專利名稱：多功能仿生聚合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種仿生聚合物及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及一種多功能仿生聚合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤已經(jīng)成為人類健康的第一殺手，藥物治療是治療腫瘤必不可少的階段，化療方法治療腫瘤研究取得了重大進展。理論上講，化療療法可以完全治療腫瘤，但是當(dāng)前腫瘤病人特別是晚期癌癥病人的生存期較短，癌癥幾乎成為了不治之癥。導(dǎo)致癌癥治療過程中藥物治療效果有限的原因是1)抗腫瘤藥物一般為脂溶性，在體內(nèi)水性環(huán)境下溶解度不大，藥物的利用率較低，影響治療療效；2)藥物和傳統(tǒng)的藥物載體會被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)吸收，因而藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間短，長循環(huán)性能較差。如聚乳酸納米粒子的藥物載 藥體系在體內(nèi)只要幾分鐘就會有一半會被RES系統(tǒng)吸收，而血液循環(huán)一周的時間約為二十分鐘，導(dǎo)致藥效大大降低；3)化療的副作用較大，導(dǎo)致化療過程中的并發(fā)癥出現(xiàn)，損害患者身體其他器官的機能，很多的晚期腫瘤病人是死于化療所產(chǎn)生的并發(fā)癥，導(dǎo)致治療失敗。納米粒子、脂質(zhì)體、膠束等納米級的藥物載體體系包裹藥物可有效提高脂溶性藥物的水溶性，從而提高藥物在人體內(nèi)的利用度。葉酸是人體所必須的一類維生素，多種腫瘤細胞表面含有葉酸受體，因而葉酸可在多種腫瘤細胞表面過度表達。通過利用葉酸這種特殊的過度表達作用，可將葉酸分子引入到藥物分子上或是藥物載體上以便將藥物或是負載有藥物的載體導(dǎo)入腫瘤細胞和病變組織中。在治療腫瘤細胞、病變組織和器官的同時，大大減少對正常細胞的副作用。將葉酸配體引入到藥物分子或是藥物載體上，常見的是利用DCC/NHS反應(yīng)體系以將葉酸中的氨基或是羧基和藥物或是藥物載體中的末端官能團進行反應(yīng)，而DCC/NHS此體系的催化效率普遍不高，轉(zhuǎn)化率為20-40%。本發(fā)明使用活性酯基團作為葉酸等靶向制劑的反應(yīng)位點，具有條件溫和，轉(zhuǎn)化率高的特點，活性酯基團接枝氨基反應(yīng)時的轉(zhuǎn)化率接近 100% (Yongkuan Gong, Liping Liu, Phillip B. Messersmith. Doubly BiomimeticCatecholic Phosphorylcholine Copolymer A Platform Strategy for FabricatingAntifouIingSurfaces [J].Macromolecular Bioscience,2012, DOI 10. 1002/mabi. 201200074)。磷酰膽堿是生物細胞外層膜的親水端基，在藥物載體材料表、界面構(gòu)建含磷酰膽堿基團的涂層，與水接觸時其表面自動形成親水層，會被細胞認(rèn)為是自體，可獲得優(yōu)良的生物相容性，不會被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)所識別，在體內(nèi)具有隱形功能，從而獲得可在體內(nèi)環(huán)境中長時間存在的藥物包裹物。在藥物載體體系表、界面構(gòu)建含磷酰膽堿基團的抗污涂層的方法包括化學(xué)鍵合和物理涂覆。通過化學(xué)鍵合方式構(gòu)建的涂層與藥物載體的表、界面作用牢固，在體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境下可保持較好的穩(wěn)定性能，然而通過化學(xué)鍵合方式構(gòu)建的涂層有著難以克服的缺陷，一方面，通常情況下化學(xué)鍵合方式的接枝密度有限，涂層太薄，難以獲得理想的抗生物污染和生物相容性能；另一方面，化學(xué)鍵合方式構(gòu)建的涂層過程復(fù)雜、步驟多、條件苛刻。含磷酰膽堿基團聚合物涂層可通過物理吸附或化學(xué)鍵合附著于被修飾材料表面。然而，以物理吸附作用結(jié)合的兩親性聚合物涂層分子，在體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境中有可能發(fā)生溶解、降解等作用而流失。貽貝是一種廣泛存在于海洋中的甲殼類生物，在復(fù)雜的海洋環(huán)境中可以牢固地附著于幾乎任何表面上。仿照貽貝粘附蛋白主 要成分鄰苯二酚基團的萬能粘附作用，Lee等人制備了鄰苯二酚接枝的聚乙二醇及膠水(Langmuir，2010，26，3790-3793，Nature, 2007，448,338-341)。將貽貝粘附蛋白功能成分引入到聚合物側(cè)鏈，通過簡單的物理過程，涂層和基材的作用力可以和經(jīng)過化學(xué)過程得到的涂層相媲美。本發(fā)明將具有萬能粘附作用的鄰苯二酚基團，具有優(yōu)異抗生物污染性能的季銨基、批略燒麗基團、憐酸膽喊基團、聚乙_■醇、批唳鹽、橫酸基、憐酸基、竣酸基或硫酸基，具有靶向功能的葉酸、葉酸乙二胺、單克隆抗體、受體、生長因子抑制劑、生長因子阻斷劑、激酶抑制劑及其衍生物引入到同一聚合物側(cè)鏈上，獲得具有靶向功能仿生共聚物及構(gòu)建多功能仿生共聚物涂層的新方法，以獲得具有長循環(huán)性能、靶向功能的載藥體系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服藥物化療治療腫瘤病人時的循環(huán)時間短(即藥物或藥物載體在體內(nèi)容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬)和靶向性能差(即藥物在殺死腫瘤細胞的同時，對正常細胞同樣有毒副作用)的缺陷，提供一種循環(huán)時間長、靶向性好的多功能仿生聚合物，本發(fā)明還提供了這種多功能仿生聚合物的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的第一個目的是提供一種含有靶向功能因子、可粘附于絕大部分材料表面的含鄰苯二酚和磷酰膽堿側(cè)基的多功能仿生聚合物。本發(fā)明的第一個目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)結(jié)構(gòu)通式⑴所示的聚合物，
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)通式如(I)所示的多功能仿生聚合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的多功能仿生聚合物，其特征在于，所述親水基團選自季銨基、批略燒麗基團、憐酸膽喊基團、聚乙醇、批唳鹽、橫酸基、憐酸基、竣酸基和硫酸基中的一種或幾種。
3.一種制備權(quán)利要求I所述的多功能仿生聚合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟 步驟一，將甲基丙烯酸聚乙二醇酯和氯甲酰對硝基苯酯在有機溶劑中反應(yīng)合成對硝基苯氧甲酰甲基丙烯酸聚乙二醇酯，作為含活性酯基團可聚合單體備用；或者將甲基丙烯酸聚乙二醇酯和二琥珀酰亞胺碳酸酯在有機溶劑中反應(yīng)合成琥珀酰亞胺甲基丙烯酸聚乙二醇酯，作為含活性酯基團可聚合單體備用；或者將甲基丙烯酸聚乙二醇酯和二環(huán)己基碳二酰亞胺在有機溶劑中反應(yīng)合成甲基丙烯酸琥珀酰亞胺，作為含活性酯基團可聚合單體備用； 步驟二，將所述含活性酯基團可聚合單體、含親水基團的可聚合單體混合溶解于水、有機溶劑或含水的有機溶劑中，在常溫或加熱條件下由引發(fā)劑引發(fā)聚合得到含親水側(cè)基和活性酯基團側(cè)基的共聚物； 步驟三，將含有親水側(cè)基及活性酯基團側(cè)基的共聚物，在水、有機溶劑或含水的有機溶劑中部分活性酯基團與多巴或多巴胺反應(yīng)，部分活性酯基團在所述溶劑中與葉酸、葉酸乙二胺、蛋白質(zhì)、酶、單克隆抗體、受體、生長因子抑制劑、生長因子阻斷劑、激酶抑制劑、激素或其衍生物反應(yīng)，即可合成所述多功能仿生聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟三中，所述多巴胺化反應(yīng)使用鹽酸化多巴胺，并用有機胺作為縛酸劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述有機胺選自三乙胺、三甲胺和二異丙基乙基胺中的一種或幾種。
6.一種應(yīng)用權(quán)利要求I所述的多功能仿生聚合物制備納米粒子或膠束的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟用水、有機溶劑或含水有機溶劑使所述多功能仿生聚合物溶解，獲得聚合物溶液，向所述聚合物溶液中加入所述多功能仿生聚合物的不良溶劑，在攪拌或搖震的條件下自動形成納米粒子或膠束。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述不良溶劑選自丙酮、乙醚、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚和苯中的一種或幾種。
8.一種應(yīng)用權(quán)利要求I所述的多功能仿生聚合物制備納米粒子或膠束的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟用水、有機溶劑或含水有機溶劑使所述多功能仿生聚合物溶解，獲得聚合物溶液，所述聚合物溶液濃度大于聚合物臨界膠束濃度時，所述聚合物溶液中自動形成納米粒子或膠束。
9.一種應(yīng)用權(quán)利要求I所述的多功能仿生聚合物制備含有靶向功能因子的藥物載體體系的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟將所述多功能仿生聚合物溶于水、有機溶劑或含水的有機溶劑，用噴涂、浸潰或懸涂的方法使所述多功能仿生聚合物在藥物載體體系的表面或界面形成涂層。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、I-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的一種或幾種。
11.一種應(yīng)用權(quán)利要求I所述的多功能仿生聚合物制備多功能抗污涂層的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟將所述多功能仿生聚合物溶于水、有機溶劑或含水的有機溶劑，用噴涂、浸潰或懸涂的方法使所述多功能仿生聚合物在被修飾的醫(yī)用材料或醫(yī)用器具表面涂覆形成涂層。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述涂層在溫度低于160攝氏度的條件下處理。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種多功能仿生聚合物，其結(jié)構(gòu)通式為其中，m為5～1000的正整數(shù)，n為0～800的正整數(shù)，x為1～500的正整數(shù)，y為2～400的正整數(shù)；R1、R2、R3、R4為H、CH3或CH3CH2；R5為H、碳原子數(shù)為1～18的烷烴基或聚合度為1～20000的聚乙二醇；W為2～20個含碳原子鏈連接的親水基團；M為連接臂通過酰胺鍵連接的葉酸等；N為連接臂通過酰胺鍵連接的鄰苯二酚、多巴胺或多巴基團。本發(fā)明還提供了所述多功能仿生聚合物的制備方法和應(yīng)用，所述多功能仿生聚合物能夠顯著提高納米載藥體系的體內(nèi)循環(huán)時間和靶向定點輸送功能。
文檔編號A61K47/42GK102796224SQ201210283419
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月1日
發(fā)明者劉麗平 申請人:劉麗平