專利名稱：一種注射用氯解磷定的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用氯解磷定的制備工藝，屬于醫(yī)用藥品領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
I、氯解磷定注射液屬于國家基本藥物，性狀為無色或微黃色的澄明液體，對急性有機磷殺蟲劑抑制的膽堿酯酶活力有不同程度的復(fù)活作用，用于解救多種有機磷酸酯類殺蟲劑的中毒。但對馬拉硫磷、敵百蟲、敵敵畏、樂果、甲氟磷(dimefox)、丙胺氟磷(mipafox)和八甲磷(schradan)等的中毒效果較差；對氨基甲酸酯殺蟲劑所抑制的膽堿酯酶無復(fù)活作用。2、氯解磷定注射液原有執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為中華人民共和國部頒標(biāo)準(zhǔn)二部第五冊，標(biāo)準(zhǔn)中 沒有收栽有關(guān)物質(zhì)和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項目。3,2012年9月30日國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)通知，為保證臨床應(yīng)用安全有效、質(zhì)量可控，國家食品藥品監(jiān)督管理局對氯解磷定注射液標(biāo)準(zhǔn)進行了修訂，新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號WS-10001 (HD-1031)-2002-2011，修訂標(biāo)準(zhǔn)自2011年12月30日執(zhí)行，同時品種原標(biāo)準(zhǔn)
停止使用。4、對新舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行了對比，發(fā)現(xiàn)，氯解磷定注射液的含量控制變更為95%-105%，增加了細(xì)菌內(nèi)毒素和有關(guān)物質(zhì)檢測項目，其中有關(guān)物質(zhì)項目規(guī)定供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(I. 0%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(2. 0%)。5、通過多年生產(chǎn)經(jīng)驗和新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出臺后的試驗，我們發(fā)現(xiàn)，氯解磷定注射液在高溫滅菌或在有效期內(nèi)存放后，會存在PH、含量下降和有關(guān)物質(zhì)顯著升高超出國家標(biāo)準(zhǔn)的情況，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不符合國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6、為此，我們通過對氯解磷定注射液成品貯存條件進行篩選，發(fā)現(xiàn)氯解磷定注射液對溫度特別敏感，選用冷藏的貯存條件效果最好，但是冷藏貯存只能夠延緩氯解磷定注射液成品有關(guān)物質(zhì)上升的速度，氯解磷定注射液在冷藏貯存10個月后也會出現(xiàn)成品有關(guān)物質(zhì)升聞超出國家標(biāo)準(zhǔn)。7、我們還通過試驗，對氯解磷定注射液生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化，通過無菌灌裝工藝、降低配液注射用水溫度、處方中添加抗氧劑、灌裝后充氮氣以及處方中增加化學(xué)穩(wěn)定劑，發(fā)現(xiàn)都不能解決氯解磷定注射液貯存過程中有關(guān)物質(zhì)升高的情況。8、而氯解磷定原料在長期貯存中產(chǎn)品質(zhì)量比較穩(wěn)定，通過檢測，發(fā)現(xiàn)氯解磷定原料在長期常溫貯存中有關(guān)物質(zhì)變化不大，其它理化指標(biāo)也完全符合標(biāo)準(zhǔn)，說明氯解磷定作為固體形態(tài)貯存很穩(wěn)定，而溶解在水溶液中不穩(wěn)定，配制成的氯解磷定注射液容易出現(xiàn)氯解磷定分解和破壞的現(xiàn)象，導(dǎo)致產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)不合格。9、現(xiàn)在氯解磷定制劑取得國家批文的和在市場上銷售都是注射液，沒有注射用無菌粉劑，我們檢索發(fā)現(xiàn)還沒有單位或個人對注射用氯解磷定進行上述研究。因此我們進行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)重結(jié)晶法可以有效降低氯解磷定生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)的，無菌粉末分裝制成注射用氯解磷定可使產(chǎn)品更穩(wěn)定，其含量和有關(guān)物質(zhì)均在較長時間內(nèi)保持穩(wěn)定。因此發(fā)明了注射用氯解磷定的制備工藝。目前尚未發(fā)現(xiàn)有針對上述問題而提出的解決方案和文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在降低氯解磷定制劑中有關(guān)物質(zhì)的量和解決氯解磷定注射液經(jīng)高溫滅菌或長期存放后，其有關(guān)物質(zhì)升高、含量下降的問題。提供一種注射用氯解磷定的制備工藝。由該工藝方法得到的注射用氯解磷定產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)更低，含量和PH方面更為穩(wěn)定，同時在長期存放過程中產(chǎn)品質(zhì)量更容易得到保證。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下
將氯解磷定原料藥溶解于適量注射用水中，加適量活性碳，加熱，保溫回流脫色，先粗 濾脫碳，再用O. 22 μ m的微孔濾膜過濾得到無菌澄明的溶液。在無菌環(huán)境下，將上述氯解磷定無菌澄明的溶液進行結(jié)晶，控制藥液溫度在5°C -10°C，緩慢加入適量丙酮，恒溫在5°C -10°C，靜置結(jié)晶，將所得結(jié)晶過濾，洗滌，抽干，干燥。經(jīng)測定水分、含量和無菌檢查合格后，分裝于滅菌的西林瓶中，加蓋丁基膠塞，軋鋁蓋，即得。一種注射用氯解磷定粉針劑的制備方法，包括下列步驟
I、氯解磷定的重結(jié)晶法制備無菌粉末
取氯解磷定，加適量注射用水溶解，加入適量針用活性碳，攪拌溶解，加熱，保溫回流脫色，先粗濾脫碳，再用O. 22 μ m的除菌過濾器除菌過濾。在潔凈區(qū)無菌環(huán)境下，將上述氯解磷定無菌澄明的溶液進行結(jié)晶，控制藥液溫度在5°C-10°C，緩慢加入適量丙酮，恒溫在5°C -10°C，靜置結(jié)晶，將所得結(jié)晶過濾，洗滌，抽干，干燥。經(jīng)測定水分、含量和無菌檢查合格后，封裝，備用。得到一種有關(guān)物質(zhì)低的氯解磷定無菌粉。2、注射用氯解磷定的制備
玻璃瓶處理將玻璃瓶用超聲波清洗，純水沖洗，再用O. 22 μ m過濾器過濾后的注射用水沖洗，4小時內(nèi)干燥和滅菌(常見滅菌條件180°C 1.5h，隧道式干熱滅菌320°C 5min)，得潔凈、無菌、干燥、無熱原的玻璃瓶。膠塞處理稀鹽酸煮洗，純化水沖洗，注射用水漂洗，洗凈后硅化，除去熱原，處理后膠塞8h內(nèi)滅菌(可用純蒸汽滅菌，121 °C 30min)，120°C烘干，備用。將步驟I所制無菌粉末采用容積定量或螺桿計量，通過裝粉機定量地將粉劑分裝在玻璃瓶內(nèi)，并在同一潔凈等級環(huán)境下處理的膠塞蓋在瓶口上，此過程在專用的分裝機上完成。燈檢，貼簽，抽樣進行成品檢驗，即得。所述的所述的氯解磷定與“丙酮”比例為1:3 1:5。所述的加熱溶解溫度為40°C 80°C。所述的結(jié)晶溫度為5°C -IO0C
所述的干燥溫度為40 80°C，可為恒溫鼓風(fēng)干燥或回轉(zhuǎn)式真空干燥。所述的無菌粉末分裝采用容積定量或螺桿計量。本發(fā)明的有益技術(shù)效果表現(xiàn)在氯解磷定注射劑生產(chǎn)必須達到無菌的保證，要么通過高溫滅菌，要么通過除菌過濾。所得到的產(chǎn)品均因高溫滅菌或長期放置后其pH值、有關(guān)物質(zhì)和含量不穩(wěn)定，而使產(chǎn)品質(zhì)量得不到有效保證。本注射用氯解磷定采用重結(jié)晶工藝，降低了原料藥中帶來的有關(guān)物質(zhì)，增加了產(chǎn)品的安全性；制劑采用無菌粉末分裝，避免了高溫滅菌，以固體形態(tài)進行長期放置，降低了物質(zhì)接觸的機會，從而降低了反應(yīng)的速度，避免了氯解磷定在水溶液中分解，保證了其PH值、有關(guān)物質(zhì)和含量的穩(wěn)定。通過藥效表明本制劑和原制劑藥效的一致性，其毒理試驗證明本制劑急性毒性優(yōu)于原制劑。以下結(jié)合實驗對本發(fā)明作出進一步說明
試驗I :重結(jié)晶后有關(guān)物質(zhì)降低
我們對氯解磷定原料重結(jié)晶前后的有關(guān)物質(zhì)檢測，發(fā)現(xiàn)重結(jié)晶后，有關(guān)物質(zhì)明顯下降。 表I重結(jié)晶試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種注射用氯解磷定的制備工藝，其步驟是 A氯解磷定的重結(jié)晶法制備無菌粉末 取氯解磷定，加適量注射用水溶解，加入適量針用活性碳，加熱攪拌溶解，保溫回流脫色，先粗濾脫碳，再用0. 22 的除菌過濾器除菌過濾； 在潔凈區(qū)無菌環(huán)境下，將上述氯解磷定無菌澄明的溶液進行結(jié)晶，控制藥液溫度在5°C -10°C，緩慢加入適量丙酮，恒溫在5°C -10°C，停止攪拌，靜置結(jié)晶，將所得結(jié)晶過濾，洗滌，抽干，干燥；經(jīng)測定水分、含量和無菌檢查合格后，封裝，備用，得到一種有關(guān)物質(zhì)低的氯解磷定無菌粉； B注射用氯解磷定的分裝 a玻璃瓶處理將玻璃瓶用超聲波清洗，純水沖洗，再用0. 22 y m過濾器過濾后的注射用水沖洗，4小時內(nèi)干燥和滅菌，滅菌條件180°C I. 5h，隧道式干熱滅菌320°C 5min，得潔凈、無菌、干燥、無熱原的玻璃瓶； b膠塞處理稀鹽酸煮洗，純化水沖洗，注射用水漂洗，洗凈后硅化，除去熱原，處理后膠塞8h內(nèi)滅菌(可用純蒸汽滅菌，121°C 30min)，120°C烘干，備用； 將步驟A所制無菌粉末采用容積定量或螺桿計量，通過裝粉機定量地將粉劑分裝在玻璃瓶內(nèi)，并在同一潔凈等級環(huán)境下處理的膠塞蓋在瓶口上，此過程在專用的分裝機上完成，燈檢，貼簽，抽樣進行成品檢驗，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射用氯解磷定的制備工藝，其特征在于所述的的氯解磷定與丙酮的比例為1:3 1:5。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射用氯解磷定的制備工藝，其特征在于所述的加熱溶解溫度為40°C 80°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射用氯解磷定的制備工藝，其特征在于所述的結(jié)晶溫度為5。。 -10。。。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射用氯解磷定的制備工藝，其特征在于所述的干燥溫度為40 80°C，為恒溫鼓風(fēng)干燥或回轉(zhuǎn)式真空干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述注射用氯解磷定的制備工藝，其特征在于所述的無菌粉末分裝采用容積定量或螺桿計量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用氯解磷定的制備工藝，屬于醫(yī)藥用品領(lǐng)域。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)氯解磷定注射液經(jīng)過高溫滅菌或長期存放后，其PH、含量降低，有關(guān)物質(zhì)顯著升高超出國家標(biāo)準(zhǔn)，因此對氯解磷定制劑制備進行研究，發(fā)明了重結(jié)晶法制備無菌粉末進行分裝制備工藝。這種工藝方法得到的制劑在有關(guān)物質(zhì)和含量方面更穩(wěn)定，且有關(guān)物質(zhì)和毒性方面更低。保證了氯解磷定的安全、有效，產(chǎn)品質(zhì)量更容易得到保證。
文檔編號A61P39/02GK102755294SQ20121028366
公開日2012年10月31日 申請日期2012年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月10日
發(fā)明者劉新春, 張 浩 申請人:成都力思特制藥股份有限公司