專利名稱：一種注射用氯解磷定粉針劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種注射用氯解磷定的制備エ藝，具體涉及注射用氯解磷定粉針的制備エ藝，屬于醫(yī)用藥品領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
I、氯解磷定注射液屬于國家基本藥物，性狀為無色或微黃色的澄明液體，對急性有機磷殺蟲劑抑制的膽堿酯酶活力有不同程度的復(fù)活作用，用于解救多種有機磷酸酯類殺蟲劑的中毒。但對馬拉硫磷、敵百蟲、敵敵畏、樂果、甲氟磷(dimefox)、丙胺氟磷(mipafox)和八甲磷(schradan)等的中毒效果較差；對氨基甲酸酯殺蟲劑所抑制的膽堿酯酶無復(fù)活作用。2、氯解磷定注射液原有執(zhí)行標準為中華人民共和國部頒標準二部第五冊，標準中 沒有收栽有關(guān)物質(zhì)和細菌內(nèi)毒素檢查項目。3,2012年9月30日國家食品藥品監(jiān)瞀管理局下發(fā)通知，為保證臨床應(yīng)用安全有效、質(zhì)量可控，國家食品藥品監(jiān)瞀管理局對氯解磷定注射液標準進行了修訂，新的質(zhì)量標準編號WS-10001 (HD-1031)-2002-2011，修訂標準自2011年12月30日執(zhí)行，同時品種原標準
停止使用。4、對新舊質(zhì)量標準進行了對比，發(fā)現(xiàn)，氯解磷定注射液的含量控制變更為95%-105%，增加了細菌內(nèi)毒素和有關(guān)物質(zhì)檢測項目，其中有關(guān)物質(zhì)項目規(guī)定供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(I. 0%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(2. 0%)。5、通過多年生產(chǎn)經(jīng)驗和新質(zhì)量標準出臺后的試驗，我們發(fā)現(xiàn)，氯解磷定注射液在高溫滅菌或在有效期內(nèi)存放后，會存在PH、含量下降和有關(guān)物質(zhì)顯著升高超出國家標準的情況，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不符合國家質(zhì)量標準。6、為此，我們通過對氯解磷定注射液成品貯存條件進行篩選，發(fā)現(xiàn)氯解磷定注射液對溫度特別敏感，選用冷藏的貯存條件效果最好，但是冷藏貯存只能夠延緩氯解磷定注射液成品有關(guān)物質(zhì)上升的速度，氯解磷定注射液在冷藏貯存10個月后也會出現(xiàn)成品有關(guān)物質(zhì)升聞超出國家標準。7、我們還通過試驗，對氯解磷定注射液生產(chǎn)エ藝進行優(yōu)化，通過無菌灌裝エ藝、降低配液注射用水溫度、處方中添加抗氧劑、灌裝后充氮氣以及處方中増加化學(xué)穩(wěn)定劑，發(fā)現(xiàn)都不能解決氯解磷定注射液貯存過程中有關(guān)物質(zhì)升高的情況。8、而氯解磷定原料在長期貯存中產(chǎn)品質(zhì)量比較穩(wěn)定，通過檢測，發(fā)現(xiàn)氯解磷定原料在長期常溫貯存中有關(guān)物質(zhì)變化不大，其它理化指標也完全符合標準，說明氯解磷定作為固體形態(tài)貯存很穩(wěn)定，而溶解在水溶液中不穩(wěn)定，配制成的氯解磷定注射液容易出現(xiàn)氯解磷定分解和破壞的現(xiàn)象，導(dǎo)致產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)不合格。9、粉針劑是現(xiàn)在比較成熟的劑型，由于藥品以固體形態(tài)存在，降低了藥物分子間的碰觸機會，從而降低了不穩(wěn)定藥物的反應(yīng)速度，使其更加穩(wěn)定。
10、冷凍干燥法是生產(chǎn)粉針劑常規(guī)途徑之一，生產(chǎn)設(shè)備眾多，性能優(yōu)越，適合于大生產(chǎn)。但是不同的品種其生產(chǎn)エ藝參數(shù)均不相同，需要摸索其生產(chǎn)條件。11、為了解決上述制劑不穩(wěn)定的問題，我們檢索發(fā)現(xiàn)還沒有単位或個人對注射用氯解磷定粉針劑進行相關(guān)研究，現(xiàn)在氯解磷定制劑取得國家批文的和在市場上銷售都是注射液。因此我們進行了研究，發(fā)現(xiàn)制成注射用氯解磷定可使產(chǎn)品更穩(wěn)定，其PH值、有關(guān)物質(zhì)和含量均在較長時間內(nèi)保持穩(wěn)定。因此發(fā)明了注射用氯解磷定的冷凍干燥法制備エ藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明g在解決現(xiàn)有氯解磷定注射液經(jīng)高溫滅菌或長期存放后，其pH值和有關(guān)物質(zhì)升高、含量下降的問題。提供ー種注射用氯解磷定的制備エ藝。由該エ藝方法得到的注射用氯解磷定產(chǎn)品在pH、含量和有關(guān)物質(zhì)方面更為穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量更容易得到保證。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下
稱取氯解磷定和甘露醇(甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚維酮等)，加注射用水溶解，再加注射用水至全量，測PH，含量。藥液經(jīng)0. 22 y m濾膜過濾后分裝于滅菌的西林瓶中，冷凍干燥，蓋緊丁基膠塞，軋鋁蓋，即得。ー種注射用氯解磷定粉針劑的制備エ藝，包括下列步驟
I、注射用氯解磷定的處方
本凍干制劑的處方包括氯解磷定和甘露醇(甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚維酮等)。2、氯解磷定無菌溶液的制備
稱取氯解磷定和甘露醇(甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚維酮、乳糖)，加注射用水適量溶解，加水至全量，加針用活性碳適量，攪拌均勻，先粗濾脫碳，再用0. 22pm的微孔濾膜過濾至澄明，即得。3、氯解磷定無菌溶液的冷凍干燥
玻璃瓶處理將玻璃瓶用超聲波清洗，純水沖洗，再用0. 22 iim過濾后的注射用水沖洗，4小時內(nèi)干燥和滅菌(常見滅菌條件180°C I. 5h，隧道式干熱滅菌320°C5min)，得潔凈、無菌、干燥、無熱原的玻璃瓶。膠塞處理稀鹽酸煮洗，純化水沖洗，注射用水漂洗，洗凈后硅化，除去熱原，處理后膠塞8h內(nèi)滅菌(可用純蒸汽滅菌，121 °C 40min)，120°C烘干，備用。將步驟2所制無菌溶液采用容積定量，通過分裝機定量地將藥液分裝在玻璃瓶內(nèi)，并在同一潔凈等級環(huán)境下處理的膠塞蓋在瓶口上，轉(zhuǎn)至凍干機準備冷凍干燥。在無菌環(huán)境下，先將凍干機的冷阱溫度開至-50°C以下，進行預(yù)凍，再在共晶點溫度以下進行一次干燥，待絕大部分水分帶走后，進行二次干燥，干燥結(jié)束后，蓋緊膠塞，軋鋁蓋。燈檢，貼簽，抽樣進行成品檢驗，即得。所述的賦形劑為甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚維酮、乳糖中的ー種或幾種的任意混合物。所述的賦形劑比例為1% 25%。所述的預(yù)凍溫度為-60°C _20°C。所述的一次干燥溫度為-40°C -10°C。所述的二次干燥溫度為10°C 50°C。
本發(fā)明的有益技術(shù)效果表現(xiàn)在
相對于現(xiàn)有技術(shù)氯解磷定注射劑生產(chǎn)必須達到無菌的保證，要么通過高溫滅菌，要么通過除菌過濾。所得到的產(chǎn)品均因高溫滅菌或長期放置后其PH值、有關(guān)物質(zhì)和含量不穩(wěn)定，而使產(chǎn)品質(zhì)量得不到有效保證。本注射用氯解磷定避免了高溫滅菌，以固體形態(tài)進行長期放置，降低了物質(zhì)接觸的機會，從而降低了反應(yīng)的速度，保證了其PH值、有關(guān)物質(zhì)和含量的穩(wěn)定。通過藥效表明本制劑和原制劑藥效的一致性，其毒理試驗證明本制劑急性毒性優(yōu)于原制劑。以下結(jié)合實驗對本發(fā)明作出進ー步說明
試驗I :氯解磷定注射液滅菌前后含量、有關(guān)物質(zhì)和PH值的對比 處方(規(guī)格2ml 0. 5g)
氯解磷定125g
注射用水加至500ml
試驗樣品的配制稱取氯解磷定50g，加400ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，測pH=3. 35，含量=99. 4%，檢測有關(guān)物中單雜質(zhì)為0. 28%，總雜質(zhì)為0. 35%。藥液經(jīng)0. 22 u m濾膜過濾后裝于洗凈干燥的500ml容量瓶中,封ロ膠封ロ，備用。按以下三個條件進行滅菌 ①IOO0C, 30分鐘。②115°C,20 分鐘。③121で，15 分鐘。表2高溫滅菌對氯解磷定注射液質(zhì)量的影響
權(quán)利要求
1.一種注射用氯解磷定粉針劑的制備工藝，其步驟是 A注射用氯解磷定的處方 本凍干制劑的處方包括主藥氯解磷定和賦形劑； B氯解磷定無菌溶液的制備 稱取氯解磷定和賦形劑，加注射用水適量溶解，加水至全量，加針用活性碳適量，攪拌均勻，先粗濾脫碳，再用0. 22 的微孔濾膜過濾至澄明，即得； C氯解磷定無菌溶液的冷凍干燥 a玻璃瓶處理將玻璃瓶用超聲波清洗，純水沖洗，再用0. 22 ii m過濾后的注射用水沖洗，4小時內(nèi)干燥和滅菌，滅菌條件180°C 1.5h，隧道式干熱滅菌320°C 5min，得潔凈、無菌、干燥、無熱原的玻璃瓶； b膠塞處理稀鹽酸煮洗，純化水沖洗，注射用水漂洗，洗凈后硅化，除去熱原，處理后膠塞8h內(nèi)滅菌(可用純蒸汽滅菌，121 °C 40min)，120°C烘干，備用； 將步驟B所制無菌溶液采用容積定量，通過分裝機定量地將粉劑分裝在玻璃瓶內(nèi)，并在同一潔凈等級環(huán)境下處理的膠塞蓋在瓶口上，轉(zhuǎn)至凍干機準備冷凍干燥； 在無菌環(huán)境下，先將凍干機的冷井溫度開至-50°C以下，進行預(yù)凍，再在共晶點溫度以下進行一次干燥，待絕大部分水分帶走后，進行二次干燥，干燥結(jié)束后，蓋緊膠塞，軋鋁蓋；燈檢，貼簽，抽樣進行成品檢驗，即得； 所述的賦形劑為甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚維酮或乳糖中的一種，或者是幾種的任意混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射用氯解磷定粉針劑的制備工藝，其特征在于所述賦形劑比例為1% 25%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射用氯解磷定粉針劑的制備工藝，其特征在于所述的預(yù)凍溫度為_60°C _20°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射用氯解磷定粉針劑的制備工藝，其特征在于所述的一次干燥溫度為_40°C -10°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射用氯解磷定粉針劑的制備工藝，其特征在于所述的二次干燥溫度為10°C 50°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了注射用氯解磷定無菌粉針劑的制備工藝，屬于醫(yī)藥用品領(lǐng)域。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)氯解磷定注射液經(jīng)高溫滅菌后，含量降低，有關(guān)物質(zhì)升高，因此對氯解磷定制劑制備進行研究，發(fā)明了冷凍干燥法制備無菌粉末的制備工藝。這種工藝方法得到的制劑在pH值、有關(guān)物質(zhì)和含量方面更穩(wěn)定，毒性方面更低。保證了氯解磷定的安全、有效，產(chǎn)品質(zhì)量更容易得到保證。
文檔編號A61P39/02GK102755299SQ20121028378
公開日2012年10月31日 申請日期2012年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月10日
發(fā)明者劉新春, 張 浩 申請人:成都力思特制藥股份有限公司