專利名稱：8-苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮及其作為藥物的用途的制作方法
8-苯基-7, 8- 二氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮及其作為藥
物的用途本申請是申請?zhí)枮?00680018226. 8的中國專利申請(國際申請日2006年3月24日，國際申請?zhí)朠CT/US2006/010855，發(fā)明名稱8_苯基-7，8-二氫吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮及其作為藥物的用途)的分案申請。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的化合物及它們作為藥物用于治療某些疾病和病癥的用途，特別地，作為P38激酶抑制劑。發(fā)明背景 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是細胞對胞外刺激作出反應(yīng)的手段。無論細胞表面受體(例如蛋白酪氨酸激酶或七-橫跨膜偶聯(lián)的G蛋白)的性質(zhì)如何，蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信號進一步在細胞內(nèi)傳導(dǎo)的基本的手段[Marshall，J. C. Cell, 80，179-278 (1995)]?？梢詫⒌鞍准っ阜譃槲孱悾瑑蓚€主要類別是酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶，這取決于酶是否在特定酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸殘基上使其底物磷酸化[Hunter, T.，Methodsin Enzymology(Protein Kinase Classification)p. 3, Hunter, T. ；Sefton, B. M. ；eds.vol.200,Academic Press ;San Diego, 1991]。三個主要的相關(guān)胞內(nèi)路徑，絲裂原-活化的激酶或MAPKs，現(xiàn)在理解其從許多胞外刺激例如環(huán)境應(yīng)激、傳染物、細胞因子和生長因子傳導(dǎo)信號。MAPKs調(diào)節(jié)許多細胞功能的活性，例如控制效應(yīng)分子例如細胞因子、C0X-2、iNOS的轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)位和活化；影響mRNAs轉(zhuǎn)譯的下游激酶的活性；以及通過酶的轉(zhuǎn)錄或修飾的細胞周期路徑。三個主要路徑中的一個是p38 MAPK路徑，其在大部分細胞類型中指的是被普遍表達的同工型p38a。在許多功能中p38的作用，尤其是與炎癥響應(yīng)有關(guān)的作用，已經(jīng)在許多體外和體內(nèi)試驗中利用選擇性P38抑制劑進行了說明。已經(jīng)廣泛地評述了這些功能，并且在NatureReviews [Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717 (2003)]中可以找到概要。胞外刺激，例如上述那些，可以在許多慢性疾病中產(chǎn)生，現(xiàn)在理解這種慢性疾病具有共同的基礎(chǔ)病理生理學(xué)所稱的炎癥。環(huán)境危害或局部細胞損壞使細胞響應(yīng)路徑活化，包括但不局限于P38;然后局部細胞產(chǎn)生細胞因子和趨化因子，進一步也募集淋巴細胞，例如嗜中性白細胞及其它粒細胞。在次級應(yīng)答中，結(jié)果包括其它淋巴細胞例如其它吞噬細胞或細胞毒性T細胞的募集，最后，通過T細胞的活化，啟動適應(yīng)性的免疫反應(yīng)。目前還沒有完全理解急性炎癥響應(yīng)如何變成引起疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎癥性腸病(IBD)等的慢性響應(yīng)。然而，人們認識到，炎癥特性可以促使許多慢性疾病，并且接受路徑例如P38路徑可以促成炎癥性疾病的開始。例如，動脈粥樣硬化被認為是慢性炎性疾病，其響應(yīng)于血管壁的損傷而形成，并且特征為綜合形成閉塞性和促血栓形成性粉瘤。這病變的發(fā)病機理通常包括內(nèi)皮功能紊亂(降低的生物可利用的NO)，粘附分子表達，白細胞的粘附和滲透，細胞因子和生長因子產(chǎn)生，泡沫細胞的積聚，胞外脂質(zhì)和基質(zhì)的擴充，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的活化和血管平滑肌細胞的增殖。
p38 (起始稱為CSBP，現(xiàn)在稱為p38 ;同工型p38 a和p38 ^是所描述化合物的靶標(biāo))的發(fā)現(xiàn)，提供了一類其中SK&F 86002是典型例子的抗炎癥化合物的作用機理。這些化合物以很低的uM范圍的濃度抑制IL-I和TNF在人單核細胞中的合成[Lee，等人
I. Immunopharmac. 10 (7)，835 (1988)]并且在對于環(huán)加氧酶抑制劑難治療的動物模型中顯不了活性 IXee ;等人 Annals N. Y. Acad. Sci. , 696, 149 (1993)]。應(yīng)激反應(yīng)信號(包括細菌和病毒感染，促炎性細胞因子，氧化劑，UV光和滲透性應(yīng)激反應(yīng))活化p38的機理是利用源于P38的激酶上游的活化，隨后使蘇氨酸180和酪氨酸182磷酸化，導(dǎo)致p38活化。已經(jīng)將MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3確定為CSBP/p38的下游底物，其進一步將熱休克蛋白Hsp27及其它底物磷酸化。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶(Mnkl/2，MSK1/2和PRAK)和轉(zhuǎn)錄因子(CHOP，MEF2，ATF2和CREB)。盡管應(yīng)激刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)所需要的許多信號路徑是未知的，但越來越清楚的是，包括上面列出的 P38 的許多底物。[Cohen, P. Trends Cell Biol. . 353-361 (1997)和 Lee, J. C.等人，Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397，1999]。還有新證據(jù)表明，p38通過組蛋白憐酸化或乙?；淖饔?、或通過NF-kB復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄能力的降低而與NF-kB信號路徑的活性 調(diào)節(jié)有關(guān) rSaccini. S. Na.ture Tmmuno1. . 3:69-75. (2002) ；Carter, AB et al I Biol Chem274:30858-63(1999)]。最后，描述了 p38通過被I型IFN受體活化而對于IFNs產(chǎn)生響應(yīng)的作用「Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003) I。通過與這些基因中的促進劑成分結(jié)合的特定轉(zhuǎn)錄因子的修飾，P38的活化與IFN敏感基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有關(guān)。沒有確實地顯示STATs被p38直接磷酸化。除了在響應(yīng)炎癥性刺激中抑制IL-I和TNF上調(diào)之外，p38激酶抑制劑(例如，SK&F86002和SB-203580)在許多不同的細胞類型中用于降低多種促炎性蛋白質(zhì)的合成是有效的，促炎性蛋白質(zhì)包括IL-6、IL-8、GM-CSF, RANTES和C0X-2。p38激酶的抑制劑也顯示可以抑制內(nèi)皮細胞上的TNF引起的VCAM-I的表達、TNF-引起的磷酸化和胞液PLA2的活化和IL-I刺激的膠原酶和溶基質(zhì)素的合成。這些和補充資料顯示，p38不但在應(yīng)激反應(yīng)中與細胞因子合成有關(guān)、而且與隨之發(fā)生的細胞因子信號傳導(dǎo)有關(guān)[CSBP/P38kinase reviewedin Cohen,P. Trends Cell Biol.,353-361 (1997)I 白介素-I (IL-I)和腫瘤壞死因子(TNF)是通過各種細胞例如單核細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞引起的重要的炎癥性細胞因子。已經(jīng)證明，IL-I可以介導(dǎo)各種生物學(xué)活動，人們認為這種活動在免疫調(diào)節(jié)及其它生理學(xué)病癥例如炎癥中是很重要的[參見例如Dinarello等人Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984) ]。IL-1的種種已知的生物學(xué)活動，包括T輔助細胞的活化、引起發(fā)燒、刺激前列腺素或膠原酶產(chǎn)生、嗜中性白細胞趨化作用、急性期蛋白的誘導(dǎo)作用和抑制血漿中鐵含量。有許多病癥，其中過量的或不受調(diào)節(jié)的IL-I產(chǎn)生涉及加重和/或?qū)е录膊?。這些包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，其它急性的或慢性的炎性病癥例如內(nèi)毒素或炎癥性腸病引起的炎癥反應(yīng)；肺結(jié)核，動脈粥樣硬化，肌肉變性，惡病質(zhì)，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，賴特氏綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，外傷性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎，和急性滑膜炎。對于糖尿病和胰腺P細胞，證明也與IL-I活性有關(guān)[IL-1 Dinarello引起的生物學(xué)活性的綜述，J. Clinical Immunology, 5 (5)，287-297 (1985)]。過量的或不受調(diào)節(jié)的TNF產(chǎn)生與調(diào)節(jié)或加重許多疾病有關(guān)，所述疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)炎病癥；膿毒癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合征，成人呼吸窘迫綜合征，腦型瘧，慢性阻塞性肺病，硅肺，肺結(jié)節(jié)病，骨吸收疾病，再灌注損傷，移植物抗宿主反應(yīng)，同種異體移植排斥，感染導(dǎo)致的發(fā)燒和 肌痛，例如流行性感冒，繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)，繼發(fā)于獲得性免疫缺損綜合征(AIDS)的惡病質(zhì)，AIDS, ARC (AIDS相關(guān)的綜合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕組織形成，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎或胃灼熱(pyresis)。IL-6和C活性蛋白(CRP)(這兩者都對p38抑制劑的抑制作用敏感)提高，也標(biāo)志炎癥性疾病。在人的血管內(nèi)皮細胞中，IL-6刺激的CRP產(chǎn)物是由p38抑制劑直接抑制的，CRP是在對于IL-6的響應(yīng)中由肝細胞產(chǎn)生的。人們認為CRP是心血管疾病的主要危險因素[Circulation 2003. 107 :363-369]，并且可能是慢性阻塞性肺病的顯著的獨立危險因素[Circulation 2003. 107:1514-1519]。IL-6也在子宮內(nèi)膜異位中被向上調(diào)節(jié)[Bedaiwy等人 2002，Human Reproduction 17:426-431 ;Witz,2000，F(xiàn)ertility and Sterility73:212-214]。白介素-8 (IL-8)和RANTES是由若干細胞類型產(chǎn)生的趨化因子，若干細胞類型包括單核細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞、嗜中性白細胞和T細胞。趨化因子產(chǎn)生是由促炎性刺激引起的，例如IL-UTNF或脂多糖(LPS)、或病毒感染。IL-8體外刺激許多功能。已經(jīng)顯示其對于嗜中性白細胞、T-淋巴細胞和嗜堿性白細胞具有趨化引誘物特性。此外，其引起從嗜堿性白細胞(源于正常和特應(yīng)性個體兩者)中釋放組胺、以及從嗜中性白細胞中釋放溶酶體酶和呼吸爆發(fā)。顯示IL-8在沒有新生蛋白(de novo protein)合成的情況下，也可以提高Mac-1 (CDllb/CD18)在嗜中性白細胞上的表面表達，這可以促進嗜中性白細胞對于血管內(nèi)皮細胞的粘附性提高。許多疾病的特點在于大量的嗜中性白細胞滲透。與IL-8產(chǎn)生增加相關(guān)的病癥例如慢性阻塞性肺病，將會得益于抑制IL-8產(chǎn)生的化合物。在對于感染或細胞因子刺激作用的響應(yīng)中，RANTES是由細胞例如上皮細胞和呼吸道平滑肌產(chǎn)生的。其主要的化學(xué)吸引是對于T細胞亞型和血液帶有的單核細胞的。IL-UTNF及其它細胞因子影響多種細胞和組織，并且這些細胞因子以及其它白細胞衍生的細胞因子作為多種病癥和病癥的決定性炎性介質(zhì)是很重要的。這些細胞因子的抑制作用有益于控制、降低和減輕許多這些病癥。除了p38 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包含在 IL-I、TNF、IL-8、IL-6、GM-CSF, C0X-2、膠原酶和溶基質(zhì)素的產(chǎn)生中之外，對于這些相同的促炎性蛋白質(zhì)加上許多其它蛋白質(zhì)的部分效應(yīng)子功能，需要通過CSBP/p38的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，生長因子例如VEGF、PDGF, NGF信號通過表面受體，其隨后將包括P38MAPK的細胞信號路徑活化
。在炎癥性響應(yīng)支配下的關(guān)鍵分子TGF x，也由于TGFJ_受體的嚙合而將P38活化。包含在多重應(yīng)激反應(yīng)-誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中的CSBP/p38，對于CSBP/p38在治療由過量和破壞免疫系統(tǒng)活化、或慢性炎癥引起的疾病中的潛在效用，提供了其它的基本原理。這種期望通過所描述的CSBP/p38激酶抑制劑的有效性和各種活性而得到了支持[Badger,等人 J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3) : 1453-1461. (1996)；Griswold,等人，Pharmacol. Comm. 7，323-229 (1996) ； Jackson,等人 J. Pharmacol. Exp.Ther. 284, 687-692 (1998) ；Underwood,等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 281-288 (2000)；Badger,等人 Arthritis Rheum. 43，175-183 (2000)]。慢性炎癥也以感染組織的進行性改型和修復(fù)為特征，有時引起過度纖維化組織。P38MAPK在纖維化中的作用，通過發(fā)現(xiàn)這種酶在標(biāo)志物和纖維化蛋白質(zhì)上介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子3 (TGF-P)的信號而得到支持。例如，已經(jīng)表明，TGF-P可以通過TGF-P活化的激酶TAK-I 來提高 p38MAPK 的激酶活性(Hanafusa 等人 1999，J. Biol. Chem. 274:27161-27167)。此外，p38抑制劑SB-242235抑制TGF-0引起的纖連蛋白和血小板反應(yīng)蛋白的提高(Laping 等人 2002，Molec. Pharmacol. 62:58-64)。這些結(jié)果表明，p38MAPK 是影響細胞外基質(zhì)組分和纖維化標(biāo)志物上的促纖維化細胞因子TGF-P的關(guān)鍵信號中間體。在對于不同刺激的響應(yīng)中，P38也在細胞的直接存活和細胞凋亡中起一定作用。根據(jù)刺激和細胞類型，p38可以調(diào)節(jié)存活和細胞程序死亡[Morin and Huot, CancerResearch. 64:1893-1898 (2004)]。例如，在鼠肝細胞中，TGF-0可以通過活化gadd45b (在 細胞周期控制中牽涉的蛋白)、在p38介導(dǎo)的過程中刺激細胞程序死亡[Yoo等人,J. Biol.Chem. 278:43001-43007, (2003)]。在不同的響應(yīng)路徑中，UV-應(yīng)激反應(yīng)可以活化p38，并引發(fā)損傷細胞的細胞程序死亡。在對于應(yīng)激反應(yīng)的響應(yīng)中，也顯示P38可以促進淋巴細胞的存活，包括嗜中性白細胞和⑶8+T細胞。在該領(lǐng)域，還需要治療化合物，其應(yīng)該是細胞因子抑制性抗炎癥藥物，即能夠抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物。本發(fā)明涉及這種新的化合物，即p38激酶的抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的新化合物以及它們的可藥用鹽、溶劑合物或生理功能性衍生物；以及包含(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi), (VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物及其它們的可藥用鹽、溶劑合物或生理功能性衍生物和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明涉及一種在需要的哺乳動物中治療CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予所述的哺乳動物有效量的式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、⑷、(A1)、⑶和(BI)的化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動物中抑制細胞因子和治療細胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予所述的哺乳動物有效量的式(I)和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、⑷、(A1),⑶和(BI)的化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動物中抑制IL-I產(chǎn)生的方法，其包括給予所述的哺乳動物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動物中抑制IL-6產(chǎn)生的方法，其包括給予所述的哺乳動物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動物中抑制IL-8產(chǎn)生的方法，其包括給予所述的哺乳動物有效量的式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動物中抑制TNF產(chǎn)生的方法，其包括給予所述的哺乳動物有效量的式⑴和(la)、(II)和(IIa)、(III)和(Ilia)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa-VIi)、(VIII)、(Villa)、(IX)、(IXa)、(A)、(A1)、(B)和(BI)的化合物。因此，本發(fā)明提供式(I)和(Ia)的化合物，其具有下面的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.化合物，其為N-環(huán)丙基_3-[2-{[3-(二乙氨基)丙基]氨基}-8_(2，6- 二氟苯基)-7_氧代_7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺，或其鹽。
2.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I的化合物以及與之混合的一種或多種可藥用載體或賦形劑。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、口腔吸入、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。
4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其適用于口服或鼻吸入給藥。
5.權(quán)利要求2的藥物組合物，其適用于局部給藥。
6.權(quán)利要求2至5中任一項的藥物組合物，其中所述賦形劑為稀釋劑。
7.權(quán)利要求I的化合物在制備用于治療，包括預(yù)防，需要的哺乳動物中的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是牛皮癬關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征、痛風(fēng)、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合征、腦型瘧、腦膜炎、局部缺血和出血性中風(fēng)、神經(jīng)外傷/閉合性頭部外傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽肺病、肺結(jié)節(jié)病、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄、心臟和腦和腎再灌注損傷、充血性心力衰竭、冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)、血栓形成、腎小球腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植排斥、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)變性疾病、肌肉變性、動脈粥樣硬化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、血管形成疾病、流感引起的肺炎、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬斑或結(jié)膜炎。
9.權(quán)利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是革蘭氏陰性膿毒癥。
10.權(quán)利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是炎性腸病。
11.權(quán)利要求7的用途，其中所述的CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病是風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
新的含取代的2,4,8-三取代的8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的化合物和組合物，它們作為CSBP/RK/p38激酶抑制劑在治療中的用途。
文檔編號A61P19/10GK102746301SQ20121024589
公開日2012年10月24日 申請日期2006年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月25日
發(fā)明者萬澤紅, 安東尼.W.J.庫珀, 尼薩.內(nèi)文斯, 斯蒂法諾.利維婭, 杰弗里.C.貝姆, 詹姆斯.F.卡拉漢, 貝絲.A.諾頓 申請人:葛蘭素集團有限公司