專利名稱：一種含有布洛芬的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有布洛芬的藥物組合物及其制劑。
背景技術(shù)：
非留體抗炎藥(NSAIDs)具有較好的消炎解熱鎮(zhèn)痛作用，被廣泛地用于治療關(guān)節(jié)炎(特別是RA、0A)和各種炎癥引起的疼痛。布洛芬自1969年在英國問世，1974年被 FDA批準(zhǔn)上市后，1984年成為成年人用非處方藥。1989年FDA批準(zhǔn)布洛芬用于兒童退熱，并于上世紀(jì)90年代中期成為非處方兒童退熱藥。已經(jīng)逐漸成為全球鎮(zhèn)痛領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的藥物之一。布洛芬(IbupiOfen)在眾多非留體類抗炎藥(NSAIDs)中，以其抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛效果確切、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用，成為全球最暢銷的非處方藥物之一，到20世紀(jì)90年代初，世界市場布洛芬制劑的銷售額已突破10億美元大關(guān)，是最早突破10億美元的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。并在20世紀(jì)80年代被列入我國《國家基本藥物目錄》，收載于《中國藥典》1985版。為我國疼痛和發(fā)熱患者解決了疾病帶來的痛苦。2009年06月11日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)非甾體類抗炎藥(NSAIDs)布洛芬的首個(gè)注射劑Caldolor，用于疼痛的緩解及發(fā)燒的治療。對于某些住院病人，因?yàn)闅夤懿骞堋I吐、各種原因所致無法吞咽、吸收障礙而無法口服藥物或口服藥物后療效很差時(shí)。開發(fā)非口服途徑的布洛芬有著其實(shí)際的臨床意義，可以造福于更多各種類型的患者。Caldolor的說明書中公布的精氨酸與布洛芬的摩爾比為O. 92:1，氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH約為7. 4。經(jīng)過前期實(shí)驗(yàn)考察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)精氨酸與布洛芬的摩爾比降至1:1以下時(shí)，布洛芬注射劑滅菌和隨后的放置過程中有布洛芬結(jié)晶析出。只有加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至7. 4以上，溶解度問題才能解決；但同時(shí)帶來了布洛芬注射液的穩(wěn)定性問題，滅菌后的布洛芬注射液不符合《美國藥典》關(guān)于布洛芬的含量、有關(guān)物質(zhì)等質(zhì)量要求。而且，按照美國產(chǎn)品說明書配制的布洛芬注射液，與輸液按臨床使用濃度配伍后，配伍液會有輕微白色乳光，出現(xiàn)不溶性微粒。而當(dāng)摩爾比增加至1:1時(shí)，配伍液澄明無色。常用兩種輸液O. 9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液，經(jīng)測定，pH值分別為5. 50和4. 40，均偏酸性，布洛芬注射液與輸液配伍后，精氨酸具有一定緩沖能力，在一定PH范圍內(nèi)能夠保證布洛芬的溶解。但其緩沖能力有限，溶液PH超過一定范圍后將導(dǎo)致布洛芬析出。CN102008461公開了一種注射用布洛芬藥物組合物，通過加入磷酸二氫鉀和氫氧化鈉解決上述問題，CN102335114公開了一種穩(wěn)定的布洛芬精氨酸注射劑及其制備方法，通過加入葡甲胺解決上述問題，而本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)在PH6. 9-7. 6范圍內(nèi)，在布洛芬和精氨酸混合溶液中加入去氧膽酸鈉制成注射劑，該注射劑用O. 9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液稀釋時(shí)不會出現(xiàn)白色乳光或渾濁現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含有布洛芬的組合物，該組合物包含布洛芬、精氨酸和去氧膽酸鈉。本發(fā)明提供了有上述含有布洛芬的組合物制成的制劑，包含注射液、凍干粉針或輸液。本發(fā)明還提供了制備上述含有布洛芬的組合物制成的制劑的方法。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種含有布洛芬的藥物組合物，其特征在于包含布洛芬、精氨酸和去氧膽酸鈉。所述的精氨酸與布洛芬的摩爾比為O. 1-1. 6: I。所述的精氨酸與布洛芬的摩爾比優(yōu)選O. 9-1:1。所述的去氧膽酸鈉與布洛芬的摩爾比為O. 01-0. 1:1。所述的去氧膽酸鈉與布洛芬的摩爾比優(yōu)選O. 03-0. 07: I。所述組合物，還包含抗氧化劑。所述抗氧化劑選自硫代硫酸鈉、抗壞血酸及其衍生物、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。所述組合物的水溶液的pH是6. 9-7. 6。一種含有布洛芬的藥物組合物制備成藥物制劑，包括注射液、凍干粉針或輸液。一種制備含有布洛芬的藥物組合物的藥物制劑的方法，包括以下步驟
1)稱取精氨酸，加入適量注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至6.9-7. 6，加入注射用水至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液；
7)任意的，將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。一種制備含有布洛芬的藥物組合物的藥物制劑的方法，包括以下步驟
1)稱取精氨酸，加入適量注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉、抗氧化劑加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至6.9-7. 6，加入注射用水至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液；
7)任意的，將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。本發(fā)明的藥物組合物還可含有藥物學(xué)上常用的各種添加劑，只要該添加劑不阻礙布洛芬的功能。代表性的添加劑包括，但不限于螯合劑、PH調(diào)節(jié)劑等。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果
1、本發(fā)明提供一種新的含有布洛芬的組合物；、 2、本發(fā)明所述的藥物組合物適合于大生產(chǎn)；
3、本發(fā)明所述的藥物組合物的穩(wěn)定性好，用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后無乳光或渾濁現(xiàn)象出現(xiàn)。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施方式
的描述對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。制備實(shí)施例 實(shí)施例I
1)稱取精氨酸27.Og(155. 2mmol)，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉O.4g(0. 97mmol)加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解； 4)用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.6,加入注射用水40ml至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液。實(shí)施例2
1)稱取精氨酸25.4g(145. 5mmol)，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉O.8g(l. 94mmol)、硫代硫酸鈉O. 8g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.5,加入注射用水40ml至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液；
7)將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。實(shí)施例3
1)稱取精氨酸23.7g(135. 8mmol)，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉I.2g(2. 91mmol)、抗壞血酸O. 6g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至7.4，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液。實(shí)施例4
1)稱取精氨酸16.9g(97mmol)，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉I.6g(3. 88mmol)、亞硫酸鈉I. Og加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至7.4，加入注射用水40ml至配置量；5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液；
7)將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。實(shí)施例5
1)稱取精氨酸15.2g(87. 3mmol)， 加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉2.Og(O. 49mmol)、焦亞硫酸鈉O. 5g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至7.4，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液。實(shí)施例6
1)稱取精氨酸14.4g(82. 5mmol)，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉2.4g(5. 82mmol)、亞硫酸鈉O. 3g、焦亞硫酸鈉O. 2g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至7.3，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液。實(shí)施例7
1)稱取精氨酸8.5g(48. 5mmol)，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉2.8 (6. 8mmol)、硫代硫酸鈉I. 3g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至7.2，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液。實(shí)施例8
1)稱取精氨酸5.Ig(29. lmmol)，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉3.2g(7. 8mmol)、亞硫酸鈉O. Sg加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至7.I，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液；7)將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。實(shí)施例9
1)稱取精氨酸3.4g(19. 4mmol)，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉3.6g(8. 7mmol)、抗壞血酸O. 9g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至7.0，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液；
7)將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。實(shí)施例10
1)稱取精氨酸1.7g(9.7mmol)，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉4g(9.7mmol)、異抗壞血酸鈉O. 7g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至6.9，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液；
7)任意的，將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。實(shí)施例10
1)稱取精氨酸1.7g(9.7mmol)，加入適量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；；
2)將布洛芬20g(97mmol)溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)將去氧膽酸鈉4g(9.7mmol)、異抗壞血酸鈉O. 7g加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)調(diào)節(jié)pH至6.9，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液；
6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液；
7)任意的，將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。對比例I
根據(jù)CN102335114實(shí)施例I中處方4制備布洛芬精氨酸注射劑。試驗(yàn)例I穩(wěn)定性試驗(yàn)
有關(guān)物質(zhì)取本品適量，用流動(dòng)相稀釋制成每Iml中約含2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動(dòng)相定量稀釋制成每Iml中約含2μ g的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水(用磷酸調(diào)節(jié)PH值至2. 5)-乙腈(1340 :680)為流動(dòng)相；檢測波長為214nm ;流速2ml/min。量取布洛芬雜質(zhì)2-(4-丁基苯基)丙酸對照品I. 0ml，置IOml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度(溶液A);量取布洛芬雜質(zhì)4-異丁基苯乙酮對照品I. Oml，置IOml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度(溶液B);稱取布洛芬對照品20mg，置IOml量瓶中，用流動(dòng)相適量使溶解，加入溶液Alml和溶液Blml，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，量取20 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖；量取對照溶液20μ 1，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10% ;再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸-水-甲醇(3:247:750)(用水稀釋至1000ml)為流動(dòng)相；檢測波長為264nm ;流速I. 5ml/mirio理論板數(shù)按布洛芬峰計(jì)算不低于2000。測定法精密量取本品適量，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋制成每Iml中含布洛 芬2mg的溶液，精密量取20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取布洛芬對照品，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。實(shí)施例3，實(shí)施例5與對比例I分別于影響因素試驗(yàn)條件高溫60°C、光照(50001χ)條件下放置10天，分別于5、10天后取樣測定。檢測性狀、pH值、不溶性微粒、含量、有關(guān)物質(zhì)，與O天樣品比較。表I穩(wěn)定性評價(jià)結(jié)果(O天)
權(quán)利要求
1.一種含有布洛芬的藥物組合物，其特征在于包含布洛芬、精氨酸和去氧膽酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有布洛芬的藥物組合物，其特征在于所述的精氨酸與布洛芬的摩爾比為0. 1-1. 6:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含有布洛芬的藥物組合物，其特征在于所述的精氨酸與布洛芬的摩爾比為0. 9-1:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有布洛芬的藥物組合物，其特征在于所述的去氧膽酸鈉與布洛芬的摩爾比為0.01-0. 1:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含有布洛芬的藥物組合物，其特征在于所述的去氧膽酸鈉與布洛芬的摩爾比為0. 03-0. 07:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有布洛芬的藥物組合物，其特征在于所述組合物，還包含抗氧化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種含有布洛芬的藥物組合物，其特征在于所述抗氧化劑選自硫代硫酸鈉、抗壞血酸及其衍生物、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有布洛芬的藥物組合物，其特征在于所述組合物的水溶液的pH是6. 9-7.6。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有布洛芬的藥物組合物，制備成藥物制劑，包括注射液、凍干粉針或輸液。
10.一種制備權(quán)利要求I的藥物組合物的方法，包括以下步驟 1)稱取精氨酸，加入適量注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液； 2)將布洛芬溶于步驟I)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解； 3)將去氧膽酸鈉加入步驟2)所得的溶液中，使其完全溶解； 4)調(diào)節(jié)pH至6.9-7. 6，加入注射用水至配置量； 5)加入適量活性炭，攪拌除去熱原，過濾脫碳，得濾液； 6)將步驟5)所得溶液除菌過濾，得濾液，灌裝，得布洛芬注射液； 7)任意的，將步驟6)所得的布洛芬注射液冷凍干燥得凍干粉針。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，還包括在步驟3)中加入抗氧化劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,本發(fā)明提供了一種含有布洛芬的藥物組合物。本發(fā)明提供一種含有布洛芬注射劑的新的藥物組合物及其制劑的制備方法；本發(fā)明所述的藥物組合物適合于大生產(chǎn)；本發(fā)明所述的藥物組合物的穩(wěn)定性好，用生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋后無乳光或渾濁現(xiàn)象出現(xiàn)。
文檔編號A61K9/08GK102755290SQ20121027662
公開日2012年10月31日 申請日期2012年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月6日
發(fā)明者姜波, 王梅, 董偉, 袁春玲 申請人:長春海悅藥業(yè)有限公司