專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的含氟二氫化茚酰胺類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一類含氟二氫化茚酰胺化合物，或此類化合物藥學上可接受的鹽，單獨或任選地與一種或多種其他藥學活性化合物聯(lián)合用于治療對于抑制蛋白激酶活性有響應的疾病。
背景技術：
蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將ATP的Y磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。這些磷酸化充當可調(diào)節(jié)或調(diào)控目標蛋白質(zhì)的生物功能的分子開/關的轉(zhuǎn)換器，最終回應于多種細胞外和其它刺激物而被觸發(fā)。這些刺激物包括環(huán)境和化學應激信號(例如休克、熱休克、紫外線照射、細菌內(nèi)毒素和H202)、細胞因子(例如包細胞借宿-I和腫瘤壞死影子α和生長因子)。細胞外刺激物可能會影響細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制等一種或一種以上的細 胞反應。蛋白激酶活性的失常，可以引起許多相關的疾病。這些疾病包括癌癥、自體免疫性疾病、炎癥、代謝性疾病、神經(jīng)性疾病、心血管疾病合阿茲海默氏癥(Alzheimer’s disease)等。在很多情況下，可以通過體外和體內(nèi)利用蛋白激酶抑制劑來治療這類疾病。ABL(Abelson leukemia virus)酪氨酸激酶存在于細胞質(zhì)和細胞核中，在細胞分化、分裂、細胞黏附和應激反應過程中起重要作用，基因轉(zhuǎn)位導致B細胞受體(B cellreceptor, BCR)和ABL基因頭尾融合形成融合基因BCR-ABL。BCR-ABL激酶有多個功能結(jié)構(gòu)域，包括SH2、SH3結(jié)構(gòu)域、核定位結(jié)構(gòu)域和3個DNA結(jié)構(gòu)域，其激活有助于白血病的發(fā)生。酪氨酸激酶活性對于BCR-ABL的功能是必需的，BCR-ABL激活的某些信號途徑與造血生長因子激活的途徑相似，如Ras、PI3K、JAK/STAT等。BCR-ABL的過度激活改變造血細胞的黏附性、誘導細胞骨架功能異常，通過多種途徑干擾細胞周期和細胞黏附，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。20世紀90年代初發(fā)現(xiàn)的Imatinib能夠特異性的抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性。它在微摩爾濃度下即能有效抑制ABL、血小板生長因子受體(TOGFR)、Kit受體和ARG酪氨酸激酶的自磷酸化，成為了臨床上治療白血病的一線重要藥物，但病人長期使用后發(fā)現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)耐藥性的分子基礎是BCR-ABL的激酶結(jié)構(gòu)區(qū)域出現(xiàn)對Imatinib抗性的變體，突變體包括 Y253H、E255V、E255K、F359V、T315I、G250E、F317L、E355G、H396P、M351T、M253H、L248V、Q252H、Y253H 和 Y253C 等。鑒于蛋白激酶抑制劑數(shù)量之大和增殖性及其他蛋白激酶相關的疾病種類之多，而且現(xiàn)有藥物出現(xiàn)了耐藥性等問題，我們需要開發(fā)新的種類的化合物，以用作蛋白激酶抑制齊U，用于治療這些蛋白激酶相關的疾病。因此，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種新的含氟二氫化茚酰胺類衍生物，用于預防或治療與蛋白激酶活性異?；蚴Э叵嚓P的疾病
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含有下面通式(I )表示的化合物或藥學上可接受的鹽或其前藥
權(quán)利要求
1.一種含有下面通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，具有下面通式II
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 環(huán)A是一個飽和的環(huán)狀氨基，選自于哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，氮雜環(huán)丁基，嗎啉基；環(huán)B是單環(huán)的雜芳基，其優(yōu)選自吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，吡唑基； 環(huán)C單環(huán)或稠環(huán)的雜芳基或雜環(huán)烷基，其優(yōu)選自吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并吡啶基，咪唑并噠嗪基，吡唑并嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基； R1獨立地選自氧，齒素，焼基，環(huán)焼基，焼氧基，稀基，塊基，輕基，疏基，氣基，硝基，氰I基，NRaRb, NRdC (0) Rc, C(O) NRaRb, S(0)2NRaRb，NRdS(0)2Rc，NRd(CH2)nRc, (CH2)nNRaRb, NHC(O)NHRc，(CH2) nNHC (0) Rc, NHC (NH) Rc ； R2，R3，R4，R5獨立地選自氧，齒素，焼基，焼氧基，環(huán)焼基，輕基，疏基，氣基，焼氣基，—焼基胺，硝基，氰!基，駿基，焼氧擬基，酸氧基； Ra、Rb分別獨立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，或可與N、0、S原子形成一個5、6或7元的雜環(huán)或雜環(huán)焼基； Rc獨立地選自焼基，環(huán)焼基，芳基，雜環(huán)芳基，雜環(huán)焼基； Rd獨立地選自氧，焼基，環(huán)焼基，芳基，雜環(huán)芳基； 以上所述的焼基，環(huán)焼基，焼氧基，稀基，塊基，雜環(huán)基，雜環(huán)焼基可以被以下任意一個或多個基團取代齒素，氣基，焼氣基，一焼基胺，酸胺，芳基，雜環(huán)基，硝基，氰!基，駿基，焼氧羰基，羥基，烷氧基，酰氧基，=0，=S =NH ；X 是 0，1，2，3 ；y 是 0，1，2 ；z 是 0,1,2,3,4 ；m 是 0,1,2,3,4 ；n 是 I, 2, 3,4, 5,6 ;w 是 1，2，3，4，5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥，其中所述的化合物優(yōu)選自 1-(4-甲基哌嗪基)-7-三氟甲基-N-(4-甲基-3-((4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2, 3- 二氫化卻-5-甲酰胺； I-(4- 二甲氨基哌啶基)-7-三氟甲基-N- (4-甲基-3- ((4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2, 3- 二氫化卻-5-甲酰胺； I-(4-羥乙基哌嗪基)-7-三氟甲基-N-(4-甲基-3-((4-吡啶-3-基嘧啶_2_基)氨基)苯基)-2, 3- 二氫化卻-5-甲酰胺； 1-(4-甲基高哌嗪基)-7-三氟甲基-N-(4-甲基-3-((4-吡啶-3-基嘧啶_2_基)氨基)苯基)-2, 3- 二氫化卻-5-甲酰胺； I-(3- 二甲氨基吡咯烷基)-7-三氟甲基-N- (4-甲基-3- ((4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2, 3- 二氫化卻-5-甲酰胺； I-(4-甲基哌嗪基)-7-三氟甲基-N- (4-甲基-3- ((4-噻吩-2-基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2, 3- 二氫化卻-5-甲酰胺； 1-(4-甲基哌嗪基)-7-三氟甲基-N-(4-甲基-3-((4-吡嗪-2-基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2, 3- 二氫化卻-5-甲酰胺； 1-(4-甲基咪唑基)-7-三氟甲基-N-(4-甲基-3-((4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2, 3- 二氫化卻-5-甲酰胺； I- (2，4，6-三甲基嘧啶-5-基)-7-三氟甲基-N- (4-甲基_3_ ((4-吡啶-3-基嘧唳~2~基)氨基)苯基)-2, 3~ 二氫化卻-5-甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的化合物在藥學上可接受的鹽，或含至少一個堿性成鹽基團，與其成鹽的酸可以是藥學上常用的無機酸或有機酸，包括無機酸鹽酸、硫酸、磷酸；有機羧酸乙酸、丙酸、三氟乙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、各種天然的或合成的氨基酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、扁桃酸、肉桂酸、煙酸、異煙酸；有機磺酸甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、2-萘磺酸。當存在多個堿性基團時，可以生成多酸加成鹽。
6.一種藥物組合物，其包含有效治療量的至少一種權(quán)利要求1-4任一項能夠預防或治療蛋白激酶相關疾病狀態(tài)的化合物，和藥學可接受的載體或稀釋劑。
7.一種調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的方法，其中包括將所述蛋白激酶與權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物接觸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述蛋白激酶選自其中所述蛋白激酶選自Abl，Bcr-Abl0
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物在制備用于治療疾病或失調(diào)的藥物中的應用，其中所述的疾病或失調(diào)是與蛋白激酶活性相關的或與細胞增殖異常相關的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應用，其中所述與蛋白激酶相關的疾病與失調(diào)選自癌癥，炎癥，自身免疫性疾病，代謝性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應用，其中所述的疾病是與細胞增殖異常相關的各種癌癥，其選自白血病，淋巴瘤，前列腺癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，肝癌，支氣管癌，膽管癌，胃癌，卵巢癌，宮頸癌，肺癌，小細胞肺癌，腎癌，膀胱癌，胰腺癌，胃腸道間質(zhì)瘤，神經(jīng)膠母細胞瘤，腦瘤,黑色素瘤,生殖細胞瘤,成神經(jīng)細胞瘤脂肪肉瘤,軟骨肉瘤,成骨肉瘤,血管肉瘤，內(nèi)皮肉瘤，肌肉瘤，脊索瘤中的一種或多種。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應用，其中所述的自身免疫性疾病選自型糖尿病，自身免疫性甲狀腺紊亂和阿爾茲海默氏癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)所示的用于治療或預防與蛋白激酶相關疾病的化合物、及其可藥用鹽或其構(gòu)型異構(gòu)體。其中的連接基團L1，環(huán)A、B、C和取代基R1、R2、R3、R4、R5如說明書中所定義。本發(fā)明還公開了包括所示式(Ⅰ)化合物的制備方法、藥物組合物，以及這些化合物用于制備或預防與蛋白激酶相關疾病的藥物的用途。
文檔編號A61K31/506GK102807558SQ20121031152
公開日2012年12月5日 申請日期2012年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月29日
發(fā)明者王建平, 王建國 申請人:浙江大德藥業(yè)集團有限公司