專利名稱：菲啶衍生物和其制備方法及含有菲啶衍生物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的6位帶有氨基的菲啶衍生物、其制備方法和含菲啶衍生物的藥物的制備方法。
目前已知的苯并(c)菲啶、其11，12-二氫衍生物及類似物的合成十分復(fù)雜。本文提及Robinson等采用Bischler-Napieralski環(huán)合的方法、Ninomiya等使用光環(huán)合的方法以及Enamiden或Shamma等和Cushman等采用Dickman-Thorpe環(huán)合的方法，所述這些方法均包括相當(dāng)多的反應(yīng)步驟(參見(jiàn)Ninomya和T．Naito苯并(c)菲啶生物堿的合成，Recent．Dev．Nat．Carbon compd．10，11-90(1984)及其中提及的文獻(xiàn))。
此外，苯并(c)菲啶衍生物及其抗腫瘤作用可從藥學(xué)，第44卷，593-597頁(yè)(1989)獲知。其它菲啶衍生物記述于四面體，第49卷，第10305-10316(1993)、J．Chem．Soc．Perkin Trans．I，第1137-1140頁(yè)(1983)和J．Me．Chem．36，pp．3686-3692(1993)。在J．Med．Chem．和四面體的文獻(xiàn)中，也確實(shí)描述了6位帶有氨基的衍生物，然而在每種情況下，所述的氨基都是被取代的。其它衍生物至今還尚未可知。這主要是由于目前已知的衍生物都是基于高成本并且繁雜的合成方法合成的。因此，至今還不能合成其它菲啶衍生物。
由此可設(shè)想，本發(fā)明的目的是提供新的菲啶衍生物和其制備方法及其應(yīng)用。
有關(guān)菲啶衍生物的目的是通過(guò)權(quán)利要求1的特征實(shí)現(xiàn)的，有關(guān)制備方法的目的是通過(guò)權(quán)利要求5的特征實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明的這些菲啶衍生物的應(yīng)用記述于權(quán)利要求10中。從屬權(quán)利要求說(shuō)明有益的附加特征。
根據(jù)權(quán)利要求1，新的菲啶衍生物由通式I和II定義，
其中R1表示氫原子、芳族或雜環(huán)基團(tuán)，R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、烷氧基、鏈烯基氧、鹵原子或硝基。
芳族碳環(huán)基R1可具體地理解為由苯、萘、蒽、菲和芘衍生的這些基團(tuán)。芳族雜環(huán)基R1可特定地理解為由呋喃、噻吩、吡啶、1，2，4-噁二唑、1，2，3-三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑衍生的基團(tuán)，還有由相應(yīng)被稱為苯并五元雜環(huán)烯(heterocyclenes)類型的萘并類似物以及由吲哚、quinolene和isoquinolene衍生的基團(tuán)。芳族碳環(huán)或雜環(huán)基可被取代一次或數(shù)次。
為此，作為在反應(yīng)條件下的取代基、惰性基團(tuán)和／或原子的是例如單氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、鏈烯基氧和鹵素。
根據(jù)所發(fā)現(xiàn)的藥理學(xué)性質(zhì)，特別重要的衍生物是那些其中R2和R3氫以及R1氫或未取代的苯基、帶有一個(gè)或數(shù)個(gè)甲氧基的苯基或者N，N-二甲氨基功能基的衍生物。為此，值得強(qiáng)調(diào)的是其中R1是取代或未取代的苯基，尤其是2，4-二甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基的那些衍生物。本文尤其優(yōu)選2，4-二甲氧基苯基衍生物。本發(fā)明的菲啶衍生物易于形成生理上可接受的鹽。這類鹽是例如與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，如二鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽。特別好的有機(jī)鹽是與脂族一元或二元羧酸形成的鹽。這類鹽的實(shí)例為乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽或富馬酸鹽。
化合物可通過(guò)IR或HNMR分析得到確認(rèn)。
本發(fā)明還涉及制備菲啶衍生物的方法。本申請(qǐng)人使人們驚人地看到通過(guò)用適當(dāng)取代的N-甲基(metho)芐腈替換適當(dāng)取代的醛就可獲得本發(fā)明的菲啶衍生物。具體是在該步驟中使用2摩爾式IV的2-甲基芐腈進(jìn)行式III醛的轉(zhuǎn)化R1-CHOIII其中R1具有前述含義，
其中R2和R3具有前述含義，在堿的存在下，在非質(zhì)子偶極溶劑中進(jìn)行；在接下來(lái)的步驟中，采用常規(guī)有效的方法分離后，在有或沒(méi)有溶劑存在下，用合適的脫水介質(zhì)進(jìn)行脫水。該反應(yīng)過(guò)程可表示如下
優(yōu)選使用酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺和脲，如四甲基脲、1，3-二甲基四氫-2-嘧啶酮(pyrimidinon)和1，3-二甲基咪唑烷酮或二甲亞砜作為本發(fā)明反應(yīng)的非質(zhì)子偶極溶劑。
例如，堿金屬氫化物或堿土金屬氫化物，如氫化鈉；堿金屬氨基化物，如氨基化鈉、甲基乙酰氨基化鈉；堿金屬醇化物、堿土金屬醇化物或醇化鋁，例如叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或乙醇鋁可用作堿。
該反應(yīng)可如下進(jìn)行在惰性氣氛下，往一種堿的適宜偶極非質(zhì)子溶劑溶液中緩慢地滴加化合物III和IV在該相同溶劑中的溶液。在惰性氣氛下于35℃-50℃攪拌數(shù)小時(shí)后，將產(chǎn)物傾入冰冷的水中并用適當(dāng)有機(jī)溶劑振搖。使有機(jī)溶劑減少并通過(guò)加入氫鹵酸或通過(guò)與適宜無(wú)機(jī)或有機(jī)酸振搖將其從殘余物中分出，在中和并除去堿后，通過(guò)使用酸水溶液從水相沉淀或分離6-氨基-11，12-二氫苯并(c)菲啶II。然后，按照常規(guī)方法，使用適宜脫水介質(zhì)在有或沒(méi)有惰性溶劑的存在下，可使6-氨基-11，12-二氫苯并(c)菲啶II脫水形成6-氨基苯并(c)菲啶I。
應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)的是，通過(guò)本發(fā)明的方法合成了在11位帶有取代的或未取代的苯基的菲啶衍生物。出人意料的是該合成可通過(guò)本文描述的簡(jiǎn)單反應(yīng)進(jìn)行，該反應(yīng)中基于與所獲得終產(chǎn)物有關(guān)的起始物質(zhì)可以存在很大變化。
繼而發(fā)現(xiàn)先前所述菲啶衍生物具有卓越抗腫瘤、抗微生物、抗真菌、抗病毒和抗炎特性。為檢測(cè)藥理學(xué)性質(zhì)，用位于美國(guó)馬里蘭州Bethesdal的國(guó)立癌癥研究所(NCI)的“體外抗腫瘤篩選”法檢測(cè)通式I和II化合物。其中包括約58種不同的人病源腫瘤細(xì)胞系，它們?cè)从诰欧N癌癥(白血病、非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌)。為測(cè)定有效水平，將腫瘤細(xì)胞與化合物接觸兩天，然后通過(guò)用磺胺鄰二甲氧嘧啶(sulphorhodomineB)計(jì)算蛋白生物量而間接測(cè)定生長(zhǎng)抑制。未處理的培養(yǎng)物作為參考。
在這些實(shí)驗(yàn)中，例如6-氨基-11-(2，4-二甲氧基苯基)苯并(c)菲啶高氯酸鹽顯示出生長(zhǎng)抑制作用。出人意料的是，該化合物顯示的活性超出以相似方法研究的抗腫瘤化合物的活性，結(jié)果獲得完全新型有效的抗性譜。
由這些數(shù)據(jù)，附

圖1至9描繪了實(shí)施例化合物的劑量-效果曲線。九組不同的數(shù)據(jù)包括了各種形式的癌癥。將百分生長(zhǎng)率分別與化合物濃度進(jìn)行繪圖(以摩爾濃度的log10)。各類癌癥的各曲線得自該類癌癥的不同細(xì)胞株，它們以常用的縮寫表示。附圖中的水平線表示百分生長(zhǎng)率+100、+50、0、-50和-100。100％生長(zhǎng)表示例如與未加入物質(zhì)的培養(yǎng)物生長(zhǎng)兩天后相比沒(méi)有變化。由各曲線中可以看出，隨物質(zhì)濃度的增加，百分生長(zhǎng)率降低。
本發(fā)明還涉及含有本文所述菲啶衍生物的藥物。為此，所述藥物含有至少一種本文所述的菲啶衍生物和至少一種惰性可藥用載體或稀釋介質(zhì)。通式I衍生物優(yōu)選為其中R1是2，4-甲氧基苯基并且R2和R3是氫的菲啶衍生物。本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口、局部或非胃腸或者以栓劑形式給藥。優(yōu)選的給藥方式是口服。化合物可以堿的形式或作為生理可接受鹽給藥。通常將化合物與可藥用載體或稀釋介質(zhì)混合制備藥物。為便于口服，藥物可制成最常見(jiàn)的膠囊、片劑或緩釋片劑形式。它們也可制成糖錠劑或糖漿形式。適宜的局部用制劑是例如鹽、洗劑、霜?jiǎng)?、粉末和噴霧劑。
下面借助實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。具體實(shí)施方案6-氨基-11，12-二氫苯并(c)菲啶II的制備實(shí)施例16-氨基-11，12-二氫苯并(c)菲啶鹽酸鹽在氮?dú)夥障轮苽?．47g(22mmol)叔丁醇鉀的20ml DMPU溶液并在對(duì)流的氮?dú)庵?，?00mg(10mmol)仲甲醛和2．34g(20mmol)2-甲基芐腈在12ml DMPU中的溶液以每次2ml緩慢地滴加到該制備液中，加入間隔是15分鐘。在氮?dú)夥障掠?5℃攪拌6小時(shí)后，將產(chǎn)物傾入2．2g(40mmol)氯化銨的100ml冰水中并與100ml二氯甲烷振搖三次。將合并的有機(jī)相濾過(guò)填絮過(guò)濾器，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至約100ml，與3N鹽酸劇烈振搖。將潷析過(guò)的有機(jī)相再旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)直至有大量沉淀產(chǎn)生，然后將其放在冰箱中過(guò)夜。捕集沉淀，用少量二氯甲烷洗滌，干燥并在甲醇／二氯甲烷中重結(jié)晶。獲得6-氨基-11，12-二氫苯并(c)菲啶鹽酸鹽。淺黃色片狀結(jié)晶，收率理論量的16％，熔點(diǎn)350℃。
IR(KBr)ν=3244cm-1，3102，2946，1654，1630，1616．-1H NMR(360MHz，[D6]DMSO)δ=3．0(mc，2H，-CH2-)，3．08(mc，2H，-CH2，-)，7．43(mc，3H，Ar-H)，7．77(t，1H，Ar-H)，8．02(t，1H，Ar-H)，8．16(d，1H，Ar-H)，8．27(mc，1H，Ar-H)，8．60(d，1H，Ar-H)，9．49(br，2H，-NH2)，13．78(br，1H，≡N+-H)．C17H15N2Cl(292．77) 理論值．C 72．21 H 5．35 N 9．91實(shí)測(cè)值．C 72．13 H 5．35 N 9．99實(shí)施例26-氨基-11，12-二氫-11-苯基苯并(c)菲啶鹽酸鹽在氮?dú)夥障?，?．06g(10mmol)苯甲醛和2．34g(20mmol)2-甲基芐腈的5ml DMPU溶液緩慢地滴加到2．47g(22mmol)叔丁醇鉀的20mlDMPU溶液中。在氮?dú)夥障掠?5℃攪拌5小時(shí)后，將產(chǎn)物傾入2．2g(40mmol)氯化銨的100ml冰水溶液中，并與100ml二氯甲烷振搖三次。將有機(jī)相濾過(guò)填絮過(guò)濾器，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至100ml，與3N鹽酸劇烈振搖。吸濾所得沉淀，用少量二氯甲烷洗滌并干燥。在甲醇／二氯甲烷中重結(jié)晶后，獲得6-氨基-11，12-二氫-11-苯基苯并(c)菲啶鹽酸鹽。亮黃色片狀結(jié)晶，收率理論量的52％，熔點(diǎn)355℃。
-IR(KBr)ν=3446cm-1，3076，1662，1620，1570．-1H NMR(400MHz，[D6] DMSO)δ=3．18(mc，1H，12-H)，3．56(mc，1H，12-H)，4．95(mc，1H，11-H)，7．09(mc，5H，C6H5-)，7．24(d，1H，Ar-H)，7．35(t，1H，Ar-H)，7．44(t，1H，Ar-H)，7．74(mc，1H，Ar-H)，7．91(mc，2H，Ar-H)，8．3(d，1H，Ar-H)，8．61(d，1H，Ar-H)，9．3(br，2H，-NH2，)，13．7(br，1H，≡N+-H)．C23H19N2Cl(358．87) 理論值．C 76．98 H 5．34 N 7．81實(shí)測(cè)值．C 76．52 H 5．37 N 7．75實(shí)施例36-氨基-11，12-二氫-11-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[c]菲啶鹽酸鹽類似于實(shí)施例1。淺黃色針狀結(jié)晶。收率理論量的53％，熔點(diǎn)205℃(甲醇／水)。
-IR(KBr)ν= 3438cm-，3268，3106，2938，1648，1616，1584．-1H NMR(400MHz，[D6] DMSO)δ=3．08(mc，1H，12-H)，3．42(mc，1H，12-H)，3．61(s，3H，-OCH3)，3．99(s，3H，-OCH3)，5．02(mc，1H，11-H)，6．04(mc，1H，Ar-H)，6．21(mc，1H，Ar-H)，6．61(mc，1H，Ar-H)，7．20(d，1H，Ar-H)，7．34(t，1H，Ar-H)，7．43(t，1H，Ar-H)，7．63(d，1H，Ar-H)，7．73(t，1H，Ar-H)，7．91(t，1H，Ar-H)，8．36(d，1H，Ar-H)，8．61(d，1H，Ar-H)，9．56(br，2H，-NH2)，13．85(br，1H，≡N+-H)．C25H23N2O2Cl(418．92)理論值．C 71．68 H 5．53 N 6．69實(shí)測(cè)值．C 70．95 H 5．37 N 6．806-氨基苯并(c)菲啶I的制備實(shí)施例16-氨基苯并(c)菲啶高氯酸鹽將404mg(1．7mmol)DDQ的35ml二噁烷溶液加到250mg(1．02mmol)6-氨基-11，12-二氫苯并(c)菲啶的15ml二噁烷溶液中并在對(duì)流情況下加熱4小時(shí)。隨后將冷卻的溶液傾入碳酸氫鈉溶液中并與乙醚振搖。該乙醚相用稀碳酸氫鈉洗滌一次，用水洗滌三次。加入70％高氯酸后，獲得沉淀。干燥并在甲醇中重結(jié)晶后，獲得棕色針狀結(jié)晶，收率理論量的44％，熔點(diǎn)325℃。
-IR(Kbr)ν= 3404cm-1，3348，3298，3276，3234，1666，1616．-1H NMR(300MHz，[D6]DMSO)δ=7．82(mc，3H，Ar-H，8．0(d，1H， Ar-H)，8．13(mc，2H，Ar-H)，8．56(mc，2H，Ar-H)，8．69(d，1H，Ar-H)，8．83(d，1H，Ar-H)，9．73(br，2H，-NH2)，12．84(br，1H，≡N+-H)．C17H13N2O4Cl(344．06)理論值．C 59．29 H 3．81 N 8．14實(shí)測(cè)值．C 59．23 H 3．83 N 8．24實(shí)施例26-氨基-11-苯基苯并[c]菲啶高氯酸鹽類似于實(shí)施例1。獲得灰棕色針狀結(jié)晶，收率理論量50％，熔點(diǎn)345℃。
-IR(KBr)ν=3412cm-1，3358，3310，3226，1668，1642，1612．-1H NMR(300MHz，[D6]DMSO)δ=7．51(mc，7H，Ar-H)，7．80(mc，4H，Ar-H)，8．15(d，1H，Ar-H)，8．66(mc，2H，Ar-H)，9．88(br，2H，-NH2)，12．8(br，1H，≡N+-H)．C23H17N2O4Cl(420．09)理論值．C 65．70 H 4．08 N 6．67實(shí)測(cè)值．C 65．67 H 4．03 N 6．67實(shí)施例36-氨基-11-(2，4-二甲氧基苯基)苯并[c]菲啶高氯酸鹽類似于實(shí)施例1。獲得黑棕色針狀結(jié)晶，收率理論量的45％，熔點(diǎn)336℃。
-IR(KBr) ν=3418cm-1，3352，3302，3270，1660，1608．-1H NMR(300MHz，[D6] DMSO) δ=3．38(s，3H，-OCH3)，3．87(s，3H，-OCH3)，6．69(mc，1H，Ar-H)，6．77(mc，1H，Ar-H)，7．34(mc，1H，Ar-H)，7．77(mc，6H，Ar-H)，8．11(mc，1H，Ar-H)，8．77(mc，2H，Ar-H)，9．72(br，2H，-NH2)；12．58(br，1H，≡N+-H)．C25H21N2O6Cl(480．19)理論值．C 62．49 H 4．41 N 5．83實(shí)測(cè)值．C 62．56 H 4．3O N 5．8權(quán)利要求
1．通式I和II的菲啶衍生物
及其鹽，其中R1表示氫原子、芳族碳環(huán)或雜環(huán)基并且R2和R3可以相同或不同，表示氫原子、烷氧基、鏈烯基氧、鹵原子或硝基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的菲啶衍生物，特征在于R1是氫或未取代苯基或帶有一個(gè)或數(shù)個(gè)甲氧基的苯基或帶有N，N-二甲胺功能基的基團(tuán)，R2和R3都是氫。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的菲啶衍生物，特征在于R1是苯基、2，4-甲氧基苯基或3，4-甲氧基苯基。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的菲啶衍生物，特征在于在通式I中，R1是2，4-甲氧基苯基。
5．制備權(quán)利要求1-4之一的通式II菲啶衍生物的方法，特征在于將式III的醛R1-CHO與式IV的2-甲基芐腈
在非質(zhì)子偶極溶劑中在堿存在下反應(yīng)，基團(tuán)R1、R2和R3具有權(quán)利要求1-4中所述含義。
6．制備權(quán)利要求1-4之一的通式I菲啶衍生物的方法，特征在于將式III的醛R1-CHO與式IV的2-甲基芐腈
在非質(zhì)子偶極溶劑中在堿存在下反應(yīng)，基團(tuán)R1、R2和R3具有權(quán)利要求1-4中所述含義，并且在進(jìn)一步反應(yīng)中在有或沒(méi)有溶劑存在下用適當(dāng)脫水介質(zhì)進(jìn)行脫水。
7．根據(jù)權(quán)利要求5或6的制備菲啶衍生物的方法，特征在于所加入的通式III的醛中R1是苯基、2，4-甲氧基苯基或3，4-甲氧基苯基或氫。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，特征在于R1是2，4-或3，4-甲氧基苯基。
9．根據(jù)權(quán)利要求5-8至少任一項(xiàng)的方法，特征在于所加入的通式IV的2-甲基芐腈中，R2和R3都是氫。
10．藥物，特征在于它含有至少一種權(quán)利要求1-4的菲啶衍生物和至少一種惰性的可藥用載體或稀釋介質(zhì)。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的藥物，特征在于它含有通式I的菲啶衍生物，其中R1是2，4-甲氧基苯基并且R2和R3都是氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ和Ⅱ的菲啶衍生物及其鹽,其中R
文檔編號(hào)C07D221/18GK1204321SQ96197596
公開日1999年1月6日 申請(qǐng)日期1996年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月11日
發(fā)明者伯恩德·克萊門特, M·維德 申請(qǐng)人:伯恩德·克萊門特