一種達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽、其制備方法和用途。分別向有機(jī)溶劑中加入達(dá)比加群酯、羥基取代苯磺酸，攪拌，溶解，得到澄清溶液。在一定溫度下反應(yīng)，濃縮，靜置，析出結(jié)晶，過濾即得到達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽。本發(fā)明提供的達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽，具有良好的穩(wěn)定性；所提供的制備方法簡(jiǎn)便易行，穩(wěn)定可靠，可獲得適合藥用的晶型；所得產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高。
【專利說明】一種達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域,具體涉及一種具有抗凝血作用的達(dá)比加群酯(dabigatranetexilate)的羥基取代苯磺酸鹽，其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們?cè)谥苽溆糜谘ɑ蛩ㄈ鸬募膊〉念A(yù)防或治療藥物中的用途。
【背景技術(shù)】 [0002]近年來，心腦血管疾病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已嚴(yán)重危害人類健康，其中，血栓或栓塞導(dǎo)致的相關(guān)疾病是當(dāng)前導(dǎo)致殘疾和死亡的首要因素。血栓及其并發(fā)癥的防治已成為世界醫(yī)學(xué)界面臨的重要課題?？鼓幬锟捎行Ц纳坪皖A(yù)防血栓導(dǎo)致的心腦血管疾病，降低死亡率，因而相關(guān)藥物的研究開發(fā)已成為心血管疾病治療的熱點(diǎn)。
[0003]半個(gè)多世紀(jì)來，抗凝血藥物主要由維生素K拮抗劑和肝素類物質(zhì)組成。其中華法林(Warfarin)是臨床上唯一一個(gè)口服有效的維生素K拮抗劑和唯一一個(gè)獲準(zhǔn)長(zhǎng)期應(yīng)用的抗凝血藥物。華法林盡管有效，但也會(huì)帶來嚴(yán)重甚至致死性的出血風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，因藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異性大，藥物相互作用復(fù)雜，且易受到飲食的影響，臨床上難以正確、簡(jiǎn)便地確定給藥劑量，須頻繁進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)，依從性差。其起效較慢、治療窗較窄。而肝素類物質(zhì)因需注射給藥，故常被限用于住院患者或短期預(yù)防靜脈血栓栓塞。肝素的臨床應(yīng)用時(shí)同樣需要進(jìn)行凝血功能檢測(cè)，其副作用包括誘發(fā)血小板減少及骨質(zhì)疏松等。因此，臨床急需新的、更安全的、用藥更簡(jiǎn)便的口服抗血凝藥物。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽，具有下述結(jié)構(gòu)式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述達(dá)比加群的羥基取代苯磺酸鹽，其特征在于所述化合物為3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯2，5- 二羥基苯磺酸鹽。
3.—種權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于包括下述步驟: 1)分別向有機(jī)劑中加入達(dá)比加群酯和羥基取代苯磺酸，攪拌，溶解，在一定溫度下反應(yīng)，得到澄清溶液； 2)將上述反應(yīng)液濃縮，靜置，析出結(jié)晶，抽濾，得到達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的達(dá)比加群酯羥基取代苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟I中，所述的反應(yīng)溫度為0-100°C，優(yōu)選為30°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟I中，所述的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇的一種或一種以上，優(yōu)選為乙酸乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟I中，所述的達(dá)比加群酯與羥基取代苯磺酸的摩爾比為1:1-2，優(yōu)選為1:1.2。
7.所述的3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯2，5-二羥基苯磺酸鹽的晶型A，其特征在于，其粉末X-衍射圖的反射角2 Θ在5.47±0.2、10.85±0.2、13.54±0.2,18.13±0.2,22.32±0.2,24.85±0.2,27.05±0.2° 處有特征吸收峰。
8.所述的3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯對(duì)羥基苯磺酸鹽的晶型A，其特征在于，其粉末X-衍射圖的反射角2 Θ在7.02 ± 0.2、11.73 ± 0.2、15.46±0.2,17.62±0.2,19.92±0.2,20.97±0.2,23.64±0.2,25.26±0.2° 處有特征吸收峰。
9.一種具有抗凝血作用及預(yù)防或治療血栓或栓塞引起的疾病的藥物組合物，其特征在于含有有效治療量的權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯的羥基取代苯磺酸鹽在制備抗凝血藥物及用于血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/4439GK103539779SQ201210242230
【公開日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月13日
【發(fā)明者】鄒永, 陳洪, 陳大峰, 杜全勝, 袁道義, 李岳, 晏菊芳, 袁辛婭 申請(qǐng)人:四川海思科制藥有限公司