低于60°C條件下蒸干，殘渣加醋酸乙酯Iml溶解，作為供試品溶液；另取檀香對照藥材O. 5g，加石油醚30ml，超聲處理30min，濾過，濾液低于60°C條件下蒸干，殘渣加醋酸乙酯Iml溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ L，點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲酸乙酯-甲醇(5 4 :0. 4)為展開齊U，展開，取出，晾干，噴以質(zhì)量體積比I %香草醛硫酸溶液，105°C加熱至斑點顯色清晰，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點； D、人工牛黃的鑒別取本品4g，研細，加二氯甲烷30ml，超聲處理30min，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇2ml溶解，作為供試品溶液；另取膽酸對照品，加甲醇制成每Iml各含O. 5mg的混合溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5yL，點于同一硅膠G薄層板上，以乙醚-三氯甲烷-冰醋酸(2 :2:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以體積比10%的硫酸乙醇溶液，105°C加熱至斑點顯色清晰，置紫外燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的突光斑點； 含量測定 A、紅花的含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VID)測定 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-O. 8%冰醋酸(25:75)為流動相；檢測波長為403nm ;理論板數(shù)按羥基紅花黃色素A峰計算應不低于.2500 ； 對照品溶液的制備取羥基紅花花色素A對照品適量，精密稱定，置棕色瓶中，加20%甲醇制成每Iml含O. Img的溶液，即得； 供試品溶液的制備本品研細后，取粉末2g，精密稱定，置具塞的錐形瓶中，精密加入.20%甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30min，放冷，用20%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測定，SP得; B、紅景天的含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VID)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-O. 2%磷酸溶液(15 85)為流動相；檢測波長為220nm ;理論板數(shù)按紅景天苷峰計算應不低于2500 ；對照品溶液的制備取紅景天苷對照品適量，精密稱定，加60%甲醇制成每Iml含4(^g的溶液，即得； 供試品溶液的制備本品研細后，取粉末2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入60%甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30min，放冷，再稱定重量，用60%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得； 測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μ1，注入液相色譜儀，測定，即得; C、酯型生物堿限量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗乙腈-四氫呋喃(5:3)為流動相Α，以O. lmol/L醋酸銨溶液為流動相B，按下表I中的規(guī)定進行梯度洗脫，檢測波長為235nm ;理論板數(shù)按新烏頭堿峰計算應不低于2500 ；
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療肺炎的藥物，其特征在于是由劑型改革而成的中藥制劑-九味石灰華顆粒等制劑的制備方法，其技術(shù)方案是在提取工藝上進行優(yōu)化和篩選，在技術(shù)上采用現(xiàn)代化的新設備、新技術(shù)、新方法，適合工業(yè)化大生產(chǎn)；質(zhì)量標準研究是在原標準的基礎上進行完善和改進，新制定了薄層鑒別、含量測定方法和酯型生物堿限量檢查方法，產(chǎn)品質(zhì)量標準先進可控，保證了臨床療效及用藥安全。
文檔編號A61P11/00GK102861142SQ20121032793
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者邵成明 申請人:濟南星懿醫(yī)藥技術(shù)有限公司