專利名稱：新的酰氨基取代的羥基－6－苯基菲啶化合物及其作為pde4抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的酰氨基取代的羥基-6-苯基菲啶衍生物，所述衍生物可在制藥工業(yè)中用于制備藥物組合物。
背景技術(shù)：
國際專利申請WO99/57118和WO02/05616描述了作為PDE4抑制劑的6-苯基菲啶化合物。
國際專利申請WO99/05112中描述了用作支氣管治療劑的取代的6-烷基菲啶化合物。
歐洲專利申請EP 0490823中描述了用于治療哮喘的二氫異喹啉衍生物。
國際申請WO97/28131公開了用作支氣管治療劑的菲啶化合物。
國際申請WO99/05113公開了用作支氣管治療劑的6-苯基菲啶治療劑。
國際申請WO00/42020公開了具有PDE4抑制活性的苯基菲啶化合物。
國際申請WO0205616公開了具有PDE4抑制活性的苯基菲啶。
國際專利申請WO2004/019944和WO2004/019945公開了作為PDE4抑制劑的的羥基取代的6-苯基菲啶。
發(fā)明描述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在下文中更詳細(xì)描述的新的酰氨基取代的2-或3-羥基-6-苯基菲啶化合物，由于預(yù)計不到且精細(xì)的結(jié)構(gòu)改變，而具有令人驚奇且特別有利的性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物
其中R1是羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中R1和R2一起是1-2C-亞烷二氧基，R3是氫或1-4C-烷基，R31是氫或1-4C-烷基，在本發(fā)明第一個實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫、14C-烷基、14C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，且R5是氫或1-4C-烷基，或者在本發(fā)明第二個實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，且R5是-O-R51，其中R51是氫、1-4C-烷基、14C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-24C-烷基、1-7C-烷基羰基或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，R6是氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，
R9是氫、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任選被R91和/或R92取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合二環(huán)不飽和雜芳基，其中R91是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R93是氫或1-4C-烷基，R94是氫或1-4C-烷基，或者R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1任選被R931取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R93和R94鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2任選被R10取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R8和R9鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氫或1-4C-烷基，R13是氫或1-4C-烷基，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R121取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R12和R13鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氫或1-4C-烷基，R15是氫或1-4C-烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4任選被R141取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R14和R15鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R141是1-4C-烷基，R16是氫、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氫或1-4C-烷基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5任選被R161取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R16和R17鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R161是1-4C-烷基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2任選被R201和/或R202取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合二環(huán)不飽和雜芳基，其中R201是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R202是1-4C-烷基或14C-烷氧基，Het6任選被R203和/或R204取代，并且是包含1-3個分別選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)3-7元飽和雜環(huán)基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺?；蛘逺18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7任選被R181取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R18和R19鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中
R181是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
1-4C-烷基代表具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗卸』?、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基，并且優(yōu)選為乙基和甲基。
2-4C-烷基代表具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗卸』惗』?、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基，并且優(yōu)選為乙基。
1-7C-烷基代表具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗懈?、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基或甲基。
3-7C-環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基是優(yōu)選的。
1-4C-烷氧基代表這樣的基團，除了氧原子以外，其還含有具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗膶嵗卸⊙趸?、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基，并且優(yōu)選為乙氧基和甲氧基。
3-7C-環(huán)烷氧基代表環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基，其中環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基是優(yōu)選的。
3-7C-環(huán)烷基甲氧基代表環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基和環(huán)庚基甲氧基，其中環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基是優(yōu)選的。
作為完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，可提及的是例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、五氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基，并且優(yōu)選為二氟甲氧基。在該關(guān)系中的“主要”是指1-4C-烷氧基的一半以上的氫原子被氟原子代替。
作為完全或主要氟取代的氟取代的1-4C-烷基，可提及的是例如2，2，3，3，3-五氟-丙基、五氟乙基、1，2，2-三氟乙基，特別是1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基和特別是二氟甲基。在該關(guān)系中的“主要”是指1-4C-烷基的一半以上的氫原子被氟原子代替。
1-2C-亞烷二氧基代表例如亞甲二氧基[-O-CH2-O]和亞乙二氧基[-O-CH2-CH2-O-]。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表被一個上述1-4C-烷氧基取代的一個上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗屑籽趸谆?、甲氧基乙基和異丙氧基乙基，特別是2-甲氧基乙基和2-異丙氧基乙基。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷基代表被一個上述1-4C-烷氧基取代的一個上述2-4C-烷基?？商峒暗膶嵗屑籽趸一彤惐趸一貏e是2-甲氧基乙基和2-異丙氧基乙基。
1-7C-烷基羰基代表這樣的基團，除了羰基以外，其還含有一個上述1-7C烷基?？商峒暗膶嵗幸阴；⒈；?、丁?；图乎；?。
羥基-2-4C-烷基代表被羥基取代的2-4C-烷基?？商峒暗膶嵗?-羥基乙基和3-羥基丙基。
1-4C-烷氧基羰基代表這樣的基團，除了羰基以外，其還含有一個上述1-4C烷氧基?？商峒暗膶嵗屑籽趸驶?、乙氧基羰基和異丙氧基羰基。
在本發(fā)明含義內(nèi)的鹵素是溴、氯或氟。
吡啶基-1-4C-烷基代表被吡啶基取代的一個上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗羞拎せ谆?、2-吡啶基乙基和3-吡啶基丙基。
吡啶基團或吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
芳基-1-4C-烷基代表被芳基取代的一個上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗蟹蓟谆?、2-芳基乙基和3-芳基丙基。
芳基代表R205-和/或R206-取代的苯基。
一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基代表被1或2個上述1-4C-烷氧基取代的2-4C-烷基?？商峒暗膶嵗屑籽趸一⒁已趸一彤惐趸一?，特別是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-異丙氧基乙基，以及二甲氧基乙基和二乙氧基乙基，特別是2，2-二甲氧基乙基和2，2-二乙氧基乙基。
一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基代表一個被1或2個上述1-4C-烷氧基羰基取代的上述1-4C-烷基?？商峒暗膶嵗屑籽趸驶谆?、2-甲氧基羰基乙基和1，2-(二甲氧基羰基)-乙基。
每個基團Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het7任選如上所述被取代，并且獨立地代表3-7元全飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含一個如上所述的氮原子和任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子。Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het7可獨立地包括但不限于氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
根據(jù)本發(fā)明，可提及的Het1、Het2、Het3、Het4、Het5或Het7的另外的實例是但不限于被如上所述的取代基取代的上述示例基團的衍生物，特別是在環(huán)氮原子上被如上所述的取代基取代的基團，例如，作為Het2的實例，有4-N-(R10)-哌嗪基或4N-(R10)-高哌嗪基，或者作為Het7的實例，是4N-(R181)-哌嗪基或4-N-(R181)-高哌嗪基。
示例性地，對于Het1、Het2、Het3、Het4、Het5和Het7基團，合適的實例包括但不限于嗎啉-4-基。對于Het2，另外的合適的實例包括但不限于4-N-(R10)-哌嗪-1-基，對于Het7，另外的合適的實例包括但不限于4-N-(R181)-哌嗪-1-基。
Het6任選被R203和/或R204取代，并且代表單環(huán)3-7元全飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含1-3個分別選自氮、氧和硫的雜原子。特別是，Het6任選被R203和/或R204取代，并且在本發(fā)明含義內(nèi)是指，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，單環(huán)3-7元全飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含一個氮原子和任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子。
更特別地，在本發(fā)明上下文內(nèi)，Het6可以與-C(O)R20的羰基部分鍵合，在本發(fā)明的一個方面(方面1a)，通過環(huán)碳原子鍵合，在另一個方面(方面1a′)，通過環(huán)氮原子鍵合。還更特別地，Het6任選在環(huán)氮原子或環(huán)碳原子上被R203和/或R204取代。
Het6可包括但不限于氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。
在更詳細(xì)的實例中，根據(jù)方面1a，Het6可包括但不限于哌嗪-2-基、哌啶-3-基、嗎啉-3-基或哌啶-4-基。此外，在更詳細(xì)的實例中，根據(jù)方面1a′，Het6可包括但不限于氮雜環(huán)丙烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、吡唑烷-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或硫代嗎啉-4-基。
根據(jù)本發(fā)明，可提及的Het6的另外的實例是但不限于被R203-和/或R204取代的上述示例性Het6基團的衍生物，例如，根據(jù)方面1a，是1-N-(R203)-4-N-(R204)-哌嗪-2-基，或者根據(jù)方面1a′，是4-N-(R203)-哌嗪-1-基。
示例性地，對于Het6基團，合適的實例包括但不限于嗎啉-4-基或1-N-(R203)-4-N-(R204)-哌嗪-2-基。
Har1任選被R91和/或R92取代，并且是5-10元單環(huán)或稠合二環(huán)不飽和(雜芳族)雜芳基，所述雜芳基包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子。
應(yīng)當(dāng)理解，基團Har1是通過環(huán)碳原子與母分子基團鍵合。
Har1可包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(特別是1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(特別是1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)、二唑基(特別是1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，2，3-二唑基或1，2，4-二唑基)或四唑基；或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或上述示例性基團的稠合或苯并稠合衍生物，例如在下面的詳細(xì)實施方案中更詳細(xì)地描述的那些；以及這些基團的R91-和/或R92-取代的衍生物。
在本發(fā)明詳細(xì)實施方案(詳細(xì)實施方案1)中，Har1任選被R91和/或R92取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的9或10元稠合的二環(huán)不飽和(雜芳族)雜芳基。
根據(jù)該詳細(xì)實施方案1，Har1可包括但不限于苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并呋咱基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基或噌啉基；或吲嗪基、嘌呤基、二氮雜萘基、咪唑并吡啶基或蝶啶基；及其R91-和/或R92-取代的衍生物。
示例性地，根據(jù)詳細(xì)實施方案1，可提及的示例性合適的Har1基團可以是例如但不限于喹啉基、二氮雜萘基或咪唑并吡啶基及其R91-和/或R92-取代的衍生物。
根據(jù)詳細(xì)實施方案1，更具體的示例性合適的Har1基團可以是例如但不限于喹啉-3-基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基或[1，7]二氮雜萘-8-基。
在本發(fā)明另一個詳細(xì)實施方案(詳細(xì)實施方案2)中，Har1任選被R91和/或R92取代，并且是包含1或2個氮原子的6元單環(huán)不飽和(雜芳族)雜芳基。
根據(jù)該詳細(xì)實施方案2，Har1可包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；及其R91-和/或R92-取代的衍生物。
示例性地，根據(jù)詳細(xì)實施方案2，可提及的示例性合適的Har1基團可以是例如但不限于吡啶基及其R91-和/或R92-取代的衍生物。
根據(jù)詳細(xì)實施方案2，更具體的示例性合適的Har1基團可以是例如但不限于二甲氧基吡啶基，例如2，6-二甲氧基吡啶-4-基，或特別是2，6-二甲氧基吡啶-3-基。
Har2任選被R201和/或R202取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的5-10元單環(huán)或稠合二環(huán)不飽和(雜芳族)雜芳基。
優(yōu)選地，基團Har2經(jīng)由環(huán)碳原子與母分子鍵合。Har2可包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(特別是1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基)、噻二唑基(特別是1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)，二唑基(特別是1，3，4-二唑基、1，2，S二唑基、1，2，3-二唑基或1，2，4-二唑基)或四唑基；或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；或上述示例性基團的稠合或苯并稠合或吡啶并稠合的衍生物；以及這些基團的R201-和/或R202-取代的衍生物。
在本發(fā)明詳細(xì)實施方案中，Har2任選被R201和/或R202取代，并且是包含1或2個氮原子的6元單環(huán)不飽和(雜芳族)雜芳基。
根據(jù)該詳細(xì)實施方案，Har2可包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；及其R201-和/或R202-取代的衍生物。
示例性地，可提及的示例性合適的Har2基團可以是例如但不限于吡啶基。
更具體的示例性合適的Har2基團可以是例如但不限于吡啶-3-基或吡啶-4-基。
除非另有說明，本文提及的雜環(huán)基是指其所有可能的異構(gòu)形式。
除非另有說明，本文提及的雜環(huán)基特別是指其所有可能的位置異構(gòu)體。因此，例如術(shù)語吡啶基或吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有說明，本文提及的雜環(huán)基還是指純形式及其任何混合物形式的所有可能的互變異構(gòu)體。
除非另有說明，可如上所述任選被取代的成分可以在任何可能的位置上被取代。
除非另有說明，本文中提及的單獨或作為其它基團一部分的雜環(huán)基可以被其給定的取代基在任何可能的位置上例如在任何可被取代的環(huán)碳或環(huán)氮原子上取代。
除非另有說明，含有可季銨化的亞氨基型環(huán)氮原子(-N＝)的環(huán)可優(yōu)選在這些亞氨基型環(huán)氮原子上沒有被提及的取代基或母分子基團季銨化。
除非另有說明，本文提及的具有未滿足價的雜環(huán)的任何雜原子假定具有氫原子來滿足價。
當(dāng)任何變量在任何成分上出現(xiàn)一次以上時，每一個定義是獨立的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，包含氮原子的化合物可形成N-氧化物。特別是，亞胺氮，尤其是雜環(huán)基或雜芳基亞胺氮或吡啶型氮(＝N-)原子，可以被N-氧化以形成包含基團＝N+(O-)-的N-氧化物。因此，在苯基菲啶骨架的5位包含亞胺氮原子以及任選包含(根據(jù)R7的含義)一個或多個另外的氮原子的本發(fā)明化合物適于以N-氧化態(tài)(＝N+(O-)-)存在，所述氧化態(tài)能夠(根據(jù)適于形成合適的N-氧化物的氮原子數(shù)目)形成一-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物。
因此，用于本發(fā)明的術(shù)語N-氧化物包括所有可能的，特別是所有穩(wěn)定的N-氧化物形式，例如一-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物或其任何混合比例的混合物。
合適的式1化合物的鹽是所有酸加成鹽或所有與堿形成的鹽。特別可提及常用于藥物的藥理可耐受的無機和有機酸和堿的鹽。另一方面，合適的是水不溶和特別是水溶性的酸加成鹽，例如與下述酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、恩波酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，在鹽制備中所用的酸(取決于所用的是一元酸還是多元酸并取決于目的鹽是什么)是等摩爾量的或不同摩爾量的。
另一方面，與堿形成的鹽也是合適的。可提及的與堿形成的鹽的實例是堿金屬(鋰、鈉、鉀)或鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺或胍鹽，其中在鹽的制備中以等摩爾定量比例或不同比例。
可在本發(fā)明化合物的工業(yè)規(guī)模制備中作為產(chǎn)品得到的藥理不可耐受的鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化成藥理可耐受的鹽。
根據(jù)專業(yè)人員的知識，本發(fā)明的化合物及其鹽，當(dāng)以結(jié)晶形式分離出來時，可含有不同量的溶劑。因此，在本發(fā)明范圍內(nèi)包括式1化合物的所有溶劑化物和特別是所有水合物，以及式1化合物的鹽的所有溶劑化物和特別是所有水合物。
相對于其中6-苯基與菲啶環(huán)系鍵合的結(jié)合位置，式I取代基R6和-C(O)R7可以在鄰位、間位或?qū)ξ贿B接，優(yōu)選地，-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接。在另一個實施方案中，優(yōu)選地，-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，且R6是氫。在另一個實施方案中，優(yōu)選地，-C(O)R7在間位連接，且R6是氫。在另一個實施方案中，優(yōu)選地，-C(O)R7在對位連接，且R6是氫。
值得提及的是這樣的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，在本發(fā)明第一個實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，且R5是氫，或者，在本發(fā)明第二個實施方案(實施方案b)中，R4是氫，R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基，R6是氫，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中
R8是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是氫、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任選被R91和/或R92取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合二環(huán)不飽和雜芳基，其中R91是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R93是氫或1-4C-烷基，R94是氫或1-4C-烷基，或者R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1任選被R931取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R93和R94鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2任選被R10取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R8和R9鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氫或1-4C-烷基，R13是氫或1-4C-烷基，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R121取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R12和R13鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氫或1-4C-烷基，R15是氫或1-4C-烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中
Het4任選被R141取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R14和R15鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R141是1-4C-烷基，R16是氫、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氫或1-4C-烷基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5任選被R161取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R16和R17鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R161是1-4C-烷基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2任選被R201和/或R202取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合二環(huán)不飽和雜芳基，其中R201是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R202是1-4C-烷基或14C-烷氧基，Het6任選被R203和/或R204取代，并且是包含1-3個分別選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)3-7元飽和雜環(huán)基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺?；蛘逺18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7任選被R181取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R18和R19鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R181是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
值得特別提及的是這樣的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，R5是氫，R6是氫，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是氫、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任選被R91和/或R92取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的9或10元稠合二環(huán)不飽和雜芳基，其中R91是1-4C-烷基，R92是1-4C-烷基，或者Har1任選被R91和/或R92取代，并且是包含1或2個氮原子的6元單環(huán)不飽和雜芳基，其中R91是1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷氧基，R93是氫或1-4C-烷基，R94是氫或1-4C-烷基，或者R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中
Het1任選被R931取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R93和R94鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2任選被R10取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R8和R9鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氫或1-4C-烷基，R13是氫或1-4C-烷基，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R121取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R12和R13鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氫或1-4C-烷基，R15是氫或1-4C-烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4任選被R141取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R14和R15鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R141是-4C-烷基，R16是氫、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氫或1-4C-烷基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5任選被R161取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R16和R17鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R161是1-4C-烷基，
或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2是包含1或2個氮原子的6元單環(huán)不飽和雜芳基，Het6任選被R203和/或R204取代，并且是包含1-3個分別選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)3-7元飽和雜環(huán)基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺?；?，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7任選被R181取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R18和R19鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R181是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更值得特別提及的是這樣的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，
在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、一-或二-1-2C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-5C-環(huán)烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮雜萘基，R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1是嗎啉基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2是吡咯烷基、嗎啉基或4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是1-4C-烷基，R13是1-4C-烷基，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het3，其中Het3是嗎啉基，R14是1-4C-烷基，R15是1-4C-烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4是嗎啉基，R16是1-4C-烷基或吡啶基，R17是氫或1-4C-烷基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5是吡咯烷基或嗎啉基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中
R20是吡啶基、嗎啉基、1N-(R203)-4N-(R204)-哌嗪基或芳基-1-2C-烷基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是3，4-二甲氧基苯基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7是嗎啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
在另一個實施方案中，更值得特別提及的是這樣的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、一-或二-1-2C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮雜萘基，R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1是嗎啉基，
或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2是4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是1-4C-烷基，R13是1-4C-烷基，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het3，其中Het3是嗎啉基，R14是1-4C-烷基，R15是1-4C-烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4是嗎啉基，R16是1-4C-烷基或吡啶基，R17是氫或1-4C-烷基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5是吡咯烷基或嗎啉基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基、嗎啉基、1N-(R203)-4N-(R204)-哌嗪基或芳基-1-2C-烷基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是3，4-二甲氧基苯基，R21是氨基磺?；?，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7是嗎啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是1-4C-烷基，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
在另一個實施方案中，更值得特別提及的是這樣的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫或1-4C-烷基，R9是1-4C-烷基或3-5C-環(huán)烷基，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
在另一個實施方案中，更值得特別提及的是這樣的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫或1-4C-烷基，
R9是Har1，其中Har1被R91和R92取代，并且是吡啶基，其中R91是1-4C-烷基，R92是1-4C-烷基，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
更值得特別提及的是這樣的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、甲基、乙基或2-甲氧基乙基，R9是甲基、2-甲氧基乙基、甲氧基羰基甲基、1，2-二-(甲氧基羰基)-乙基、Har1、2-吡啶基-乙基、環(huán)丙基或被-NR(93)R94取代的2-3C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮雜萘基，R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1是嗎啉基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2是吡咯烷基、嗎啉基或4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是吡啶基、被-NR(14)R15取代的乙基或被-C(O)NR(16)R17取代的甲基，其中R14是甲基，
R15是甲基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4是嗎啉基，R16是甲基或吡啶基，R17是氫或甲基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5是吡咯烷基或嗎啉基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基或嗎啉-4-基，R21是氨基磺?；?，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7是嗎啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是甲基，這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更值得特別提及的是這樣的式I化合物，其中R1和R2當(dāng)中有一個是甲氧基，另一個是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、甲基、乙基或2-甲氧基乙基，R9是甲基、2-甲氧基乙基、甲氧基羰基甲基、1，2-二-(甲氧基羰基)-乙基、Har1、2-吡啶基-乙基、環(huán)丙基或被-NR(93)R94取代的2-3C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮雜萘基，R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1是嗎啉基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2是吡咯烷基、嗎啉基或4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是吡啶基、被-NR(14)R15取代的乙基或被-C(O)NR(16)R17取代的甲基，其中R14是甲基，R15是甲基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4是嗎啉基，R16是甲基或吡啶基，R17是氫或甲基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5是吡咯烷基或嗎啉基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基或嗎啉-4-基，R21是氨基磺?；蛘逺18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7是嗎啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是甲基，相對于其中苯基部分與母分子基團鍵合的結(jié)合位置，基團-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
在另一個實施方案中，更值得特別提及的是這樣的式I化合物，其中
R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、甲基、乙基或2-甲氧基乙基，R9是2-甲氧基乙基、甲氧基羰基甲基、1，2-二-(甲氧基羰基)-乙基、Har1、2-吡啶基-乙基或被-NR(93)R94取代的2-3C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮雜萘基，R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1是嗎啉基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2是4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是吡啶基、被-NR(14)R15取代的乙基或被-C(O)NR(16)R17取代的甲基，其中R14是甲基，R15是甲基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4是嗎啉基，R16是甲基或吡啶基，R17是氫或甲基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5是吡咯烷基或嗎啉基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中
R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基或嗎啉-4-基，R21是氨基磺酰基，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7是嗎啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是甲基，相對于其中苯基部分與母分子基團鍵合的結(jié)合位置，基團-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
在另一個實施方案中，更值得特別提及的是這樣的式I化合物，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、甲基、乙基或異丙基，R9是甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，相對于其中苯基部分與母分子基團鍵合的結(jié)合位置，基團-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
在另一個實施方案中，更值得特別提及的是這樣的式I化合物，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，
R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫或1-4C-烷基，R9是Har1，其中Har1被R91和R92取代，并且是吡啶基，其中R91是甲氧基或乙氧基，R92是甲氧基或乙氧基，相對于其中苯基部分與母分子基團鍵合的結(jié)合位置，基團-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
要強調(diào)的是式I化合物是定義如下的那些，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R7是-N(R8)R9，其中R8是甲基、乙基或異丙基，且R9是甲基、乙基或異丙基，或者R8是氫，且R9是環(huán)丙基或環(huán)丁基，相對于其中苯基部分與母分子基團鍵合的結(jié)合位置，基團-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
要強調(diào)的是式I化合物是定義如下的那些，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R7是-N(R8)R9，其中R8是異丙基，R9是異丙基，相對于其中苯基部分與母分子基團鍵合的結(jié)合位置，基團-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
更要強調(diào)的是式I化合物是定義如下的那些，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫，R9是環(huán)丙基或環(huán)丁基，相對于其中苯基部分與母分子基團鍵合的結(jié)合位置，基團-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
特別值得關(guān)注的本發(fā)明化合物涉及這樣的化合物，在本發(fā)明的含義內(nèi)，這些化合物包括在一個或多個(當(dāng)可能的話)下列實施方案內(nèi)本發(fā)明化合物的一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1和R2獨立地為1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟-取代的1-2C-烷氧基。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1和R2獨立地為1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1和R2當(dāng)中有一個是甲氧基，另一個是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1和R2獨立地為1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、R31和R6都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1和R2當(dāng)中有一個是甲氧基，另一個是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3、R31和R6都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1是乙氧基或特別是甲氧基，且R2是甲氧基或特別是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1是甲氧基，且R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1是甲氧基，且R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1和R2當(dāng)中有一個是2，2-二氟乙氧基，另一個不是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1是乙氧基或特別是甲氧基，且R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1是甲氧基，且R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1是甲氧基，且R2是乙氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R1是甲氧基，且R2是二氟甲氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R5或特別是R4是基團(1-4C-烷基羰基)-O-，例如乙酰氧基或羥基，并且所有其它取代基如上述任何化合物中所定義。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R5或特別是R4是羥基。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括根據(jù)方面1的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括根據(jù)方面2的式I化合物。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括定義如下的式I化合物，其中R6是氫。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括根據(jù)方面1的定義如下的式I化合物，其中R9是被R91和R92取代的吡啶基。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括根據(jù)方面1的定義如下的式I化合物，其中R8是氫或1-4C-烷基，且R9是1-4C-烷基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括根據(jù)方面1的定義如下的式I化合物，其中R8是異丙基，且R9是異丙基。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括根據(jù)方面1的定義如下的式I化合物，其中R8是氫，且R9是環(huán)丙基或環(huán)丁基。
本發(fā)明化合物的另一個特定實施方案包括根據(jù)方面1的定義如下的式I化合物，其中R8是異丙基，且R9是異丙基。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是實施方案a。
本發(fā)明化合物的另一個優(yōu)選實施方案包括根據(jù)實施方案a的化合物，其中R5和R41都是氫，并且其中R1和R2獨立地為1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、R31和R6都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個優(yōu)選實施方案包括根據(jù)實施方案a的化合物，其中R5是氫，并且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氫。
本發(fā)明化合物的另一個優(yōu)選實施方案包括根據(jù)實施方案a的化合物，其中R6、R5和R41都是氫，并且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31都是氫。
更值得提及的合適的本發(fā)明化合物包括定義如下的式I化合物，其中R5或特別是R4是羥基。
本發(fā)明的示例性化合物可包括但不限于選自下列的化合物4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-嗎啉-4-基-苯甲酰胺({1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸甲酯4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-喹啉-3-基-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
N-乙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基)-N-吡啶-3-基-乙酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺2-(4-{1-[4-((2R，4aR，10bR)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-嗎啉-4-基-甲酮4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酸N′-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-酰肼N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯甲酰胺
4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺1-[4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-吡咯烷-1-基-甲酮2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-甲?；?-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2R，4aR，10bR)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2S，4aS，10bS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-[(2R，4aR，10bR)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-[(2S，4aS，10bS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-環(huán)丁基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N，N-二異丙基-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-環(huán)丁基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N，N-二異丙基-苯甲酰胺和N-環(huán)丙基-4-((3S，4aR，10bR)-9-乙氧基-3-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
優(yōu)選地，其中R3、R31、R41和R5都是氫的，在下列實施例中作為最終化合物的實例描述的根據(jù)實施方案a的任何或所有式I化合物，特別是其對映體，尤其是具有式Ia*****的那些，以及這些化合物和對映體的鹽，作為本發(fā)明值得關(guān)注的方面提及。
式I化合物是手性化合物，其至少在4a和10b位具有手性中心，并且取決于在位置1、2、3和4上的R3、R31、R4和R5另外手性中心的含義。
編號 本發(fā)明包括純形式以及任何混合比例的所有可想象得到的立體異構(gòu)體。其中在4a和10b位的氫原子彼此之間是順式關(guān)系是優(yōu)選的。純的順式對映體及其任何混合比例的混合物，并且包括外消旋體，是本發(fā)明中更優(yōu)選的。
在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是在4a和10b位上具有式(I*)所示構(gòu)型的式I化合物 如果，例如在式I*中，R3、R31和R5是氫，且R4是-OR41，則按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則，在4a位的構(gòu)型是R，并且在10b位的構(gòu)型是R。
根據(jù)實施方案a的進一步優(yōu)選的式I化合物是在2、4a和10b位上具有如式Ia**和Ia***以及Ia****所示構(gòu)型的那些
如果，例如在式Ia**中，R3、R31和R5是氫，則按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則，在2位的構(gòu)型是S，在4a位的構(gòu)型是R，并且在10b位的構(gòu)型是R。
如果，例如在式Ia***中，R3、R31和R5是氫，則按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則，在2位的構(gòu)型是R，在4a位的構(gòu)型是S，并且在10b位的構(gòu)型是S。
如果，例如在式Ia****中，R3、R31和R5是氫，則按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則，在2位的構(gòu)型是S，在4a位的構(gòu)型是S，并且在10b位的構(gòu)型是S。
根據(jù)實施方案a的更特別優(yōu)選的式I化合物是在2、4a和10b位上具有如式Ia*****所示構(gòu)型的那些 如果，例如在式Ia*****中，R3、R31和R5是氫，則按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則，在2位的構(gòu)型是R，在4a位的構(gòu)型是R，并且在10b位的構(gòu)型是R。
根據(jù)實施方案b的優(yōu)選的式I化合物是在3、4a和10b位上具有如式Ib**和Ib***以及Ib****所示構(gòu)型的那些
如果，例如在式Ib**中，R3、R31和R5是氫，則按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則，在3位的構(gòu)型是R，在4a位的構(gòu)型是R，并且在10b位的構(gòu)型是R。
如果，例如在式Ib***中，R3、R31和R5是氫，則按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則，在3位的構(gòu)型是S，在4a位的構(gòu)型是S，并且在10b位的構(gòu)型是S。
如果，例如在式Ib****中，R3、R31和R5是氫，則按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則，在3位的構(gòu)型是R，在4a位的構(gòu)型是S，并且在10b位的構(gòu)型是S。
根據(jù)實施方案b的更優(yōu)選的式I化合物是在3、4a和10b位上具有如式Ib*****所示構(gòu)型的那些 如果，例如在式Ib*****中，R3、R31和R5是氫，則按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則，在3位的構(gòu)型是S，在4a位的構(gòu)型是R，并且在10b位的構(gòu)型是R。
在本發(fā)明實施方案a和b的含義內(nèi)，式Ia*****化合物是值得特別強調(diào)的。
對映體可以以自身已知的方式分離(例如通過制備和分離合適的非對映體化合物)。因此，對映體分離可以在具有游離氨基的起始化合物例如如下所定義的式VIIa或Xb起始化合物的階段進行。
對映體的分離可例如通過以下方法進行將式VIIa或Xb的外消旋化合物與旋光性酸，優(yōu)選羧酸形成鹽，然后拆分鹽，并從鹽中釋放出所需化合物。此處中可提及的旋光性羧酸的實例是對映體形式的扁桃酸、酒石酸、O，O’-二苯甲?；剖帷⒄聊X酸、奎尼酸、谷氨酸、焦谷氨酸、蘋果酸、樟腦磺酸、3-溴樟腦磺酸、α-甲氧基苯基乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸和2-苯基丙酸。或者，可通過不對稱合成來制得對映體純的起始化合物。對映體純的起始化合物以及對映體純的式I化合物還可以通過以下方法獲得在手性分離柱上進行色譜分離；用手性輔助試劑衍生化，然后分離出非對映體以及除去手性輔助基團；或者從合適的溶劑中(分步)結(jié)晶。
本發(fā)明化合物可例如如下面的反應(yīng)方案所示，并且根據(jù)下面具體的反應(yīng)步驟，或特別是按照在下面實施例中舉例描述的方式，或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制備方法或合成策略以類似或相似方法制得。
其中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R6和R7具有上述含義的式I化合物可如反應(yīng)方案1所示制得，并且在下面由其中C(O)OR代表合適的酯基團例如烷基酯(優(yōu)選甲基酯基團)的式IV化合物開始進行描述。
一方面，式I化合物可由式IV化合物通過與式R7-H化合物直接反應(yīng)而制得，其中R7具有上面給出的含義。
另一方面，可首先將式IV化合物皂化以生成式III的苯甲酸衍生物，然后可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法用式R7-H化合物將式III的苯甲酸衍生物酰胺化。
其中R4或R5是羥基的式III化合物(可由其中R4或R5是酰氧基的相應(yīng)的式IV化合物通過上述皂化步驟獲得，除了游離苯甲酸基團以外，各自脫酰化的游離羥基)在進一步反應(yīng)之前，應(yīng)當(dāng)用合適的臨時保護基保護，或者，進行本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者如下面實施例中所述的?；磻?yīng)，例如進行乙酰化反應(yīng)。
然后，在與式R7-H化合物進行酰胺鍵形成反應(yīng)之前，可將式III的苯甲酸衍生物活化，例如通過形成酰鹵或酸酐(其中Y是合適的離去基團的式2化合物)來活化，或者通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的偶聯(lián)劑例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)來活化。
反應(yīng)方案1 任選地，還可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將式I化合物轉(zhuǎn)化成另外的式I化合物。更具體來說，例如，a)由其中R41或R51是氫的式I化合物，通過酯化反應(yīng)可獲得相應(yīng)的酯化合物；b)由其中R41或R51是氫的式I化合物，通過醚化反應(yīng)可獲得相應(yīng)的醚化合物；c)由其中R41或R51是酰基例如乙?；氖絀化合物，通過脫酯化(例如皂化)反應(yīng)而獲得相應(yīng)的羥基化合物。
在a)、b)和c)下面提及的方法可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或者如下面的實施例中所舉例描述而方便地進行。
任選地，可將式I化合物轉(zhuǎn)化成其鹽，或任選地，可將式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物。
此外，可任選將式I化合物轉(zhuǎn)化成其N-氧化物，例如借助于過氧化氫在甲醇中的溶液或者借助于間氯過苯甲酸在二氯甲烷中的溶液。基于其專業(yè)知識，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉進行N-氧化而具體需要的反應(yīng)條件。
根據(jù)實施方案a或b的式IV化合物(即分別是式IVa或IVb化合物)可如下所述制得。
在反應(yīng)方案2中所示的合成途徑的第一個反應(yīng)步驟中，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5具有上面實施方案a中所述含義，且R41不是氫的式VIIIa化合物可通過引入R41而由相應(yīng)的式IXa化合物制得。該引入反應(yīng)是按照常用于醚化或酯化反應(yīng)的方法或者如下面的實施例中舉例描述的方法來進行。
反應(yīng)方案2 在所示合成途徑的下一個反應(yīng)步驟中，將其中R1、R2、R3、R31、R41和R5具有上面實施方案a中所述含義，且R41不是氫的式VIIIa化合物的的硝基還原成相應(yīng)的式VIIa化合物的氨基。所述反應(yīng)是以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如J.Org.Chem.1962，27，4426中描述的方法或者如下面的實施例中所述來進行。更詳細(xì)地，還原可例如通過催化氫化來進行，例如在阮內(nèi)鎳或貴金屬催化劑如以活性炭為載體的鈀存在下，在合適的溶劑例如甲醇或乙醇中，于室溫和常壓或高壓下進行催化氫化。任選地，可將催化量的酸例如鹽酸加到溶劑中。然而，優(yōu)選地，使用產(chǎn)氫混合物，例如金屬如鋅-銅偶合物與有機酸例如乙酸或無機酸例如鹽酸的混合物來進行還原。更優(yōu)選地，在有機酸或無機酸存在下使用鋅-銅偶合物來進行還原。這樣的鋅-銅偶合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。
其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6具有上面實施方案a中所述含義，R41不是氫，且C(O)OR代表合適的酯基團例如甲基酯基團的式Va化合物可由相應(yīng)的式VIIa化合物，通過與其中X代表合適的離去基團，優(yōu)選氯原子的式Ia VI化合物制得。
或者，式Va化合物還可以由相應(yīng)的式VIIa化合物和其中X是羥基的相應(yīng)的式VI化合物，通過與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酰胺鍵連接試劑反應(yīng)而制得?？商峒暗谋绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的示例性酰胺鍵連接試劑是例如碳二亞胺(例如二環(huán)己基碳二亞胺或優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、偶氮二甲酸衍生物(例如偶氮二甲酸二乙酯)、脲鹽[例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟磷酸鹽]和N，N′-羰基二咪唑。在本發(fā)明的范圍中，優(yōu)選的酰胺鍵連接試劑是脲鹽和特別是碳二亞胺，優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
式VI化合物是已知的或者可通過已知方法制得。
其中R1、R2、R3、R31、R41、R5和R6具有上面實施方案a中所述含義，R41不是氫，且C(O)OR代表合適的酯基團例如甲基酯基團的式IVa化合物可通過相應(yīng)的式Va化合物的環(huán)縮合獲得。
所述環(huán)縮合反應(yīng)是這樣進行的通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或者通過下面的實施例中舉例描述的方法，根據(jù)Bischler-Napieralski(例如描述在J.Chem.Soc.，1956，4280-4282中)，在合適的縮合劑例如多磷酸、五氯化磷、五氧化磷或三氯氧化磷存在下，在合適的惰性溶劑例如在氯代烴如氯仿，或環(huán)狀烴例如甲苯或二甲苯，或另一惰性溶劑例如乙酸異丙酯或乙腈中，或者不使用另外的溶劑而使用過量縮合劑，在高溫下或者在室溫，或者在高溫下或者在所用溶劑或縮合劑的沸騰溫度下進行。如果需要的話，所述環(huán)縮合反應(yīng)可在一種或多種合適的路易斯酸存在下進行，所述路易斯酸是例如合適的金屬鹵化物(例如氯化物)或磺酸鹽(例如三氟甲磺酸鹽)，包括稀土金屬鹽，例如無水三氯化鋁、三溴化鋁、氯化鋅、三氟化硼乙醚合物、四氯化鈦或特別是四氯化錫等。
下面的反應(yīng)方案3表明了由相應(yīng)的式Xa化合物通過羰基的還原反應(yīng)來合成其中R1、R2、R3、R31和R5具有上面實施方案a中描述的含義的式IXa化合物。對于上述還原反應(yīng)，合適的還原劑可包括例如金屬氫化物例如氫化二異丙基鋁、硼烷、硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三仲丁基硼氫化鉀、三仲丁基硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鋰、β-異松蒎基-9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷等。所述還原劑的優(yōu)選實例是氰基硼氫化鈉、β-異松蒎基-9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氫化鉀。上述還原劑的最優(yōu)選實例是β-異松蒎基-9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷和三仲丁基硼氫化鉀，二者都使得能夠立體選擇性地制備式IXa化合物。此處的“立體選擇性”是指，優(yōu)先獲得其中1和3位的氫原子位于由環(huán)己烷環(huán)限定的平面的相反兩側(cè)的的式IXa化合物。
反應(yīng)方案3 其中R1、R2、R3、R31和R5具有上面實施方案a中的含義的式Xa化合物是已知的，或者可通過將其中R1和R2具有上述含義的式XII化合物與其中R3、R31和R5具有上面實施方案a中的含義的式XIa化合物進行反應(yīng)來制得。該環(huán)加成反應(yīng)是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，根據(jù)Diels-Alder，例如按照J(rèn).Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581中描述的方法或者如下面的實施例中所述來進行。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將其中苯基環(huán)和硝基彼此呈反式的式IXa或VIIIa化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的順式化合物，例如按照J(rèn).Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中描述的方法或者如下面的實施例中所述來進行。
式XIa和XII化合物是已知的或者可通過已知方法制得。式XII化合物可例如按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由相應(yīng)的式XIII化合物制得，例如按照J(rèn).Chem.Soc.1951，2524和J.Org.Chem.1944，9，170中描述的方法或者如下面的實施例中所述來進行。
其中R1和R2具有上述含義的式XIII化合物是已知的或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如在Ber.Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203中描述的方法制得。
根據(jù)實施方案b的式IVb化合物可如下面的反應(yīng)方案4所示制得。
在下面的反應(yīng)方案4的第一個反應(yīng)步驟中，將其中R1、R2、R3、R31和R4具有上面實施方案b中描述的含義的式XIb化合物的硝基還原以獲得相應(yīng)的式Xb化合物。所述還原反應(yīng)是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如在J.Org.Chem.1962，27，4426中描述的方法或如下面的實施例中所述進行。更具體來說，還原可例如通過將式XIb化合物與產(chǎn)氫混合物例如優(yōu)選金屬鋅在弱酸性介質(zhì)例如乙酸在低級醇例如甲醇或乙醇中的溶液內(nèi)于室溫或高溫下或溶劑混合物的沸騰溫度下進行?；蛘?，還原可通過以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將硝基選擇性還原來進行，例如通過在金屬催化劑例如鈀或優(yōu)選阮內(nèi)鎳存在下在合適的溶劑，優(yōu)選低級醇中，使用例如甲酸銨或優(yōu)選肼水合物作為氫供體來進行的。
可例如按照下面的實施例中舉例描述的方法將所獲得的式Xb化合物與其中R6具有上面給出的含義，C(O)OR代表合適的酯基團例如甲基酯基團，且X代表合適的離去基團，優(yōu)選氯原子的式VI化合物反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的式IXb化合物。
或者，其中R1、R2、R3、R31、R4和R6具有上面實施方案b中描述的含義，且C(O)OR代表所述合適的酯基團的式IXb化合物還可以由相應(yīng)的式Xb化合物和其中X是羥基的相應(yīng)的式VI化合物，通過與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酰胺鍵連接試劑反應(yīng)來制得?？商峒暗谋绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的示例性酰胺鍵連接試劑是例如碳二亞胺(例如二環(huán)己基碳二亞胺或優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、偶氮二甲酸衍生物(例如偶氮二甲酸二乙酯)、脲鹽[例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟磷酸鹽]和N，N′-羰基二咪唑。在本發(fā)明的范圍中，優(yōu)選的酰胺鍵連接試劑是脲鹽和特別是碳二亞胺，優(yōu)選1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
反應(yīng)方案4 在下一步驟中，可通過環(huán)氧化反應(yīng)將式IXb化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式VIIIb化合物，所述環(huán)氧化反應(yīng)可如下面的實施例中所述或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式，使用例如合適的環(huán)氧化試劑例如過酸(例如間氯過苯甲酸)或有機或無機過氧化物(例如二甲基二環(huán)氧乙烷、過氧化氫或過硫酸鹽)來進行。
可通過本領(lǐng)域已知的方法將所獲得的式VIIIb化合物還原成相應(yīng)的式VIIb化合物。更具體來說，所述還原反應(yīng)可采用例如下面的實施例中舉例描述的方法，采用硼氫化鈉作為還原劑來進行?；蛘撸鲞€原反應(yīng)還可以使用例如氫化鋰鋁或包含貴金屬例如二氧化鉑或鈀的還原混合物，與合適的氫供體來進行。借助于每一這些所述還原方法，可以以主要區(qū)域和非對映體選擇性的方式將式VIIIb化合物轉(zhuǎn)化成式VIIb化合物，其中在1位的羥基和3位的酰氨基位于由環(huán)己烷環(huán)限定的平面的同一側(cè)。
此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，手性碳原子，優(yōu)選羥基和氫原子與其鍵合的手性碳原子的絕對構(gòu)型可以反轉(zhuǎn)。因此，在式VIIb化合物的1位上的碳原子的構(gòu)型可以任選反轉(zhuǎn)。所述式VIIb化合物的1位構(gòu)型的反轉(zhuǎn)可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實現(xiàn)，例如通過用合適的離去基團將1位衍生化，然后在根據(jù)SN2機理的親核取代反應(yīng)中用合適的親核試劑置換所述離去基團?；蛘撸鍪絍IIb化合物的1位構(gòu)型的反轉(zhuǎn)還可以以例如根據(jù)下面反應(yīng)方案5中所示兩個具體步驟的下面實施例中舉例描述的方式獲得。更詳細(xì)來說，在反應(yīng)方案5所示方法的第一個步驟中，通過氧化反應(yīng)將其中R1、R2、R6具有上述含義，C(O)OR代表所述合適的酯基團(優(yōu)選甲基酯基團)，且R3、R31、R4是氫，并且1位具有R構(gòu)型的式VIIb*化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式XIVb化合物。所述氧化同樣在自身常用的條件下，使用例如氯醌、空氣氧、二氧化錳或優(yōu)選氧化鉻作為氧化劑來進行。然后在第二個步驟中，通過本領(lǐng)域已知的酮基的還原反應(yīng)，優(yōu)選使用金屬氫化物或更具體來說例如硼氫化鈉，將所獲得的式XIVb化合物轉(zhuǎn)化成其中1位具有S構(gòu)型的相應(yīng)的式VIIb**化合物，由此對于所述式VIIb**化合物，1位碳原子的構(gòu)型發(fā)生了反轉(zhuǎn)。
反應(yīng)方案5 在上述反應(yīng)方案4所示的合成途徑的下一個反應(yīng)步驟中，通過引入基團R51將式VIIb化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Vb化合物。該引入反應(yīng)以自身常用的方法(例如通過烷基化或?；磻?yīng))或者按照下面的實施例中舉例描述的方法來進行。
生成式IVb化合物的環(huán)合反應(yīng)可例如按照下面的實施例中舉例描述的方法或與其類似或相似的方法或者按照上文關(guān)于根據(jù)實施方案a的化合物所提及的方法來進行。
其中R1、R2、R3、R31和R4具有上面根據(jù)實施方案b的含義的式XIb化合物是已知的，或者可例如如反應(yīng)方案6所示，通過將其中R1和R2具有上述含義的式XII化合物與其中R3、R31和R4具有上面根據(jù)實施方案b的含義的式XVb化合物反應(yīng)來制得。
反應(yīng)方案6 該環(huán)加成反應(yīng)是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，根據(jù)Diels-Alder，例如按照J(rèn).Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581中描述的方法或者如下面的實施例中所述來進行。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將其中苯基環(huán)和硝基彼此呈反式的式IXb化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的順式化合物，例如按照J(rèn).Amer.Chem.Soc.1957，79，6559中描述的方法或者如下面的實施例中所述來進行。
式XVb化合物是已知的或者可按照已知方法制得。
在另一個實施方案中，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51和R6具有上面根據(jù)實施方案b的含義，R51不是氫，且COOR代表合適的酯基團的式IVb化合物(特別是其中R1、R2、RS1和R6具有上面根據(jù)實施方案b的含義，R51不是氫，R3、R31和R4都是氫，且COOR代表合適的酯基團的式IVb化合物)也可以如反應(yīng)方案7所示以及如下面實施例中舉例所述而獲得。
在反應(yīng)方案7所示途徑的第一個反應(yīng)步驟中，用本領(lǐng)域已知的保護基PG1例如叔丁氧基羰基將式Xb化合物的氨基保護起來。讓所保護的化合物進行硼氫化反應(yīng)以經(jīng)過兩個步驟后獲得其中R51是氫的相應(yīng)的式XVIb化合物。所述硼氫化反應(yīng)是如下面的實施例中所述，使用合適的硼(氫)化試劑例如9-BBN、異松蒎基硼烷等，或特別是硼烷-四氫呋喃(H3B-THF)有利地于室溫進行的。然后通過類似于上述的方法引入R51來將所得化合物轉(zhuǎn)化成其中R51不是氫的式XVIb化合物。
在反應(yīng)方案6所示合成途徑的下一個反應(yīng)步驟中，通過將保護基PG1脫保護，并且用式VI化合物酰胺化，將所得式XVIb化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Vb化合物。所述反應(yīng)是以自身常用的方式或者如本發(fā)明說明書中所述或者如下面的實施例中所述進行的。
如果需要的話，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過色譜分離技術(shù)將通過所述硼氫化反應(yīng)獲得的產(chǎn)物或適當(dāng)?shù)仄銻51-取代的衍生物從所得立體異構(gòu)和/或區(qū)域異構(gòu)副產(chǎn)物中純化。
反應(yīng)方案7 本領(lǐng)域技術(shù)人員還已知的是，如果原料或中間體中存在多個反應(yīng)性中心，則可以需要用保護基將一個或多個反應(yīng)性中心臨時保護起來，以使得反應(yīng)僅在所需反應(yīng)中心上進行。關(guān)于任何使用多種證實的保護基的詳細(xì)描述可參見例如T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991或1999(第3版)或“Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series NGroup)”，P.Kocienski(Thieme Medical Publishers，2000)。
本發(fā)明化合物以其自身已知的方法分離和純化，例如將溶劑減壓蒸餾，將所得殘余物從合適的溶劑中重結(jié)晶，或者將其進行一個常規(guī)純化方法，例如在合適的載體材料上進行的柱色譜法。
鹽是通過以下方法獲得的將游離化合物溶解在含有所需酸或堿的合適的溶劑(例如酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮，醚例如乙醚、四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，氯代烴例如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇例如乙醇或異丙醇)中，或者然后加入所需的酸或堿。通過過濾、再沉淀、用加成鹽的非溶劑沉淀或者通過將溶劑蒸發(fā)來獲得鹽?？蓪⑺@得的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物，通過堿化或酸化又可將游離化合物轉(zhuǎn)化成鹽。以該方式，可將不可藥用的鹽轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽。
適當(dāng)?shù)?，在該反?yīng)中提及的轉(zhuǎn)化可按照類似或相似于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法來進行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員基于其知識以及在本發(fā)明說明書中顯示和描述的合成途徑，知道如何找到其它可能的合成途徑來制得式I化合物。所有這些可能的合成途徑都是本發(fā)明的部分。
已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明，本發(fā)明的范圍不僅限于描述的特征或?qū)嵤┓桨?。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，在不背離由權(quán)利要求書的范圍所限定的本發(fā)明實質(zhì)和范圍的情況下，基于本領(lǐng)域已知的知識和/或特別是基于本發(fā)明的公開(例如明文、隱含或固有公開，可被所描述的本發(fā)明)做改動、類比、改動、衍生化、同系化和改變。
下列實施例是為了舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。同樣，其制備沒有明確描述的式I化合物可按照類似方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法使用常規(guī)制備技術(shù)制得。
在下列實施例中作為最終化合物提及的任何或所有化合物及其鹽、N-氧化物以及N-氧化物的鹽是本發(fā)明的優(yōu)選主題。
在實施例中，m.p.代表熔點，h代表小時，min代表分鐘，Rf代表薄層色譜中的保留因子，s.p.代表燒結(jié)點，EF代表實驗式，MW代表分子量，MS代表質(zhì)譜，M代表分子離子，fnd.代表實測值，ca代表計算值，其它縮寫具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其常規(guī)含義。
根據(jù)立體化學(xué)中的常用實踐，使用符號RS和SR來表示外消旋體的每一手性中心的具體構(gòu)型。更詳細(xì)地說，術(shù)語“(2RS，4aRS，10bRS)”代表包含一個具有構(gòu)型(2R，4aR，10bR)的對映體和另一個具有構(gòu)型(2S，4aS，10bS)的對映體的外消旋體(外消旋混合物)。
實施例最終化合物1. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯甲酰胺將167mg碳酸銫置于燒瓶內(nèi)。加入溶解在10ml甲醇中的550mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯(化合物36)。將該溶液攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物吸附在2g二氧化硅上，通過快速色譜法純化，獲得了488mg本標(biāo)題化合物。
EFC28H35N3O6MW493,61MS494,4(MH+)由合適的乙酸酯化合物開始，根據(jù)實施例1中描述的方法，制得了下列也相關(guān)的未詳細(xì)描述的類似化合物，其中所述乙酸酯化合物在下文中明確提及或描述(化合物36-75)，或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或按照類似物或相似于本文所述實施例的方法制得。
2. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺EFC29H37N3O5MW507,64MS508,5(MH+)3. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺EFC27H34N4O4MW478,6MS479,4(MH+)4. 44-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-嗎啉-4-基-苯甲酰胺EFC26H31N3O5MW465,55MS466,4(MH+)5.({1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸甲酯EFC26H30N2O6MW466,54MS467,4(MH+)6. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-喹啉-3-基-苯甲酰胺
EFC31H29N3O4MW507,59MS508,3(MH+)7. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺EFC29H31N3O4MW485,59MS486,4(MH+)8. 1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮EFC31H34N4O4MW526,64MS527,4(MH+)9. 1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮EF:C32H42N4O5MW562,72MS563,4(MH+)10. N-乙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺EFC27H34N2O5MW466,58MS467,3(MH+)11. N-環(huán)丙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺EFC25H26N2O4MW420,51MS421,3(MH+)12. 2-(4-[1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮EFC32H40N4O5MW560,7MS561,4(MH+)13. 2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基-N-吡啶-3-基-乙酰胺EFC33H37N5O5MW583,69MS584,4(MH+)14. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺EFC24H28N2O4MW408,5MS409,4(MH+)15. 2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺EFC33H37N5O5MW583,69MS584,4(MH+)16. 2-(4-{1-[4-((2R，4aR，10bR)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺EFC30H38N4O5MW534,66MS535,4(MH+)17. 2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮EFC32H40N4O6MW576,7MS577,4(MH+)18. 1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮EFC31H34N4O4MW526,64MS527,4(MH+)19. 1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-嗎啉-4-基-甲酮EFC26H30N2O5MW450,54MS451,4(MH+)20. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺EFC29H31N3O4MW485,59MS486,3(MH+)21. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺EFC29H31N3O4MW485,59MS486,4(MH+)22. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酸N′-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-酰肼EFC27H32N4O6MW508,58MS509,2(MH+)23. N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基-苯甲酰胺EFC29H31N3O6MW517,59MS518,3(MH+)24. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺EFC24H26F2N2O4MW444,48MS445,3(MH+)25. N-環(huán)丙基-4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯甲酰胺EFC25H26F2N2O4MW456,49MS457,3(MH+)26. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺EFC28H34F2N2O6MW532,59MS533,4(MH+)27. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺EFC28H33F2N3O5MW529,59MS530,3(MH+)28. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺EFC29H35F2N3O5MW543,62MS544,3(MH+)29. 1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮EFC32H40F2N4O5MW598,7MS599,4(MH+)30. 1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮EFC31H32F2N4O4MW562,62MS563,3(MH+)31. 2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基]-甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺EFC33H35F2N5O5MW619,67MS620,3(MH+)32. 2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基]-甲酰基)-哌嗪-1-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮EFC32H38F2N4O6MW612,68MS613,4(MH+)33. 1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基1-1-吡咯烷-1-基-甲酮EFC26H28F2N2O4MW470,52MS471,4(MI+)34. 2-[4-(1-[4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-甲?；?-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺EFC30H36F2N4O5MW570,64MS571,4(MH+)35. 1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮EFC30H38F2N4O4MW556,66MS557,3(MH+)36.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯將1000mg 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酸(化合物A1)、552mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和2mg 4-二甲基氨基吡啶置于燒瓶內(nèi)。加入250mg 2-嗎啉-4-基-乙基胺，并將該溶液攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物吸附到3g二氧化硅上，并通過快速色譜法純化，獲得了715mg本標(biāo)題化合物。
EFC30H37N3O6MW535,65MS536,3(MH+)由合適的本領(lǐng)域已知的胺化合物以及合適的羧酸起始化合物開始，根據(jù)實施例36中描述的方法，制得了下列也相關(guān)的未詳細(xì)描述的類似化合物，其中所述胺化合物以及羧酸起始化合物在下文中明確提及或描述(化合物A1或A2)，或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或按照類似物或相似于本文所述實施例的方法制得。
37.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(嗎啉-4-基氨基甲酰基}-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC28H33N3O6MW507,59MS508,4(MH+)38.({1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-甲基-氨基)-乙酸甲酯EFC28H32N2O7MW508,58MS509,4(MH+)39.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基甲?；?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC31H39N3O6MW549,67MS550,4(MH+)40.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基甲?；?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC29H36N4O5MW520,63MS521,4(MH+)41.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-{4-[N′-(3-氨基磺?；?苯基)-肼基羰基]-苯基}-21，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC30H32N4O7SMW592,68MS593,4(MH+)
42.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{4-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲?；鵠-苯基}-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC30H38N2O7MW538,65MS539,4(MH+)43.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(喹啉-3-基氨基甲?；?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC33H31N3O5MW549,63MS550,3(MH+)44.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC31H33N3O5MW527,63MS528,3(MH+)45.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-[1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC33H36N4O5MW568,68MS569,3(MH+)46.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基}-苯基]-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC33H34N4O5MW566,66MS567,3(MH+)47.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC34H44N4O6MW604,75MS605,4(MH+)48.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC27H30N2O5MW462,55MS463,3(MH+)49.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(4-{1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC34H42N4O6MW602,74MS603,4(MH+)50.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{4-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲?；鵠-苯基}-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC29H36N2O6MW508,62MS509,3(MH+)51.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-{4-[N′-(1-吡啶-3-基-甲?；?-肼基羰基]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC30H30N4O6MW542,6MS543,3(MH+)52. 2-({1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-氨基)-琥珀酸二甲酯EFC30H34N2O9MW566,61MS567,3(MH+)53.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(4-{1-[N′-(1-吡啶-4-基-甲?；?-肼基]-甲?；鶀-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC30H30N4O6MW542,6MS543,3(MH+)54.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-([1，7]二氮雜萘-8-基氨基甲?；鶀-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC32H30N4O5MW550,62MS551,3(MH+)55.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(4-{1-[4-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC35H39N5O6MW625,73MS626,3(MH+)56.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC26H30N2O5MW450,54MS451,3(MH+)57.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{4-[1-(4-二甲基氨基甲?；谆?哌嗪-1-基)-甲酰基]-苯基}-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC32H40N4O6MW576,7MS577,3(MH+)58.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-(4-{1-[4-(2嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC34H42N4O7MW618,74MS619,4(MH+)59.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-{4-[1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC33H36N4O5MW568,68MS569,4(MH+)60.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(1-嗎啉-4-基-甲?；?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC28H32N2O6MW492,58MS493,4(MH+)61.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲?；?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC31H33N3O5MW527,63MS528,3(MH+)62.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲?；?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC31H33N3O5MW527,63MS528,3(MH+)63.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-{4-[N′-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-肼基羰基]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC29H34N4O7MW550,62MS551,2(MH+)64.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基氨基甲?；鶀-苯基]-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC31H33N3O7MW559,62MS560,3(MH+)65.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(二氟-甲氧基)-6-(4-二甲基氨基甲酰基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC26H28F2N2O5MW486,52MS487,3(MH+)66.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC27H28F2N2O5MW498,53MS499,3(MH+)67.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲?；鵠-苯基}-9-(二氟-甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC30H36F2N2O7MW574,63MS575,3(MH+)68.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC30H35F2N3O6MW571,63MS572,3(MH+)69.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC31H37F2N3O6MW585,65MS586,3(MH+)70.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC34H42F2N4O6MW640,73MS641,4(MH+)71.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-{4-[1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC33H34F2N4O5MW604,66MS605,4(MH+)72.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-(4-{1-[4-(吡啶-2-基氨基甲?；谆?-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC35H37F2N5O6MW661,71MS662,4(MH+)73.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC24H40F2N4O7MW654,72MS655,4(MH+)74.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-[4-(1-吡咯烷-1-基-甲?；?-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC28H30F2N2O5MW512,56MS513,4(MH+)75.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-6-(4-{1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯EFC32H40F2N4O5MW598,7MS599,3(MH+)下列化合物是通過色譜分離而從相應(yīng)的外消旋體獲得的，所述色譜分離可用-個或多個下列柱來進行CHIRALPAKAD-H 5μm(250×20mm)，25℃，庚烷/2-丙醇/二乙胺＝90/10/0.1；20ml/分鐘，在340nm檢測；CHIRALPAKAD 20μm(285×110mm)，30℃，乙腈/異丙醇＝95∶5；570ml/分鐘，在250nm或280nm檢測；CHIRALPAKAD 20μm(250×50mm)，室溫，庚烷/異丙醇＝95∶5，120ml/分鐘，在330nm檢測；或CHIRALPAK50801 20μm(250×50mm)，25℃，甲醇，120ml/分鐘，在330nm檢測。
76.N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2R，4aR，10bR)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺EFC29H3N3O6MW517,59MS518,4(MH+)[a]20D＝-50°77.N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2S，4aS，10bS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)苯甲酰胺EFC29H31N3O6MW517,59MS518,4(MH+)78.N-環(huán)丙基-4-[(2R，4aR，10bR)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯甲酰胺EFC25H26F2N2O4MW456,49MS457,3(MH+)[a]20D＝-95°79.N-環(huán)丙基-4-[(2S，4aS，10bS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯甲酰胺EFC25H26F2N2O4MW456,49MS457,4(MH+)由在下文中明確提及或描述的合適的乙酸酯化合物(化合物86-92)，按照實施例1中的方法，制得了下列化合物80-86。
80.N-環(huán)丙基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺C26H30N2O4計算值434,5481.N-環(huán)丁基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺C27H32N2O4計算值448,57實測值(MH+)449,382. 4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N，N-二異丙基-苯甲酰胺C29H38N2O4計算值478,64實測值(MH+)479,383.N-環(huán)丙基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺C26H30N2O4計算值434,54實測值(MH+)435,384.N-環(huán)丁基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺C27H32N2O4計算值448,5785. 3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N，N-二異丙基-苯甲酰胺C29H38N2O4計算值478,64實測值(MH+)479,386.N-環(huán)丙基-4-((3S，4aR，10bR)-9-乙氧基-3-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺C26H30N2O4計算值434.54由合適的本領(lǐng)域已知的胺化合物以及合適的羧酸起始化合物開始，根據(jù)實施例36中描述的方法，制得了下列化合物，其中所述胺化合物以及羧酸起始化合物在下文中明確提及或描述，或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或按照類似物或相似于本文所述實施例的方法制得。
87.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(3-環(huán)丙基氨基甲酰基-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯C23H32N2O5計算值476,58實測值(MH+)477,388.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(3-環(huán)丁基氨基甲?；?苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯C29H34N2O5計算值490,6089.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(3-二異丙基氨基甲?；?苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯C31H40N2O5計算值520,67實測值(MH+)521,490.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯C28H32N2O5計算值476,58實測值(MH+)477,3
91.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4-環(huán)丁基氨基甲?；?苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯C23H34N2O5計算值490,60實測值(MH+)491,392.乙酸(2R，4aR，10bR)-6-(4-二異丙基氨基甲酰基-苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-2-基酯C25H28N2O5計算值436,51實測值(MH+)521,493.乙酸(3S，4aR，10bR)-6-(4-環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-3-基酯C28H32N2O5計算值476,58起始化合物A1. 4-((2RS，4aRS，10bRS2-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酸將8.1g(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-羧基苯基)-8，9-二甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氫菲啶-2-醇(化合物B1)懸浮在35ml二氯甲烷中，滴加40ml乙酰氯。在室溫攪拌1小時后，然后將該混合物濃縮，把殘余物溶解在pH6-7的1M磷酸氫二鈉水溶液中。在攪拌下加入濃鹽酸，過濾出所得沉淀，并真空干燥，獲得了4.65g本標(biāo)題化合物，為米色鹽酸鹽。
如下所述獲得游離酸將鹽酸鹽溶解在pH 6-7的水中，真空除去溶劑，用煮沸的氯仿瀝濾所得淺黃色殘余物，將所得氯仿溶液濃縮。
EFC24H25NO6；MW423.47MS424.3(MH+)另外的合適的苯基羧酸起始化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以及類似或相似于本文所述實施例的方法，根據(jù)本文所述和使用的合成途徑的單獨步驟制得。
A2. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酸本標(biāo)題化合物是在兩個步驟中，由化合物B2開始，通過類似于實施例B1中描述的方法進行皂化，然后按照類似于實施例A1中描述的方法將所得中間體(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-羧基苯基)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氫菲啶-2-醇乙酰化而制得的。
EFC24H23F2NO6；MW459.45MS460.3(MH+)使用類似于制備化合物A1所述的方法，但是選擇本文所述或者可以通過類似于本文所述方法制得的合適的原料，可制得下列化合物A3. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)苯甲酸A4. 4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酸A5. 3-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)苯甲酸A6. 3-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)苯甲酸A7. 3-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酸A8. 3-((2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-(2，2-二氟乙氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酸B1.(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-羧基苯基)-8，9-二甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氫-菲啶-2-醇向290mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-甲氧基羰基苯基)-8，9-二甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氫菲啶-2-基酯(化合物C1)在10ml異丙醇中的溶液中滴加氫氧化鋰水溶液以調(diào)節(jié)至pH 10。繼續(xù)攪拌72小時，將該反應(yīng)混合物用磷酸鹽緩沖液中和，并用二氯甲烷萃取。將水層濃縮，用煮沸的乙酸乙酯與甲醇的煮沸混合物瀝濾殘余物。除去有機溶劑，獲得了90mg本標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物。
EFC22H23NO5；MW381.43MS382.4(MH+)M.p.172-183℃另一方法將5.68g乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-甲氧基羰基苯基)-8，9-二甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氫菲啶-2-基酯(化合物C1)在250ml甲醇中的溶液于煮沸溫度下用2.0g氫氧化鈉在15ml水中的包含催化量的過氧化氫(30％強度)的溶液處理。繼續(xù)在回流狀態(tài)下攪拌1.5小時，將該反應(yīng)混合物冷卻，用濃鹽酸處理以調(diào)節(jié)至pH6-7。將溶劑蒸發(fā)，把殘余物真空干燥，獲得了8.1g淺黃色固體，其可不用進一步純化直接用于下一步驟。通過將殘余物用煮沸的氯仿瀝濾并將所得氯仿溶液濃縮，獲得了游離的酸。
B2. 4-[(2RS，4aRS，10bRS)-2-乙酰氧基-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯甲酸甲基酯將500mg N-{(1RS，2RS，4RS)-4-乙酰氧基-2-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己基}-對苯二甲酸甲酯(化合物C2)溶解在2ml三氯氧化磷中，在100℃加熱4.5小時。冷卻至室溫后，將樣本用10ml二氯甲烷稀釋，滴加到氫氧化鈉水溶液中。將水層用二氯甲烷萃取2次。除去溶劑，通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，獲得了310mg本標(biāo)題化合物，為無色泡沫狀物。
EFC25H25F2NO6；MW473.48MS474.2(MH+)C1.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-甲氧基羰基苯基)-8，9-二甲氧基-(1，2，3，4，4a，10b)-六氫菲啶-2-基酯將10.8g五氯化磷懸浮在170ml乙酸異丙酯中，加入溶解在100ml中的8.1g乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-甲氧基羰基苯基)甲?；鵠氨基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)己基酯(化合物D1)。將該混合物攪拌。當(dāng)反應(yīng)完全后，在0℃滴加100ml三乙胺與100ml乙酸異丙酯的混合物。在0℃用80ml水稀釋并且進行相分離之后，將水相用分別60ml二氯甲烷萃取3次。使用硫酸鎂將有機相干燥。濃縮后，將殘余物從乙酸乙酯/環(huán)己烷中重結(jié)晶，獲得了5.68g本標(biāo)題化合物。
EFC25H27NO6；MW437.50MS438.3(MH+)Rf＝0.62(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝6/3/1)M.p.184-185℃由合適的下述或可按照類似于所述實施例的方法由本領(lǐng)域技術(shù)人員獲得的起始化合物，根據(jù)上述環(huán)合反應(yīng)或與其類似或相似的方法，可制得另外的相關(guān)化合物。如果需要的話，可在催化量的路易斯酸例如四氯化錫存在下進行。
C2.N-{(1RS，2RS，4RS)-4-乙酰氧基-2-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己基}-對苯二甲酸甲酯本標(biāo)題化合物可按照類似于實施例D1中描述的方法由化合物D2制得。
EFC25H27F2NO7；MW491.49MS492.0(MH+)另外的可按照類似于實施例D1的方法由下述合適的化合物制得。
D1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-甲氧基羰基苯基)甲酰基]氨基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)己基酯將1.6g乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)己基酯(化合物E1)溶解在30ml二氯甲烷中。在攪拌下依次加入982mg(5.45mmol)對苯二甲酸一甲酯和1.25g(6.74mmol)N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。攪拌3小時后，加入18mg(0.1mmol)對苯二甲酸一甲酯。15小時后，將該反應(yīng)用鹽酸處理，用二氯甲烷萃取幾次。將合并的有機相蒸發(fā)后，將粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/環(huán)己烷中重結(jié)晶，獲得了1.87g(73％產(chǎn)率)本標(biāo)題化合物，為無色固體。
EFC25H29NO7；MW455.51MS456.2(MH+)Rf＝0.69(乙酸乙酯/三乙胺＝9/1)D2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己基酯本標(biāo)題化合物是按照類似于實施例E1中的方法由化合物E2制得的。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)D3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基環(huán)己基酯本標(biāo)題化合物是按照類似于實施例E1的方法由合適的起始化合物制得的，所述起始化合物可按照類似于下文實施例中描述的方法獲得。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.0(MH+)D3a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基酯將24.0g(55.0mmol)本標(biāo)題化合物(化合物D3b)的焦谷氨酸鹽懸浮在150ml水中，加入100ml二氯甲烷，然后加入飽和碳酸氫鉀溶液直至氣體釋放停止。相分離后，萃取水層，將合并的有機層用硫酸鈉干燥，除去溶劑，獲得了16.9g不含鹽的本標(biāo)題化合物。
分析柱色譜(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm 5μNo.ADH0CE-DB030，洗脫劑正己烷/iPrOH＝80/20(v/v)+0.1％二乙胺)保留時間6.54分鐘。
D3b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基酯，與L-焦谷氨酸形成的鹽溶液A55.2g(180mmol)外消旋乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基酯(化合物D3)溶解在540ml乙酸異丙酯中。
溶液B在加熱下將18.6g(144mmol)L-焦谷氨酸溶解在260ml異丙醇中，然后小心地加入290ml乙酸異丙酯。
將溶液B加到溶液A中，并仿制48小時。過濾出固體，用少量乙酸異丙酯洗滌，干燥后，獲得了32.48g無色晶體，具有97∶3比例的本標(biāo)題化合物的對映體。
M.p.165-167℃D4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-環(huán)己基酯本標(biāo)題化合物是按照類似于實施例E1中描述的方法，由可按照類似于下面的實施例中描述的方法獲得的合適的起始化合物制得的。
EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)D5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己基酯本標(biāo)題化合物是按照類似于實施例E1中描述的方法，由可按照類似于下面的實施例中描述的方法獲得的合適的起始化合物制得的。
D5a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己基酯本標(biāo)題化合物是由其焦谷氨酸鹽(化合物D5b)，按照類似于制備化合物D3a所述的方法，使用碳酸氫鈉溶液制得的。
D5b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-rn乙氧基-苯基]-環(huán)己基酯，與L-焦谷氨酸形成的鹽將343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)己基酯(化合物D5)溶解在3ml異丙醇中。加入103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸在2ml異丙醇中的溶液。過濾并干燥后，分離出了162mg焦谷氨酸鹽，其具有97∶3比例的本標(biāo)題化合物的對映體。
D6.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基酯將3.0g(7.36mmol)乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基酯(化合物E6)溶解在6ml 4M HCl在二氧雜環(huán)己烷內(nèi)的溶液中，攪拌30分鐘。除去溶劑后，把殘余物溶解在二氯甲烷中，小心地加入25ml飽和碳酸氫鈉溶液。相分離之后，將水層萃取，將合并的有機層干燥(Na2SO4)，除去溶劑，獲得了2.25g本標(biāo)題化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.1(MH+)D7.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)己基酯本標(biāo)題化合物可按照類似于制備化合物D6所述的方法由化合物E7制得。
El.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)環(huán)己基酯將10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己基酯(化合物F1)在240ml乙醇中的溶液加到在乙酸內(nèi)的鋅-銅偶合物中(該鋅-銅偶合物是由16.8g鋅粉與920mg乙酸銅(II)一水合物制得的)，將所得懸浮液回流，用26ml乙酸、3.2ml水和26ml乙醇處理。將所得混合物再回流15分鐘。抽濾出沉淀，并且除去溶劑。通過硅膠色譜純化，使用石油醚/乙酸乙酯/三乙胺的2/7/1比例的混合物洗脫，將相應(yīng)的洗脫級份濃縮，獲得了5.13g(55％產(chǎn)率)本標(biāo)題化合物，為淺棕色油狀物。
Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝2/7/1)E2.乙酸(1RS，3RS，4RS)3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己基酯本標(biāo)題化合物是按照類似于實施例F1中描述的方法由化合物F2制得的。
按照類似于實施例F1中描述的方法，由下面提及的起始化合物制得了下列化合物。
E3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基4-甲氧基-苯基)-4-硝基環(huán)己基酯E4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己基酯E5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己基酯E6.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基酯將22.64g(65mmol)of[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物F6)溶解在180ml THF中，滴加(30分鐘)50ml BH3(1M在THF中的溶液)。攪拌2小時后，使用冰浴將該混合物冷卻，加入30ml H2O2(30％)和60ml NaOH水溶液(3M)的混合物。將該混合物在室溫攪拌30分鐘。加入400ml水和200ml二氯甲烷。相分離之后，萃取水層，將合并的有機層干燥(Na2SO4)，除去溶劑，所得粗產(chǎn)物(23.42g，約2∶1本標(biāo)題化合物的兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物)不用進一步純化直接使用。
將得自上面的粗產(chǎn)物溶解在50ml吡啶中。加入50mg 4-二甲基氨基吡啶和60ml乙酸酐，并且將該混合物在100℃攪拌90分鐘。除去溶劑和乙酸酐(飽和NaHCO3溶液)。通過色譜法純化，獲得了9.4g本標(biāo)題化合物，為無色泡沫狀物。
EFC22H33NO6；MW407.51MS308.1(MH+-Boc)，407.8(MH+)，430.1(Mna+)E7.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)己基酯本標(biāo)題化合物可按照類似于制備化合物E6所述的方法而由化合物F7獲得。
F1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己基酯將10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己醇(化合物G1)溶解在100ml乙酸酐中，將該溶液在100℃加熱1-2小時。除去溶劑后，通過硅膠色譜純化殘余物，使用石油醚/乙酸乙酯的2/1比例的混合物洗脫。將相應(yīng)的洗脫級份濃縮，獲得了10.37g(89％的產(chǎn)率)本標(biāo)題化合物，為油狀物。
Rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)F2.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇本標(biāo)題化合物是按照類似于實施例G1中描述的方法由化合物G2制得的。
按照實施例G1中描述的方法，由下面提及的起始化合物制得了下列化合物。
F3.(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基環(huán)己醇F4.(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇F5.(1RS，3RS，4RS)-3(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇F6.[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯按照類似于制備化合物F7所述的方法，由(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基胺(化合物G6)制得了本標(biāo)題化合物。
EFC20H29NO4；MW347.46，MS370.1(Mna+)F7.[(1RS，6RS)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯將15.18g(65.06mmol)(±)-順式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-環(huán)己-3-烯基胺(化合物G7)和14.21g(65.11mmol)Boc2O在二氯甲烷中攪拌2.5小時，然后除去溶劑，將殘余物從乙酸乙酯/正庚烷中重結(jié)晶，獲得了19.1g本標(biāo)題化合物。
EFC19H27NO4；MW333.43，MS334.2(MH+)G1.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己醇將10g(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己醇(化合物H1)溶解在170ml無水1，2-二甲氧基乙烷中。滴加14.3ml 30％甲醇鈉在甲醇中的溶液。加入完成后，繼續(xù)攪拌10分鐘，加入85％磷酸與甲醇的混合物至pH 1。通過加入飽和碳酸氫鉀溶液，將所得懸浮液中和。將該混合物用水和二氯甲烷稀釋，分離出有機層，用二氯甲烷萃取。減壓除去溶劑，獲得了本標(biāo)題化合物a，為淺黃色油狀物，該油狀物會結(jié)晶。本標(biāo)題化合物不用進一步純化直接用于下一步驟。
Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.126-127℃G2.(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇本標(biāo)題化合物是按照類似于實施例H1中描述的方法由化合物H2制得的。
按照實施例H1中描述的方法，由下面提及的起始化合物制得了下列化合物。
G3.(1RS，3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己醇G4.(1RS，3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇G5.(1RS，3RS，4SR)-3-(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己醇G6.(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-3-烯基胺按照類似于制備化合物G7所述的方法，由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-環(huán)己-3-烯基)-苯(化合物H6)制得了本標(biāo)題化合物。
G7.(±)-順式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-環(huán)己-3-烯基胺將40g(±)-順式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環(huán)己-4-烯基)苯(化合物H7)溶解在400ml乙醇中，加入40g鋅粉。加熱至沸點溫度，滴加65ml冰醋酸。然后將該反應(yīng)混合物過濾，并濃縮。將殘余物再溶解在稀鹽酸中，并用甲苯萃取。將水層用6N氫氧化鈉溶液堿化，并用甲苯萃取幾次。使用硫酸鈉將堿性萃取液的合并的有機相干燥，并濃縮。通過硅膠色譜純化殘余物。獲得了11.5g本標(biāo)題化合物。
H1.(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己醇在氮氣氛下，將16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己酮(化合物11)溶解在300ml四氫呋喃中，將該溶液冷卻至-78℃，滴加75ml 1M三正丁基硼氫化鈉在四氫呋喃中的溶液。再攪拌1小時后，加入30％過氧化氫溶液與磷酸鹽緩沖溶液的混合物。繼續(xù)攪拌10分鐘，將該反應(yīng)混合物用400ml乙酸乙酯稀釋，將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機相濃縮，獲得了泡沫狀物，通過硅膠色譜純化，使用石油醚/乙酸乙酯的1/1比例混合物洗脫，獲得了10.18g(60％的產(chǎn)率)本標(biāo)題化合物。
EFC14H19NO5；MW281.31MS299.1(MNH4+)Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.139-141℃H2.(3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己酮本標(biāo)題化合物是按照類似于實施例I1中描述的方法由化合物12制得的。
按照實施例I1中描述的方法，由下面提及的起始化合物制得了下列化合物。
H3.(3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基環(huán)己酮H4.(3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己酮H5.(3RS，4SR)-3-(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基環(huán)己酮H6.2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-環(huán)己-3-烯基)苯按照類似于制備化合物H7所述的方法，由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-環(huán)己-3-烯基)-苯(化合物I6)制得了本標(biāo)題化合物。
H7.(±)-順式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環(huán)己-4-烯基)苯將10.0g(±)-反式-1，2-二甲氧基4-(2-硝基環(huán)己-4-烯基)苯(化合物17)和20.0g氫氧化鉀溶解在150ml乙醇和35ml二甲基甲酰胺中。然后滴加17.5ml濃硫酸在60ml乙醇中的溶液，使得內(nèi)溫不超過4℃。攪拌1小時之后，將該混合物加到1升冰水中，抽濾出沉淀，用水洗滌并干燥，將粗產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶。獲得了8.6g本標(biāo)題化合物，m.p.82.5-84℃。
I1.(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基環(huán)己酮將90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物J1)、90ml 2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和180ml無水甲苯置于高壓釜中，將該混合物在140℃攪拌2天，然后冷卻。加入1000ml乙酸乙酯后，在攪拌下滴加300ml 2N鹽酸。分離各相，將水相用二氯甲烷萃取3次。將合并有機萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，獲得了150g本標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。通過硅膠色譜進一步純化，使用1/1比例的石油醚/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得了81.5g(67％的產(chǎn)率)純的本標(biāo)題化合物。
EFC14H17NO5；MW279.30MS279(M+)，297.1(MNH4+)Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.147-148℃根據(jù)實施例J1中描述的方法，由本領(lǐng)域已知的或者可按照類似于制備本領(lǐng)域已知化合物的方法獲得或者可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法獲得的(例如描述在WO 95/01338中的方法或其類似或相似方法)起始化合物，制得了下列化合物I2. 3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯I3. 3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯I4. 4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-ω-硝基苯乙烯I5. 3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯本標(biāo)題化合物是按照實施例J1中描述的方法由3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基苯甲醛(化合物K1)制得的。
M.p.164-165℃I6. 2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基環(huán)己-3-烯基)苯按照類似于制備化合物I7所述的方法，由3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物13)制得了本標(biāo)題化合物。
I7.(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基環(huán)己-4-烯基)苯將50.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物J1)和1.0g(9.1mmol)氫醌懸浮在200ml無水甲苯中，在-70℃用55.0g(1.02mol)液體1，3-丁二烯處理。將該混合物在高壓釜中于160℃攪拌6天，然后冷卻。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去某些溶劑，抽濾出所得沉淀，在乙醇中重結(jié)晶。
M.p.113.5-115.5℃。
J1. 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯將207.0g of 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸銨和125ml硝基甲烷在1.0升冰醋酸中加熱煮沸3-4小時。在冰浴中冷卻后，抽濾出沉淀，用冰醋酸和石油醚洗滌，并干燥。M.p.140-141℃。
產(chǎn)量179.0g。
K1. 3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛將10.04g異香草醛和15.5g碳酸鉀置于高壓釜中。加入50ml DMF以及12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。將高壓釜關(guān)閉，在60℃加熱20小時。然后過濾出固體，用120ml DMF洗滌。蒸餾出約120ml溶劑，將殘余物倒入200ml冰/水中，沉淀出了產(chǎn)物。將該漿液攪拌30分鐘后，過濾出產(chǎn)物并干燥，獲得了13.69g所需產(chǎn)物。
M.p.66-68℃。
商業(yè)應(yīng)用本發(fā)明化合物具有有用的藥學(xué)性質(zhì)，這些性質(zhì)能夠使其工業(yè)化應(yīng)用。作為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的選擇性抑制劑(特別是類型4)，這些化合物一方面適合于支氣管病的治療(由于它們的擴張作用以及它們對呼吸頻率或促進呼吸的增加作用，所以它們可以用于治療氣道阻塞)以及由于具有血管擴張作用而用于治療勃起障礙，另一方面，特別用于治療機能紊亂，尤其是一些炎癥性質(zhì)的疾病，如氣道炎癥(預(yù)防哮喘)、皮炎、腸炎、眼部炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和關(guān)節(jié)炎等，這些炎癥是由以下介質(zhì)介導(dǎo)的，如組胺、PAF(血小板激活因子)，象白三烯和前列腺素等的花生四烯酸的衍生物，細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素，趨化因子，α-、β-和γ-干擾素，腫瘤壞死因子(TNF)或者氧自由基和蛋白酶。在本申請中，本發(fā)明化合物的特點是良好溶解性、良好耐受性以及在體內(nèi)模型中口服給藥后具有高的藥理效力。
由于具有抑制PDE的性質(zhì)，本發(fā)明化合物可用作治療人和獸疾病的藥物。應(yīng)用范圍如下例如可用于下列疾病的治療和預(yù)防，如各種原因(支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫和COPD)引起的急性或慢性氣道疾病(特別是炎癥或變態(tài)反應(yīng)誘發(fā)的氣道疾病)；皮膚病(特別是增生性、炎性和變應(yīng)性皮膚病)，如銀屑病(普通的)、毒性和變應(yīng)性的接觸型濕疹、特異反應(yīng)性濕疹、脂溢性濕疹、單純苔蘚性濕疹、曬斑、陰肛部的搔癢癥、局限性脫發(fā)，肥大的瘢痕，紅斑鱗屑性盤狀狼瘡、囊泡性和擴散性膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、粉刺性酒渣鼻和其它增生性的、炎性的和變應(yīng)性的皮膚?。贿^度釋放TNF和白三烯引起的疾病，如關(guān)節(jié)炎類型的疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它的關(guān)節(jié)炎疾病)，免疫系統(tǒng)疾病(AIDS，多發(fā)性硬化癥)，移植物抗宿主反應(yīng)，同種移植物排斥反應(yīng)，各種休克(膿毒性的休克、內(nèi)毒素休克、革蘭陰性菌引起的膿毒性休克綜合癥以及ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)和胃腸部位的普通炎癥(節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)；在上呼吸道(咽，鼻)和毗鄰區(qū)域(鼻旁竇，眼睛)由變應(yīng)性的和/或慢性的、錯誤的免疫反應(yīng)等引起的疾病，如變應(yīng)性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、變應(yīng)性的結(jié)膜炎以及鼻息肉；還包括能用PDE抑制劑治療的心臟疾病，如心功能不全，或者利用PDE抑制劑的組織松弛作用治療的疾病，如勃起機能障礙或腎結(jié)石引起的腎絞痛和輸尿管絞痛。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療尿崩癥和與腦代謝抑制相關(guān)的疾病，如腦衰老、老年癡呆(阿爾茨海默氏病)、與帕金森氏病或多梗塞性癡呆相關(guān)的記憶功能缺損；同樣也可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如憂郁癥或動脈硬化造成的癡呆；以及用于提高認(rèn)知。此外，本發(fā)明化合物可用于治療糖尿病、白血病和骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明還涉及治療患有上述疾病的哺乳動物，包括人的方法。本方法的特征在于給患病的哺乳動物施用本發(fā)明治療活性、藥理有效和耐受劑量的一種或多種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明也同樣涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療下列病癥的藥物組合物中的用途由磷酸二酯酶介導(dǎo)的病癥，特別是PDE4介導(dǎo)的病癥，例如在本發(fā)明說明書中提及的病癥或者本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見或已知的病癥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在制備具有PDE4抑制活性的藥物組合物中的用途。
此外，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有一種或多種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明化合物和可藥用載體的組合物。所述組合物可用于治療，例如用于治療、預(yù)防或改善一種或多種上述疾病。
本發(fā)明還涉及具有PDE，特別是PDE4抑制活性的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括包裝材料和在所述包裝材料中的藥劑，其中所述藥劑對以下疾病治療有效，如拮抗4型環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的效應(yīng)，改善PDE4所介導(dǎo)疾病的癥狀；并且其中的包裝材料包括標(biāo)簽或包裝說明書，其指明藥劑是用于預(yù)防或治療PDE4介導(dǎo)的疾病，而且其中所述藥劑含有一種或多種本發(fā)明式I的化合物。所述包裝材料、標(biāo)簽和包裝說明書在其它方面與用于具有相關(guān)用途的藥劑的一般被稱作標(biāo)準(zhǔn)包裝材料、標(biāo)簽和包裝說明書相同或相似。
所述藥物組合物用本身已知和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。對于藥物組合物來說，或用本發(fā)明化合物(＝活性化合物)本身，或者優(yōu)選與合適的藥劑輔料聯(lián)合應(yīng)用，例如以片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、貼劑(例如TTS)、乳劑、混懸劑、凝膠劑或者溶液劑的形式，活性化合物含量有利的是在0.1到95％之間，并且通過適當(dāng)選擇輔料和/或賦形劑，可獲得精確地適于活性化合物和/或所需作用開始的藥物給藥形式(例如延遲釋放形式或腸溶形式)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員，根據(jù)其專業(yè)知識熟悉適合于希望藥物制劑的輔料或賦形劑。除了溶劑、凝膠形成劑、軟膏基質(zhì)和其它活性化合物輔料之外，如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、復(fù)合劑或滲透促進劑都可以使用。
本發(fā)明藥物組合物的給藥可通過本領(lǐng)域通常接受的任何給藥方式來進行。合適的給藥方式的實例包括靜脈內(nèi)給藥、口服給藥、經(jīng)鼻給藥、胃腸外給藥、局部給藥、經(jīng)皮給藥和直腸給藥?？诜o藥是優(yōu)選的。
對于治療呼吸道疾病，本發(fā)明化合物優(yōu)選以氣溶膠的形式吸入給藥；固體、液體或混合的組合物的氣溶膠粒子優(yōu)選的粒徑是0.5-10μm，有利的是2-6μm。
氣溶膠的產(chǎn)生可采用下述方法，如壓力驅(qū)動的霧化噴頭或超聲霧化噴頭，當(dāng)然更有利的方式是用推進劑驅(qū)動的可計量的氣溶膠，或者采用無推進劑推進，通過吸入微粉化活性化合物的微囊給藥。
根據(jù)所用吸入系統(tǒng)的不同，除活性化合物之外，給藥形式還包括以下所需的輔料，如推進劑(例如在可計量的氣溶膠中的氟利昂)、表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、填料(例如粉末吸入劑中的乳糖)或者，如果合適的話，還包括其它的活性化合物。
為了達(dá)到吸入的目的，可以采用各種的設(shè)備來產(chǎn)生最佳粒徑的氣溶膠并給藥，應(yīng)用的吸入技術(shù)要盡可能方便病人使用。除了使用接合器(墊片，膨脹器)，梨形的容器(例如Nebulator，Volumatic)以及用于計量噴霧劑的、能夠產(chǎn)生噴霧效果的自動裝置(Autohaler)，特別是對于粉末吸入器之外，還有很多技術(shù)方案可利用(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或者是在歐洲專利申請EP 0 505 321中所述的吸入器)，應(yīng)用這些方案可以獲得最佳的活性化合物給藥。
對于治療皮膚病，本發(fā)明化合物特別以能夠適合于局部用藥的藥物形式給藥。對于藥物的制備，本發(fā)明化合物(＝活性化合物)優(yōu)選與合適的藥物輔料混和，然后進一步加工得到合適的藥物制劑。合適的藥物制劑形式是如下的劑型，如粉末、乳劑、混懸液、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、霜劑、糊劑、凝膠或溶液劑。
本發(fā)明的藥物組合物用本身已知的方法制備。根據(jù)PDE抑制劑的常規(guī)使用劑量來安排活性化合物的用藥劑量。因此對于治療皮膚病的局部用藥劑型(如軟膏)含有活性化合物的濃度例如是0.1-99％。吸入給藥的常用劑量為每天0.01-3mg。全身治療(口服或靜脈內(nèi)注射)的常用劑量為每天0.003-3mg/kg。在另一個實施方案中，通過吸入給藥的劑量為每天0.1-3mg，全身治療(口服或靜脈內(nèi)注射)的劑量為每天0.03-3mg/kg。
生物學(xué)研究眾所周知，第二信使環(huán)狀A(yù)MP(cAMP)能夠抑制炎癥和有免疫能力的細(xì)胞。PDE4同功酶在能夠誘發(fā)炎癥和傳播炎癥的細(xì)胞中廣泛表達(dá)(HTenor and C Schudt，in“磷酸二酯酶抑制劑”，21-40，“The Handbookof Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它的抑制會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度增加，并因此抑制了細(xì)胞的激活(JE Souness等，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
已經(jīng)有文獻闡述了PDE4抑制劑在各種動物模型體內(nèi)的潛在抗炎能力(MM Teixeira，TIPS 18164-170，1997)。在細(xì)胞水平的PDE4抑制作用的(體外)研究中，測量了大量的致炎反應(yīng)。舉例是嗜中性粒細(xì)胞(C Schudt等.，Arch Pharmacol 344682-690，1991)或嗜酸性粒細(xì)胞(AHatzelmann等，Brit J Pharmacol 114821-831，1995)的超氧化物的產(chǎn)生，其可通過魯米諾增強的化學(xué)發(fā)光測定，或者通過在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹枝狀細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子-α的合成測定(Gantner等，Brit JPharmacol 121221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap12377-386，1999)。此外，從類似細(xì)胞因子的合成或增殖的T細(xì)胞反應(yīng)的抑制作用，可以明顯看出PDE4抑制劑的潛在免疫調(diào)節(jié)能力(DMEssayan，Biochem Pharmacol 57965-973，1999)。能夠抑制上述促炎介質(zhì)分泌的物質(zhì)是那些能夠抑制PDE4的物質(zhì)。因此本發(fā)明化合物對PDE4的抑制作用是對炎癥過程抑制的主要指示。
抑制PDE4活性的測定方法PDE4B2(GB no.M97515)是Prov.M.Conti(StanfordUniverslty，USA)贈與的。其是由初始質(zhì)粒(pCMV5)用引物Rb9(5’-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3’)和Rb10(5’-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3’)進行PCR擴增并克隆到pCR-Bac載體(Invitrogen，Gron-ingen，NL)內(nèi)。
通過SF9昆蟲細(xì)胞中進行同源重組制得重組桿狀病毒。使用標(biāo)準(zhǔn)方案(Pharmingen，Hamburg)將表達(dá)質(zhì)粒用Bac-N-Blue(Invitrogen，Groningen，NL)或Baculo-Gold DNA(Pharmingen，Hamburg)共轉(zhuǎn)染。使用噬斑分析方法選擇不含wt病毒的重組病毒上清液。然后，通過擴增3次制備高滴度病毒上清液。通過在不含血清的SF900培養(yǎng)基(LifeTechnologies，Pais-ley，UK)中，通過以1-10的MOI(感染復(fù)數(shù))感染2×106個細(xì)胞/ml來將PDE在SF21細(xì)胞中表達(dá)。將細(xì)胞在28℃培養(yǎng)48-72小時，然后以1000g于4℃離心5-10分鐘。
將SF21昆蟲細(xì)胞以約107個細(xì)胞/ml的濃度懸浮在冰冷的(4℃)勻化緩沖液(20mM Tris，pH 8.2，含有下列添加劑140mM NaCl，3.8mMKCl，1mM EGTA，1mM MgCl2，10mM 3-巰基乙醇，2mM芐脒，0.4mM Pefablock，10μM亮抑蛋白酶肽，10μM胃蛋白酶抑制劑A，5μM胰蛋白酶抑制劑)中，并通過超聲來破碎。然后將勻化物以1000×g離心10分鐘，將上清液在-80℃貯存直至以后的使用(見下文)。使用BSA作為標(biāo)準(zhǔn)，通過Bradford方法(BioRad，Munich)測定蛋白含量。
PDE4B2活性在改進的SPA(閃爍近似分析)試驗中被所述化合物抑制，由Amersham Biosciences提供(參見操作說明書“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶試驗，代碼TRKQ 7090”)，在96孔微量滴定板(MTP′s)中進行。測定體積為100μl，并且含義20mM Tris緩沖液(pH 7.4)、0.1mg BSA(牛血清白蛋白)/ml、5mM Mg2+、0.5μM cAMP(包括約50,000cpm的[3H]cAMP)、1μl各種物質(zhì)在DMSO中的稀釋物以及足量的重組PDE(1000×g上清液，見上文)以保證10-20％的cAMP在所述實驗條件下轉(zhuǎn)化。DMSO在測定混合物中的最終濃度(1％v/v)不顯著影響所測定的PDE的活性。于37℃預(yù)培養(yǎng)5分鐘之后，通過加入底物(cAMP)來開始反應(yīng)，將測定混合物培養(yǎng)15分鐘；然后通過加入SPA珠(50μl)來停止。根據(jù)生產(chǎn)商的說明書，SPA珠已經(jīng)預(yù)先重懸在水中，然后在水中稀釋1∶3(v/v)；稀釋的溶液還含義3mM IBMX以保證保證完全的PDE活性停止。SPA珠已經(jīng)沉積(＞30分鐘)后，在市售發(fā)光檢測裝置中分析MTP。用非線性回歸法從濃度-效果曲線得到本發(fā)明化合物對PDE活性抑制的相應(yīng)的IC50-值。
測定的本發(fā)明化合物的代表性抑制值列在下表A中，其中化合物的編號對應(yīng)于實施例的編號。
表APDE4活性的抑制化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1是羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中R1和R2一起是1-2C-亞烷二氧基，R3是氫或1-4C-烷基，R31是氫或1-4C-烷基，在本發(fā)明第一個實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫、14C-烷基、14C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，且R5是氫或1-4C-烷基，或者在本發(fā)明第二個實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1-4C-烷基，且R5是-O-R51，其中R51是氫、1-4C-烷基、14C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基-24C-烷基、1-7C-烷基羰基或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，R6是氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是氫、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任選被R91和/或R92取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合二環(huán)不飽和雜芳基，其中R91是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R93是氫或1-4C-烷基，R94是氫或1-4C-烷基，或者R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1任選被R931取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R93和R94鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2任選被R10取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R8和R9鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氫或1-4C-烷基，R13是氫或1-4C-烷基，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R121取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R12和R13鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氫或1-4C-烷基，R15是氫或1-4C-烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4任選被R141取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R14和R15鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R141是1-4C-烷基，R16是氫、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氫或1-4C-烷基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5任選被R161取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R16和R17鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R161是1-4C-烷基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2任選被R201和/或R202取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合二環(huán)不飽和雜芳基，其中R201是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R202是1-4C-烷基或14C-烷氧基，Het6任選被R203和/或R204取代，并且是包含1-3個分別選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)3-7元飽和雜環(huán)基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺?；?，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7任選被R181取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R18和R19鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R181是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，在本發(fā)明第一個實施方案(實施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，且R5是氫，或者，在本發(fā)明第二個實施方案(實施方案b)中，R4是氫，R5是-O-R51，其中R51是氫或1-4C-烷基羰基，R6是氫，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是氫、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任選被R91和/或R92取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合二環(huán)不飽和雜芳基，其中R91是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R93是氫或1-4C-烷基，R94是氫或1-4C-烷基，或者R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1任選被R931取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R93和R94鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2任選被R10取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R8和R9鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氫或1-4C-烷基，R13是氫或1-4C-烷基，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R121取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R12和R13鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氫或1-4C-烷基，R15是氫或1-4C-烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4任選被R141取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R14和R15鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R141是1-4C-烷基，R16是氫、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氫或1-4C-烷基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5任選被R161取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R16和R17鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R161是1-4C-烷基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2任選被R201和/或R202取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合二環(huán)不飽和雜芳基，其中R201是1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R202是1-4C-烷基或14C-烷氧基，Het6任選被R203和/或R204取代，并且是包含1-3個分別選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)3-7元飽和雜環(huán)基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺?；?，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7任選被R181取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R18和R19鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R181是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基，R5是氫，R6是氫，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是氫、1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-7C-環(huán)烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1任選被R91和/或R92取代，并且是包含1-4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的9或10元稠合二環(huán)不飽和雜芳基，其中R91是1-4C-烷基，R92是1-4C-烷基，或者Har1任選被R91和/或R92取代，并且是包含1或2個氮原子的6元單環(huán)不飽和雜芳基，其中R91是1-4C-烷氧基，R92是1-4C-烷氧基，R93是氫或1-4C-烷基，R94是氫或1-4C-烷基，或者R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1任選被R931取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R93和R94鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R931是1-4C-烷基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2任選被R10取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R8和R9鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R10是1-4C-烷基、-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是氫或1-4C-烷基，R13是氫或1-4C-烷基，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het3，其中Het3任選被R121取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R12和R13鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R121是1-4C-烷基，R14是氫或1-4C-烷基，R15是氫或1-4C-烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4任選被R141取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R14和R15鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R141是1-4C-烷基，R16是氫、1-4C-烷基或吡啶基，R17是氫或1-4C-烷基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5任選被R161取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R16和R17鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R161是1-4C-烷基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是Har2、Het6或芳基-1-4C-烷基，其中Har2是包含1或2個氮原子的6元單環(huán)不飽和雜芳基，Het6任選被R203和/或R204取代，并且是包含1-3個分別選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)3-7元飽和雜環(huán)基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是R205-和/或R206-取代的苯基，R205是1-4C-烷氧基，R206是1-4C-烷氧基，R21是氨基磺?；蛘逺18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7任選被R181取代，并且是3-7元飽和單環(huán)雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含與R18和R19鍵合的氮原子，以及任選一個另外的選自氧、氮和硫的雜原子，其中R181是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，R9是1-4C-烷基、一-或二-1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、一-或二-1-2C-烷氧基羰基-1-4C-烷基、Har1、吡啶基-1-4C-烷基、3-5C-環(huán)烷基或被-NR(93)R94取代的2-4C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮雜萘基，R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1是嗎啉基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2是吡咯烷基、嗎啉基或4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是-C(O)R11、吡啶基、被-NR(14)R15取代的2-4C-烷基或被-C(O)NR(16)R17取代的1-4C-烷基，其中R11是被-NR(12)R13取代的1-4C-烷基，其中R12是1-4C-烷基，R13是1-4C-烷基，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het3，其中Het3是嗎啉基，R14是1-4C-烷基，R15是1-4C-烷基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4是嗎啉基，R16是1-4C-烷基或吡啶基，R17是氫或1-4C-烷基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5是吡咯烷基或嗎啉基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基、嗎啉基、1N-(R203)-4N-(R204)-哌嗪基或芳基-1-2C-烷基，其中R203是1-4C-烷基，R204是1-4C-烷基，芳基是3，4-二甲氧基苯基，R21是氨基磺?；?，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7是嗎啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是1-4C-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、甲基、乙基或2-甲氧基乙基，R9是甲基、2-甲氧基乙基、甲氧基羰基甲基、1，2-二-(甲氧基羰基)-乙基、Har1、2-吡啶基-乙基、環(huán)丙基或被-NR(93)R94取代的2-3C-烷基，其中Har1是2，6-二甲氧基吡啶基、喹啉基、2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶基或[1，7]二氮雜萘基，R93和R94與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het1，其中Het1是嗎啉基，或者R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het2，其中Het2是吡咯烷基、嗎啉基或4N-(R10)-哌嗪基，其中R10是吡啶基、被-NR(14)R15取代的乙基或被-C(O)NR(16)R17取代的甲基，其中R14是甲基，R15是甲基，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het4，其中Het4是嗎啉基，R16是甲基或吡啶基，R17是氫或甲基，或者R16和R17與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het5，其中Het5是吡咯烷基或嗎啉基，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是-NH-N(R18)R19，其中R18是氫，R19是-C(O)R20或R21-取代的苯基，其中R20是吡啶基或嗎啉-4-基，R21是氨基磺?；?，或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het7，其中Het7是嗎啉基或4N-(R181)-哌嗪基，其中R181是甲基，這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
6.前述權(quán)利要求任一項的式I化合物，包括一個或多個下列定義R1和R2當(dāng)中有一個是甲氧基，另一個是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3和R31都是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫或1-4C-烷基羰基例如乙酰基，R5是氫，且R6是氫；這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
7.前述權(quán)利要求任一項的式I化合物，包括一個或多個下列定義R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3和R31都是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，且相對于其中苯基部分與母分子基團鍵合的結(jié)合位置，基團-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
8.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R7是-N(R8)R9，其中R8是氫、甲基、乙基或異丙基，R9是甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，相對于其中苯基部分與母分子基團鍵合的結(jié)合位置，基團-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
9.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，R3是氫，R31是氫，R4是-O-R41，其中R41是氫，R5是氫，R6是氫，R7是-N(R8)R9，其中R8是異丙基，且R9是異丙基，或者R8是氫，且R9是環(huán)丙基或環(huán)丁基，相對于其中苯基部分與母分子基團鍵合的結(jié)合位置，基團-C(O)R7在間位或?qū)ξ贿B接，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
10.權(quán)利要求1的式I化合物，所述化合物選自4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-嗎啉-4-基-苯甲酰胺({1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-甲基-氨基)-乙酸甲酯4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-喹啉-3-基-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮N-乙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基)-N-吡啶-3-基-乙酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺2-(4-{1-[4-((2R，4aR，10bR)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺2-(4-{1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-甲?；鶀-哌嗪-1-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮1-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯基]-1-嗎啉-4-基-甲酮4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酸N′-(1-嗎啉-4-基-甲酰基)-酰肼N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺1-[4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-甲?；?-哌嗪-1-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-吡咯烷-1-基-甲酮2-[4-(1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-甲?；?-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺1-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯基}-1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2R，4aR，10bR)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-4-((2S，4aS，10bS)-2-羥基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-[(2R，4aR，10bR)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-[(2S，4aS，10bS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基]-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-環(huán)丁基-4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺4-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N，N-二異丙基-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺N-環(huán)丁基-3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺3-((2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-2-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-N，N-二異丙基-苯甲酰胺和N-環(huán)丙基-4-((3S，4aR，10bR)-9-乙氧基-3-羥基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-菲啶-6-基)-苯甲酰胺，這些化合物的對映體以及鹽、N-氧化物和N-氧化物與對映體的鹽。
11.前述權(quán)利要求任一項的式I化合物，其中所述化合物在4a和10b位上具有式I*所示構(gòu)型 以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
12.前述權(quán)利要求任一項的式I化合物，其中所述化合物在2、4a和10b位上具有式Ia*****所示構(gòu)型，或者在3、4a和10b位上具有式Ib*****所示構(gòu)型， 以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
13.用于治療疾病的權(quán)利要求1的式I化合物。
14.包含一種或多種權(quán)利要求1的式I化合物與常用藥物賦形劑和/或載體的藥物組合物。
15.權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療呼吸病癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療PDE介導(dǎo)的病癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
17.治療患者中疾病的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物。
18.治療患者中氣道病癥的方法，包括給所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物。
全文摘要
式(I)化合物是新的有效的PDE4抑制劑，其中R1是羥基、1－4C－烷氧基、3－7C－環(huán)烷氧基、3－7C－環(huán)烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1－4C－烷氧基，R2是羥基、1－4C－烷氧基、3－7C－環(huán)烷氧基、3－7C－環(huán)烷基甲氧基、2，2－二氟乙氧基或完全或主要氟取代的1－4C－烷氧基，或者其中R1和R2一起是1－2C－亞烷二氧基，R3是氫或1－4C－烷基，R31是氫或1－4C－烷基，在本發(fā)明第一個實施方案(實施方案a)中，R4是－O－R41，其中R41是氫、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羥基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基或完全或主要氟取代的1－4C－烷基，且R5是氫或1－4C－烷基，或者在本發(fā)明第二個實施方案(實施方案b)中，R4是氫或1－4C－烷基，且R5是－O－R51，其中R51是氫、1－4C－烷基、1－4C－烷氧基－1－4C－烷基、羥基－2－4C－烷基、1－7C－烷基羰基或完全或主要氟取代的1－4C－烷基，R6是氫、鹵素、1－4C－烷基或1－4C－烷氧基，在本發(fā)明第一個方面(方面1)，R7是－N(R8)R9，或者在本發(fā)明的第二個方面(方面2)，R7是－NH－N(R18)R19。
文檔編號A61K31/473GK1926113SQ200580006855
公開日2007年3月7日 申請日期2005年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月10日
發(fā)明者U·考茨, B·施密德特, D·弗洛克茨, A·哈策爾曼, C·齊特, J·巴西, D·馬克斯, H·-P·克利 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司