專(zhuān)利名稱：一種甲基化反應(yīng)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲基化反應(yīng)的方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)的甲基化反應(yīng)是用硫酸二甲酯或碘甲垸和氫化鈉來(lái)實(shí)現(xiàn)。前者 由于是高劇毒物質(zhì)，所以其應(yīng)用受到了限制。而后者由于價(jià)格昂貴，且 是劇毒，應(yīng)用起來(lái)也極為不便。近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的用二甲苯等以實(shí)現(xiàn)甲 基化的方法，雖然可行并且有目標(biāo)產(chǎn)物出現(xiàn)，但因條件極其苛刻，產(chǎn)率 較低，從而導(dǎo)致實(shí)際應(yīng)用和工業(yè)放大生產(chǎn)上有明顯的不足。使用對(duì)甲基 苯磺酸甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)，具有簡(jiǎn)單易行、成本較低、環(huán)保、后處理 穩(wěn)定、收率高等優(yōu)點(diǎn)，為甲基化方法提供了一條新路。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種甲基化反應(yīng)的方法，它是用對(duì)甲基苯磺 酸甲酯實(shí)現(xiàn)胺類(lèi)化合物甲基化反應(yīng)的方法。
本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)是取代羥基上的氫，從而實(shí)現(xiàn)羥基上的甲基化， 轉(zhuǎn)化為羥甲基。其技術(shù)方案如下 一種甲基化反應(yīng)的方法，其特征是方 法入如下
對(duì)羥基類(lèi)化合物進(jìn)行甲基化。即在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入碳酸鉀、乙腈、
對(duì)甲基苯磺酸甲酯，控制溫度為15°C±3°C，再滴入3-環(huán)己烯并對(duì)二羥 基苯或1-苯基-2-羥基-2-丁烯的乙腈溶液，攪拌后升溫至83。C，產(chǎn)生劇 烈回流反應(yīng)，此時(shí)關(guān)閉氮?dú)?。TLC點(diǎn)板(乙酸乙酯二氯甲烷=1: 30)， 直至原料點(diǎn)(綠豆點(diǎn))消失為止，即反應(yīng)完畢。
對(duì)胺基類(lèi)化合物進(jìn)行甲基化，從而轉(zhuǎn)化為N-甲基。即為在預(yù)配置的 對(duì)甲基苯磺酸甲酯的乙腈溶液中加入碳酸鉀，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，控制溫度為 15°C±3°C，再滴入二苯甲酰肼或苯基一甲胺的乙腈溶液，然后在83°C 下攪拌回流22小時(shí)(有回流后關(guān)閉氮?dú)?。TLC點(diǎn)板(乙酸乙酯二氯 甲烷=1: 30)，直至原料點(diǎn)(綠豆點(diǎn))消失為止，即反應(yīng)完全。
本發(fā)明使用對(duì)甲基苯磺酸甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)，與傳統(tǒng)的甲基化方 法相比，具有成本較低、清潔環(huán)保、危險(xiǎn)性和毒害性低、反應(yīng)溫和、簡(jiǎn) 單易行、后處理穩(wěn)定、收率高等優(yōu)點(diǎn)，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明還 有一個(gè)重要之處在于反應(yīng)完全后對(duì)產(chǎn)物的純化，通過(guò)濃縮、抽濾等將所 要的產(chǎn)品從反應(yīng)中提純出來(lái)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在一個(gè)0. 5升的潔凈無(wú)水的四口瓶?jī)?nèi)加入33. 6克碳 酸鉀、90克工業(yè)乙腈，攪拌5分鐘后，加入44. 5克液態(tài)的對(duì)甲苯磺酸 甲酯，用10克乙腈洗瓶口。攪拌5分鐘，控至溫度為15°C±3°C，滴入 含17. 8克3-環(huán)己烯并對(duì)二羥基苯的共107. 8克的乙腈混合液(約用1小 時(shí))。再攪拌5分鐘，升溫至83r劇烈回流反應(yīng)，出現(xiàn)回流時(shí)將氮?dú)怅P(guān) 掉。此時(shí)有氣體產(chǎn)生時(shí)，體系呈淡黃白色渾濁液。TLC點(diǎn)板(乙酸乙酯 二氯甲垸二l: 30)，直至原料點(diǎn)(綠豆點(diǎn))消失為止，即反應(yīng)完全。約經(jīng) 過(guò)22小時(shí)后反應(yīng)完畢，然后降溫至2CTC進(jìn)行抽濾，濾餅用200克乙腈 打漿后抽濾，合并橙黃色濾液和洗液，控溫T低于50'C減壓蒸餾回收乙 腈，蒸干后加入50克甲醇，控溫35"C攪拌溶解半小時(shí)，再用冰水降溫 至5-l(TC攪拌半小時(shí)(有黃色針狀晶體析出)，然后劇烈攪拌下慢慢加 入2i0克冰水，控溫至0-5"C攪拌3小時(shí)后進(jìn)行抽濾，濾餅用50克冰水 洗滌幾次(直到滴下的水pH二7，濾液倒掉)，再用10克冰甲醇洗滌濾餅--次后，放入真空干燥箱35。C避光干燥至KF小于0. 2%，然后取樣送檢LC、 KF、 TLC。用鋁薄袋收料18. 5克產(chǎn)品(白色或棕黃色針狀5rC, LOll. 3， G022分鐘)，收率約為90%。 實(shí)施例二
配置對(duì)甲基苯磺酸甲酯的乙腈溶液，濃度為150克/升。在其中加入 0.8個(gè)當(dāng)量的碳酸鉀，機(jī)械攪拌下充氮?dú)獗Ｗo(hù)。再緩慢分批加入一個(gè)當(dāng) 量的1-苯基-2-羥基-2-丁烯，攪拌30分鐘。然后在83°C下回流22小 時(shí)(有回流后關(guān)閉氮?dú)?，反應(yīng)期間顏色有明顯地漸變現(xiàn)象。TLC點(diǎn)板(乙 酸乙酯二氯甲垸:l.. 30),原料點(diǎn)消失，即反應(yīng)完全。約經(jīng)過(guò)22小時(shí) 后反應(yīng)完畢，然后降溫至2(TC進(jìn)行抽濾，濾餅用200克乙腈打漿后抽濾， 合并橙黃色濾液和洗液,控溫T低于5(TC減壓蒸餾回收乙腈，蒸干后加 入50克甲醇，控溫35"C攪拌溶解半小時(shí)，再用冰水降溫至5-l(TC攪拌 半小時(shí)(有固體析出)，然后劇烈攪拌下慢慢加入210克冰水，控溫至 0-5。C攪拌3小時(shí)后進(jìn)行抽濾，濾餅用50克冰水洗滌幾次(直到滴下的水 pH=7，濾液倒掉)，再用10克冰甲醇洗滌濾餅一次后，放入真空干燥箱 35。C避光干燥至KF小于0. 2%，收率為79%。 實(shí)施例三
配置對(duì)甲基苯磺酸甲酯的乙腈溶液，濃度為150克/升。在其中加入 0.8個(gè)當(dāng)量的碳酸鉀，機(jī)械攪拌下充氮?dú)獗Ｗo(hù)。再緩慢分批加入0.5個(gè) 當(dāng)量的二苯甲酰肼攪拌30分鐘。然后在83°C下回流22小時(shí)(有回流后
關(guān)閉氮?dú)?，反應(yīng)期間顏色有明顯地漸變現(xiàn)象。TLC點(diǎn)板(乙酸乙酯二
氯甲垸=1: 30)，原料點(diǎn)消失，反應(yīng)完全。約經(jīng)過(guò)22小時(shí)后反應(yīng)完畢， 然后降溫至20。C進(jìn)行抽濾，濾餅用200克乙腈打漿后抽濾，合并橙黃色 濾液和洗液,控溫T低于5(TC減壓蒸餾回收乙腈，蒸干后加入50克甲醇， 控溫35"C攪拌溶解半小時(shí)，再用冰水降溫至5-l(TC攪拌半小時(shí)(有白色 固體析出)，然后劇烈攪拌下慢慢加入210克冰水，控溫至0-5"C攪拌3 小時(shí)后進(jìn)行抽濾，濾餅用50克冰水洗滌幾次(直到滴下的水pH二7，濾液 倒掉)，再用10克冰甲醇洗滌濾餅一次后，放入真空干燥箱35。C避光干 燥至KF小于0. 2%，收率為92%。 實(shí)施例四
配置對(duì)甲基苯磺酸甲酯的乙腈溶液，濃度為150克/升。在其中加入 0.8個(gè)當(dāng)量的碳酸鉀，機(jī)械攪拌下充氮?dú)獗Ｗo(hù)。再緩慢分批加入一個(gè)當(dāng) 量的苯基一甲胺，攪拌30分鐘。然后在83。C下回流22小時(shí)(有回流后 關(guān)閉氮?dú)?，反應(yīng)期間顏色有明顯地漸變現(xiàn)象。TLC點(diǎn)板(乙酸乙酯二 氯甲烷=1: 30)，原料點(diǎn)消失，反應(yīng)完全。約經(jīng)過(guò)22小時(shí)后反應(yīng)完畢， 然后降溫至20。C進(jìn)行抽濾，濾餅用200克乙腈打漿后抽濾，合并橙黃色 濾液和洗液，控溫T低于5(TC減壓蒸餾回收乙腈，蒸干后加入50克甲醇， 控溫35'C攪拌溶解半小時(shí)，再用冰水降溫至5-l(TC攪拌半小時(shí)(有白色 固體析出)，然后劇烈攪拌下慢慢加入210克冰水，控溫至0-5'C攪拌3 小時(shí)后進(jìn)行抽濾，濾餅用50克冰水洗滌幾次(直到滴下的水pH二7，濾液 倒掉)，再用10克冰甲醇洗滌濾餅一次后，放入真空干燥箱35'C避光干 燥至KF小于0. 2%，收率為77%。
權(quán)利要求
1、一種甲基化反應(yīng)的方法，其特征在于以對(duì)甲基苯磺酸甲酯為甲基化試劑，用乙腈做溶劑，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，在碳酸鉀反應(yīng)體系中，對(duì)羥基類(lèi)化合物和胺基類(lèi)化合物進(jìn)行甲基化，其操作方法如下在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入碳酸鉀、乙腈、對(duì)甲基苯磺酸甲酯，控制溫度為15℃±3℃，再滴入3-環(huán)己烯并對(duì)二羥基苯的乙腈溶液，室溫下機(jī)械攪拌30分鐘后，攪拌后升溫至83℃，劇烈回流反應(yīng)22小時(shí)，當(dāng)有回流后關(guān)閉氮?dú)?，直至原料點(diǎn)消失為止，即反應(yīng)完畢進(jìn)行純化。
2、 如權(quán)利要求1所述的一種甲基化反應(yīng)的方法，其特征在于羥基類(lèi)化合物具有酮式和烯醇式兩種互變異構(gòu)體存在，其通式為
3、如權(quán)利要求1所述的一種甲基化反應(yīng)的方法，其特征在于胺基類(lèi)化合物的通式為
4.、如權(quán)利要求l所述的一種甲基化反應(yīng)的方法，其特征在于反應(yīng)完 全后產(chǎn)物的純化工藝如下降溫至20。C進(jìn)行抽濾，濾餅用200克乙腈打 漿后抽濾，合并濾液和洗液，控制溫度小于50。C減壓蒸餾回收乙腈，蒸 干后加入50克甲醇，控溫35"C攪拌溶解半小時(shí)，再用冰水降溫至5-10 'C攪拌半小時(shí)，然后劇烈攪拌下慢慢加入210克冰水，控溫至0-5"C攪 拌3小時(shí)后進(jìn)行抽濾，濾餅用50克冰水洗滌幾次，再用10克冰甲醇洗滌 濾餅一次后，放入真空干燥箱35"C避光干燥至水份小于0. 2%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甲基化反應(yīng)的方法，用乙腈做溶劑，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，在碳酸鉀體系中加入對(duì)甲基苯磺酸甲酯以及底物。室溫下機(jī)械攪拌30分鐘后，在83℃下劇烈回流22小時(shí)(有回流后關(guān)閉氮?dú)?，直至反應(yīng)完全，收率在92％左右，重結(jié)晶后純度高于99.5％。該方法的主要特點(diǎn)是加入對(duì)甲基苯磺酸甲酯試劑，以有效促進(jìn)有機(jī)物官能團(tuán)實(shí)現(xiàn)甲基化，可用于羥基類(lèi)化合物(包括烯醇式和酮式互變化合物)氧上和胺類(lèi)化合物氮上的甲基化反應(yīng)。本發(fā)明反應(yīng)溫和、條件簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)環(huán)保，與傳統(tǒng)的甲基化方法相比，減少了操作的危險(xiǎn)性和毒害性，并且易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)放大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C41/00GK101362678SQ20081010720
公開(kāi)日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2008年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月18日
發(fā)明者曾桂生, 李明俊, 莉 楊, 胡金剛, 宇 謝 申請(qǐng)人:南昌航空大學(xué)