專利名稱：生育酚的羥甲基化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有所謂“非α-生育酚”的混合物的羥甲基化和羥甲基化產(chǎn)物隨后轉(zhuǎn)化為α-生育酚的方法，這兩個(gè)反應(yīng)步驟以單釜方式一起進(jìn)行。
正如人們所知，天然存在的非α-生育酚-β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚—由于在分子的苯并二氫吡喃部分的5位和/或7位上缺少一個(gè)或兩個(gè)甲基而與α-生育酚有所不同，α-生育酚的維生素E活性最高因而是生物學(xué)上最有價(jià)值的生育酚。所以，需要把這類非α-生育酚化學(xué)轉(zhuǎn)化為α-生育酚，而主要問題在于被取代的苯并二氫吡喃的苯基的有效、徹底的單甲基化或二甲基化。
由于迄今為止發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)與其天然形式相同的α-生育酚的合成方法不經(jīng)濟(jì)，而且天然來(lái)源特別是植物來(lái)源的生育酚通常僅含有相對(duì)少量的α-生育酚而大部分是非α-生育酚，所以從這類天然原料分離α-生育酚也并非是特別可行的。本發(fā)明的目的是開發(fā)一種把可存在于各種原料中的或可從其中得到的非α-生育酚轉(zhuǎn)化成α-生育酚的方法，該方法與以前的相關(guān)方法相比在許多方面更為經(jīng)濟(jì)。
從本領(lǐng)域的技術(shù)水平已經(jīng)知道幾種把非α-生育酚轉(zhuǎn)化成α-生育酚的方法。例如，日本專利公開No.4183/1985(Eisai Co.Ltd.)公開了一種在催化還原條件下、有硼酸或其衍生物存在時(shí)將至少一種非α-生育酚與甲醛反應(yīng)而由非α-生育酚生產(chǎn)α-生育酚的方法。該方法是一種單釜方法，它不僅包括羥甲基化而且包括隨后的還原，所以避免了非常不穩(wěn)定的羥甲基化中間體的分離以及副反應(yīng)。但很明顯，這一方法是在相對(duì)較高的溫度即大約200℃(見實(shí)施例1-12)下進(jìn)行的，從經(jīng)驗(yàn)可知，這會(huì)導(dǎo)致不希望有的甲醛分解為一氧化碳和氫氣，最后造成反應(yīng)釜中壓力升高。另外需指出的是，提到了一系列據(jù)說(shuō)是合適的溶劑，還特別提到試劑“硼酸烷基酯”(硼酸三烷基酯，例如硼酸三甲酯)；但沒有提到結(jié)合使用各種溶劑的可能性。從已知方法中使用相對(duì)較高的溫度來(lái)看，這就需要更堅(jiān)固因而也更為昂貴的工藝設(shè)備(高壓釜)，用于加熱和冷卻的能量費(fèi)用也高。更具體地說(shuō)，由甲醛分解造成的壓力升高會(huì)給反應(yīng)的進(jìn)行帶來(lái)一些問題，特別是危險(xiǎn)性這樣產(chǎn)生的氣體需要昂貴的安全設(shè)施，這就降低了經(jīng)濟(jì)性并且需要額外的投資。而且，當(dāng)把硼酸三甲酯用作單一溶劑時(shí)達(dá)到最佳效果；不過(guò)，這種應(yīng)用在生產(chǎn)和回收方面是昂貴的，因此代表了昂貴的設(shè)施。所以，就設(shè)備投資和操作費(fèi)用而言，日本專利公開No.4183/1985中公開的方法有嚴(yán)重缺陷。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，Eisai Co.Ltd.的這種已知方法通過(guò)精選反應(yīng)條件能得到?jīng)Q定性的改善。本發(fā)明的目的是一種在催化還原條件下、有硼酸或其衍生物存在時(shí)將至少一種非α-生育酚與甲醛或其衍生物反應(yīng)(羥甲基化)而使非α-生育酚轉(zhuǎn)化成α-生育酚的方法，該方法包括把硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物用作溶劑并附帶有催化劑的附加功能，把一種非極性有機(jī)溶劑用作附加溶劑。
如前所述，含有至少一種非α-生育酚例如β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的原料，或者由這種原料生產(chǎn)或得到的并且同樣含有至少一種非α-生育酚的生育酚混合物原則上可以用作本發(fā)明方法中的離析物。正如人們所知的，既然植物油和脂例如大豆油、菜籽油、棉籽油、花生油、麥胚油、玉米油、大麥油、黑麥油、薊族植物油等是生育酚(包括α-生育酚和非α-生育酚)的有價(jià)值的天然來(lái)源，這類油或優(yōu)選其餾出物(它們具有含量更高的生育酚，而且伴有更少的不希望有的成分如甾醇、游離脂肪酸和酯化脂肪酸、蠟和甘油酯)可用作本發(fā)明方法中的離析物。更具體地說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)薊族植物油和大豆油是生育酚(包括α-生育酚和各種非α-生育酚，在本發(fā)明方法中，非α-生育酚要被轉(zhuǎn)化成α-生育酚)的有價(jià)值來(lái)源。當(dāng)然，由于α-生育酚不會(huì)妨礙非α-生育酚轉(zhuǎn)化為α-生育酚而且α-生育酚自身以非反應(yīng)形式存在，所以離析物中是否存在α-生育酚并不重要。
與本發(fā)明方法采用的試劑甲醛有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“衍生物”特別應(yīng)該理解為甲醛的低聚體例如仲甲醛，或者甲醛加成物如甲醛縮二甲醇，該加成物裂解時(shí)產(chǎn)生甲醛。如果需要，可以使用氣態(tài)甲醛。不過(guò)，優(yōu)選使用固態(tài)仲甲醛。適宜的甲醛(甲醛或其衍生物)用量為約2～10摩爾當(dāng)量甲醛/摩爾當(dāng)量(全部)非α-生育酚，優(yōu)選約4～約8摩爾當(dāng)量甲醛/摩爾當(dāng)量(全部)非α-生育酚。
本發(fā)明方法的另一特點(diǎn)包括在硼酸或其衍生物存在時(shí)進(jìn)行羥甲基化。在后一情形中，特別適宜的衍生物是硼酸三甲酯，它在任何情況下都存在于反應(yīng)混合物中，所以在此情形中還優(yōu)選添加水以從硼酸三甲酯(原位)產(chǎn)生硼酸。當(dāng)使用甲醛本身時(shí)，其適宜用量為每摩爾當(dāng)量α-生育酚和非α-生育酚(全部生育酚)使用甲醛約0.1～約4摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約0.5～約1摩爾當(dāng)量。此外，例如當(dāng)把已存在的硼酸三甲酯和添加水一起使用時(shí)，每摩爾當(dāng)量總生育酚使用約0.3～約12摩爾當(dāng)量水，優(yōu)選約1.5～約3摩爾當(dāng)量水。
另外，在催化還原條件下進(jìn)行羥甲基化。實(shí)際上，這意味著采用甲醛或其衍生物的羥甲基化反應(yīng)和隨后的羥甲基化生育酚或生育酚混合物的加氫反應(yīng)是在同一反應(yīng)釜中一起進(jìn)行的，而不需分離羥甲基化產(chǎn)物。例如，象鈀基或鉑基加氫催化劑這樣的常用貴金屬催化劑例如鈀/活性炭，可用作加氫催化劑。優(yōu)選使用鈀含量為5～10％的鈀/活性炭。加氫反應(yīng)通常要求氫壓為約10巴～約75巴，優(yōu)選約25巴～約35巴之中的一個(gè)壓力。
在本發(fā)明方法中用作溶劑并另外起到催化劑功能的硼酸三甲酯和甲醇的“共沸”混合物以一定的重量比為特點(diǎn)。這一比例(硼酸三甲酯∶甲醇)通常在共沸點(diǎn)附近，即約50∶50～約75∶25，優(yōu)選約70∶30。以總生育酚用量為基礎(chǔ)計(jì)，硼酸三甲酯總生育酚的摩爾當(dāng)量比通常達(dá)到約0.1∶1～約10∶1，優(yōu)選約1∶1～約4∶1。
采用一種附加溶劑即一種非極性溶劑也是本發(fā)明的特征。該溶劑優(yōu)選是一種低級(jí)(特別是C5-8)烷烴、烷烴混合物(石油醚)、或者芳烴例如甲苯。特別優(yōu)選使用低級(jí)烷烴，尤其是正己烷。每摩爾當(dāng)量總生育酚使用高達(dá)約10升的非極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選約1-3升。
原則上，本發(fā)明方法是這樣實(shí)施的將上述原料或生育酚混合物、甲醛或其衍生物、溶劑(硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物以及非極性有機(jī)溶劑)、硼酸或水以及加氫催化劑置于反應(yīng)釜中，加入氫直到達(dá)到一定氫壓。然后，優(yōu)選在攪拌下加熱反應(yīng)混合物。通常，反應(yīng)在約130～約180℃的溫度、優(yōu)選在約140～約170℃的溫度下進(jìn)行，通常歷時(shí)4～8小時(shí)。可用色譜法例如氣相色譜(GC)來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完全后，如需要，可以用已知方法從殘留混合物中分離出產(chǎn)物α-生育酚，它通常不含其它非α-生育酚同系物(β-，γ-，δ-生育酚)。如需要，可再對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化。特別是，還可以對(duì)催化劑進(jìn)行重復(fù)利用，例如在用合適的有機(jī)溶劑如甲醇漂洗之后重復(fù)利用。
另一方面，本發(fā)明還包括反應(yīng)完成后對(duì)混合物進(jìn)行處理，這種處理不僅包括分離α-生育酚，還包括幾乎完全分離出反應(yīng)中所用的全部溶劑成分、催化劑，使用硼酸時(shí)分離出硼酸或硼酸三甲酯，這樣，回收的各種物質(zhì)能夠再次使用。這種處理是很經(jīng)濟(jì)的，因而是有利的。
這種處理過(guò)程的特點(diǎn)是，硼酸或硼酸三甲酯的回收只是用精餾法以硼酸三甲酯-甲醇混合物的形式進(jìn)行的。如前所述，可以添加本發(fā)明方法中發(fā)生的反應(yīng)所需的硼酸或者用加水的方法從反應(yīng)混合物(作為共沸混合物的一部分)中存在的硼酸三甲酯原位產(chǎn)生的硼酸。這種處理過(guò)程包括，用甲醇處理反應(yīng)完成后所剩的混合物，這樣硼酸就溶解于甲醇中；從固體催化劑中濾出所得殘余溶液，如果需要，補(bǔ)充進(jìn)行非極性有機(jī)溶劑漂洗，可用這種方法分離固體催化劑并重復(fù)利用；用水處理(全部)濾液；相分離之后用蒸餾法從有機(jī)相中除去非極性有機(jī)溶劑以釋放反應(yīng)產(chǎn)物α-生育酚；對(duì)主要含有甲醇、水和硼酸的水相進(jìn)行所謂的反應(yīng)蒸餾，以硼酸三甲酯和甲醇的“共沸”混合物的形式分離蒸餾中硼酸與甲醇酯化反應(yīng)所產(chǎn)生的硼酸三甲酯，另外可重復(fù)利用甲醇和水。由于正如人們所知的，硼酸烷基酯非常容易水解，所以令人驚奇的是可以從水含量高于30％的硼酸、水和甲醇的混合物獲得硼酸三甲酯和甲醇的“共沸”混合物。采用這種處理過(guò)程，主要由α生育酚組成的反應(yīng)產(chǎn)物可以得到分離，而甲醇、水、非極性有機(jī)溶劑、加氫催化劑以及硼酸則以硼酸三甲酯和甲醇的“共沸”混合物的形式得以分離并重復(fù)利用(循環(huán))。
與現(xiàn)有技術(shù)水平相比，本發(fā)明方法中采用的可商購(gòu)的硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物與非極性有機(jī)溶劑(優(yōu)選正己烷)形成的混合溶劑能提供提高α生育酚產(chǎn)率的更為有利的反應(yīng)條件。所以這一結(jié)果令人驚奇，因?yàn)閱为?dú)使用每種溶劑都不能得到這些結(jié)果，例如必須考慮轉(zhuǎn)化率低、生成副產(chǎn)物增多或需要更高的反應(yīng)溫度這些問題。所以，本發(fā)明的方法存在下述有經(jīng)濟(jì)效益的優(yōu)點(diǎn)1)由于采用較低的反應(yīng)溫度—甲醛分解更少，甲醛消耗大為減少，反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單[例如，沒有(過(guò)度)的壓力上升]，避免采用額外的昂貴安全設(shè)施；—節(jié)省成本的加工廠，能量費(fèi)用更低，即更少的投資和操作費(fèi)用；—操作過(guò)程中加熱和冷卻階段更為迅速；以及—對(duì)離析物和產(chǎn)物(生育酚)的熱破壞更小。2)由于采用共沸混合物—與使用硼酸三甲酯相比，使用硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物要便宜得多，所以操作費(fèi)用更低；—在很大程度上避免使用固體硼酸或者對(duì)固體硼酸進(jìn)行處理，這都提供了一種節(jié)省費(fèi)用的方法，以及—硼試劑(在反應(yīng)蒸餾情形中)和溶劑的完全連續(xù)循環(huán)，這也提供了一種節(jié)省費(fèi)用(經(jīng)濟(jì)上可行)的方法。
通過(guò)下列實(shí)施例闡述本發(fā)明實(shí)施例1δ-生育酚的羥甲基化-加氫(單釜法)把25.75g d-δ-生育酚[購(gòu)自Sigma；約90％，δ-生育酚含量84.6％，54.1mmol；γ-生育酚5.3％，3.3mmol；α-生育酚1.3％，0.8mmol；總生育酚91.2％，58.2mmol；用乙酸酯氣相色譜測(cè)定，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?；立體化學(xué)純度＞99.5％R，R，R-異構(gòu)體(甲醚衍生物的高壓液相色譜)，在可從Daicel購(gòu)得的色譜(HPLC)柱Chiracel OD上測(cè)定]、80ml正己烷、35.4g硼酸三甲酯-甲醇共沸物(硼酸三甲酯含量70wt％，相當(dāng)于24.8g硼酸三甲酯)、14.0g仲甲醛(相當(dāng)于466mmol，以總生育酚為基礎(chǔ)計(jì)為8摩爾當(dāng)量)、1.57ml水(離子數(shù)少，87.2mmol，為產(chǎn)生29.1mmol硼酸，以總生育酚為基礎(chǔ)計(jì)為0.5摩爾當(dāng)量)和2.5g鈀/活性炭(10％，Degussa E10N/D)一起放入帶有機(jī)械式氣化攪拌器的500ml鋼制攪拌高壓釜中。高壓釜打開后，通過(guò)三次加壓把未加攪拌的高壓釜沖洗至氫壓約為10巴，隨后釋放壓力。接著，在22℃攪拌下加壓至氫壓為15巴。攪拌(300r/min)下加熱至161℃大約15分鐘。這樣壓力就升至26.6巴。進(jìn)一步引入氫氣，直到壓力達(dá)30巴為止，混合物于159～160℃攪拌7小時(shí)。用打開的氫閥將壓力調(diào)節(jié)在29.7～31.3巴。讓混合物冷卻至20℃1小時(shí)。打開高壓釜之后，使反應(yīng)混合物與玻璃料上的催化劑分離開，用正乙烷洗滌固體殘留物(催化劑和硼酸)三次，每次用量100ml(要想用實(shí)施例4中的反應(yīng)蒸餾法回收硼酸時(shí)，還可以用甲醇洗滌殘留物)。合并有機(jī)濾液，在400毫巴低壓和60℃浴溫下除去易揮發(fā)成分。把得到的紅棕色、透明(有常略帶渾濁)的蒸餾殘留物溶解于250ml正己烷中，把該混合物在500ml圓底燒瓶中與150ml水一起以兩相混合物的形式于55-60℃下攪拌30分鐘。這樣就會(huì)發(fā)生硼酸酯的水解。在500ml分液漏斗中用150ml水洗滌一次己烷相以除去硼酸，分離出己烷相并在攪拌下在3g無(wú)水硫酸鎂上干燥。過(guò)濾并在400毫巴和60℃浴溫下蒸餾溶劑后，再于15毫巴和60-70℃浴溫下干燥30分鐘，得到28.62g黃色到淺棕色油狀的粗α-生育酚；α-生育酚含量(乙酸酯氣相色譜法，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?為81.5％，化學(xué)轉(zhuǎn)化率(α-生育酚)為93.1％，沒有其它同系物(β-，γ-，δ-生育酚)，7-羥甲基-β-生育酚為1.6％，硼含量＜10ppm。從有機(jī)相中蒸餾出的溶劑主要由正己烷組成，而且可以立刻得到回收。合并后的水相含有甲醇、水和硼酸，并可對(duì)其進(jìn)行蒸餾處理(參見實(shí)施例4)。用25.0g乙酐(相當(dāng)于244.9mmol)、25.0g吡啶(相當(dāng)于316.1mmol)和1.0g4-二甲基-氨基吡啶(相當(dāng)于8.2mmol；催化量的)處理粗α-生育酚，在室溫下攪拌1小時(shí)。把反應(yīng)混合物傾到100g冰/水(約1∶1)上，攪拌30分鐘，用250ml正己烷處理，依次用水洗滌兩次(每次用量150ml)、用2N硫酸洗滌兩次(每次用量100ml)、用150ml水洗滌、用150ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、用水洗滌三次(每次用量150ml)。然后，在攪拌下將混合物在3g無(wú)水硫酸鎂上干燥10分鐘。經(jīng)過(guò)濾、在400毫巴和60℃浴溫下蒸餾溶劑、再于15毫巴和70℃浴溫下干燥30分鐘之后，得到29.26g黃色油狀的乙酸α-生育酚基酯，乙酸α-生育酚基酯含量(氣相色譜，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?87.5％，化學(xué)產(chǎn)率(乙酸α-生育酚基酯)93.1％。在球管爐(250℃/10-1毫巴)中對(duì)粗乙酸酯進(jìn)行蒸餾。得到26.25g淺黃色油狀乙酸α-生育酚基酯，它在室溫下放置后緩慢結(jié)晶。乙酸α-生育酚基酯含量(氣相色譜法，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?為96.2％，化學(xué)產(chǎn)率為91.8％；立體化學(xué)純度99.6％R，R，R-α異構(gòu)體(Chiracel OD上的甲醚衍生物HPLC，正己烷)；根據(jù)1H-NMR，IR，MS和微量分析數(shù)據(jù)，產(chǎn)物為乙酸α-生育酚基酯。
實(shí)施例2生育酚混合物的羥甲基化-加氫(單釜法)25.75g自然來(lái)源的生育酚混合物(含α-生育酚3.9％，2.3mmol；β-生育酚1.0％，0.6mmol；γ-生育酚60.6％，37.5mmol；δ-生育酚26.4％，16.9mmol；生育酚總共占91.9％，57.3mmol；用乙酸酯氣相色譜測(cè)定，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?、80ml正己烷、34.9g硼酸三甲酯-甲醇共沸物(硼酸三甲酯含量70wt％，相當(dāng)于24.4g硼酸三甲酯)、10.3g仲甲醛(相當(dāng)于344mmol，以總生育酚為基礎(chǔ)計(jì)為6摩爾當(dāng)量)、1.57ml水(離子數(shù)少，87.2mmol，為產(chǎn)生29.1mmol硼酸，以總生育酚為基礎(chǔ)計(jì)為0.5摩爾當(dāng)量)和2.5g鈀/活性炭(10％，De-gussa E10N/D)一起放入帶有機(jī)械式氣化攪拌器的500ml鋼制攪拌高壓釜中。高壓釜打開后，通過(guò)三次加壓把未加攪拌的高壓釜沖洗至氫壓約為10巴，每次都要釋放壓力。接著，在22℃攪拌下加壓至氫壓為15巴。攪拌(300r/min)下加熱至163℃大約15分鐘。這樣壓力就升至27.5巴。進(jìn)一步引入氫氣，直到壓力達(dá)30巴為止，混合物于159～160℃攪拌7小時(shí)。用打開的氫閥將壓力調(diào)節(jié)在29.6～32.2巴。讓混合物冷卻至50℃1小時(shí)。用氮?dú)獯鏆錃?，打開高壓釜，攪拌下向反應(yīng)混合物中加入100ml甲醇。再次封閉高壓釜，50℃下攪拌30分鐘，然后讓其冷卻至23℃45分鐘。打開高壓釜之后，使反應(yīng)混合物與玻璃料上的催化劑分離開，用正己烷洗滌固體殘留物(催化劑)三次，每次用量為100ml。合并后的濾液形成一種兩相混合物。在400毫巴的減壓和60℃浴溫下把全部易揮發(fā)的成分蒸掉。黃色到淺棕色的蒸餾殘留物含有少量結(jié)晶態(tài)硼酸。把該殘留物溶解于250ml正己烷中，在500ml分液漏斗中用水洗滌混合物兩次(每次用量150ml)，以除去硼酸。分離出己烷相并在攪拌下在3g無(wú)水硫酸鎂上干燥10分鐘。經(jīng)過(guò)濾、在400毫巴和60℃浴溫下蒸餾、再于15毫巴和60-70℃浴溫下干燥30分鐘之后，得到26.91g黃色到淺棕色油狀的粗α-生育酚；α-生育酚含量(乙酸酯氣相色譜法，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?為88.45％，化學(xué)產(chǎn)率(α-生育酚)為96.5％，沒有其它同系物(β-，γ-，δ-生育酚)，7-羥甲基-β-生育酚0.6％，硼含量11ppm。如果需要的話，可以象實(shí)施例1所述那樣對(duì)溶劑和試劑進(jìn)行回收。與實(shí)施例1相似，對(duì)粗α-生育酚進(jìn)行乙?；玫?9.89g黃色、油狀的乙酸α-生育酚基酯；乙酸α-生育酚基酯含量(氣相色譜法，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?為87.1％，化學(xué)產(chǎn)率(乙酸α-生育酚基酯)為96.1％。在球管爐(250℃/10-1毫巴)中對(duì)粗乙酸酯進(jìn)行蒸餾。得到27.25g淺黃色油狀乙酸α-生育酚基酯，它在室溫下放置后緩慢結(jié)晶。乙酸α-生育酚基酯含量(氣相色譜法，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?為94.7％，化學(xué)產(chǎn)率95.3％；立體化學(xué)純度99.6％R，R，R-α異構(gòu)體(Chiracel OD上的甲醚衍生物HPLC，正己烷)；根據(jù)1H-NMR，IR，MS和微量分析數(shù)據(jù)，產(chǎn)物為乙酸α-生育酚基酯。
實(shí)施例3生育酚同系物混合物的羥甲基化-加氫些及其后的甲醇分解(單釡法)；工藝組分的回收25.75g自然來(lái)源生育酚同系物的混合物(含α-生育酚3.9％，2.3mmol；β-生育酚1.0％，0.6mmol；γ-生育酚60.6％，37.5mmol；δ-生育酚26.4％，16.9mmol；生育酚總共占91.9％，57.3mmol；用乙酸酯氣相色譜測(cè)定，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?、100ml正己烷、30.6g硼酸三甲酯-甲醇共沸物(硼酸三甲酯含量70wt％，相當(dāng)于21.4g硼酸三甲酯)、10.3g仲甲醛(相當(dāng)于344mmol，以總生育酚為基礎(chǔ)計(jì)為6摩爾當(dāng)量)、3.1ml水(離子數(shù)少，172mmol，為產(chǎn)生57.3mmol硼酸，以總生育酚為基礎(chǔ)計(jì)為1.0摩爾當(dāng)量)和2.5g鈀/活性炭(10％，Degussa E10N/D)一起放入帶有機(jī)械式氣化攪拌器的500m1鋼制攪拌高壓釜中。高壓釜打開后，把高壓釜加壓至氫壓約為10巴，然后釋放壓力。這一過(guò)程重復(fù)進(jìn)行三次，然后再把高壓釜加壓至氫壓約為10巴并在攪拌(300r/min)下加熱至160℃大約30分鐘。這樣壓力就升到23.7巴。進(jìn)一步引入氫氣，直到壓力達(dá)30巴為止，混合物于159-160℃下攪拌5小時(shí)，用打開的氫閥將壓力調(diào)節(jié)在30.1～31.2巴。接著，讓混合物冷卻至43℃30分鐘。釋放壓力，在不打開高壓釜的情況下加入80g甲醇。在攪拌下把封閉的高壓釜加熱至162℃15分鐘(內(nèi)壓達(dá)到21.6巴)，再讓高壓釜在15分鐘內(nèi)冷卻至20℃。打開高壓釜之后，使反應(yīng)混合物與含1gSpeedex(助濾劑)的玻璃料上的催化劑分離開，用三等份正己烷(共計(jì)100ml)洗滌固體殘留物(鈀/活性炭)。合并后的濾液形成一種總體積為300ml的兩相混合物，該混合物由165ml黃綠色己烷上相和135ml無(wú)色甲醇下相組成。用70ml水處理該混合物，劇烈攪拌10分鐘，在分液漏斗中分離。無(wú)色的下相(205ml)含有水、甲醇和硼酸，對(duì)該相進(jìn)行“反應(yīng)蒸餾”處理(參見實(shí)施例4)以回收各組分。在400毫巴和60℃浴溫下從黃色的有機(jī)上相(165ml)中蒸掉溶劑(按附

圖1和2，回收己烷)，把殘留物干燥至恒重；27.78g黃色到淺棕色、油狀的粗α-生育酚；α-生育酚含量(乙酸酯氣相色譜法，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?為85.9％，化學(xué)產(chǎn)率(α-生育酚)為96.7％，沒有其它同系物(β-，γ-，δ-生育酚)，7-羥甲基-β-生育酚1.1％[在另一批中，得到含87.3％α-生育酚的27.01g粗產(chǎn)物，α-生育酚化學(xué)產(chǎn)率為95.6％，沒有其它同系物(β-，γ-，δ-生育酚)，7-羥甲基-β-生育酚為0.6％]。象實(shí)施例1那樣對(duì)粗α-生育酚進(jìn)行乙?；?0.18g黃色、油狀的粗乙酸α-生育酚基酯；乙酸α-生育酚基酯含量為85.6％(氣相色譜法，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?，化學(xué)產(chǎn)率(乙酸α-生育酚基酯)為95.4％。將這種粗乙酸酯在球管爐(250℃/10-1毫巴)中蒸餾，得到26.73g稍帶黃色的油狀乙酸α-生育酚基酯，該酯在室溫下放置時(shí)會(huì)緩慢結(jié)晶。乙酸α-生育酚基酯含量為95.6％(氣相色譜法，內(nèi)標(biāo)物為角鯊?fù)?，化學(xué)產(chǎn)率94.3％；立體化學(xué)純度99.5％R，R，R-α異構(gòu)體(Chiracel OD上的甲醚衍生物HPLC，正己烷)；根據(jù)1H-NMR，IR，MS和微量分析數(shù)據(jù)，產(chǎn)物為乙酸α-生育酚基酯。這里所述的生產(chǎn)方法、處理過(guò)程、工藝成分的回收和循環(huán)用于新的一批都示意性地示于圖1。圖1中大多使用各種化學(xué)符號(hào)，Me代表甲基。圖2(其中也使用各種化學(xué)符號(hào)，Me代表甲基)表示進(jìn)行所示方法、處理過(guò)程和回收操作的加工廠。
實(shí)施例4溶劑和硼試劑的反應(yīng)蒸餾和循環(huán)用直徑為50mm的玻璃制多層蒸餾柱來(lái)評(píng)估伴有硼酸轉(zhuǎn)化為硼酸三甲酯的溶劑連續(xù)蒸餾的可行性。蒸餾柱具有32塊可供使用的塔板，入口位于柱的中部。
為所有評(píng)估條件合成典型量的混合物。這些混合物平均含有56ma％甲醇、9ma％硼酸和35ma％水。流入蒸餾柱的流入物流達(dá)到1000g/h，柱頂部的回流/采出比調(diào)節(jié)至35∶1。當(dāng)蒸餾柱達(dá)到穩(wěn)定操作狀態(tài)后，每種情形中在8或7小時(shí)內(nèi)進(jìn)行幾次評(píng)估。由此得到柱頂物流為240～242g/h，柱底物流相應(yīng)為753～757g/h，平均估計(jì)誤差為0.29％。
進(jìn)行柱頂產(chǎn)物的分析，方法是用氣相色譜內(nèi)標(biāo)物測(cè)定甲醇，用甘露糖醇滴定硼酸來(lái)測(cè)定硼酸三甲酯。另外，制作硼酸三甲酯/甲醇全部濃度范圍內(nèi)的濃度曲線。因而能通過(guò)簡(jiǎn)單的密度測(cè)定來(lái)測(cè)定柱頂濃度。在分析精度范圍內(nèi)，兩種方法得到相同結(jié)果。也可測(cè)定柱底產(chǎn)物的濃度，方法是用氣相色譜內(nèi)標(biāo)物測(cè)定甲醇，用Karl-Fischer滴定法測(cè)定水。此外，用甘露糖醇滴定法測(cè)定作為柱底產(chǎn)物離開設(shè)備的未反應(yīng)的硼酸。
分析結(jié)果表明，蒸餾柱中的硼酸可轉(zhuǎn)化為硼酸三甲酯，轉(zhuǎn)化率≥98.5％。硼酸三甲酯以柱頂產(chǎn)物的形式離開蒸餾柱，濃度為59.5～62ma％，柱頂產(chǎn)物的其余部分為甲醇。由大約57ma％水和大約43ma％甲醇組成的混合物以柱底產(chǎn)物的形式得到。另外還存在大約0.18ma％的未反應(yīng)的硼酸。
既然與羥甲基化所用原料相比，該柱頂產(chǎn)物含有太多的甲醇，它就必須用進(jìn)一步精餾的方法轉(zhuǎn)化成大致的共沸組合物。這是在直徑同樣為50mm的第二個(gè)玻璃制多層蒸餾柱中進(jìn)行的。該柱具有73塊可供使用的塔板。這里，加料是在第16塊塔板(從柱頂算起)進(jìn)行的。這種蒸餾處理是常規(guī)的，因而不必更詳細(xì)地闡述。所得柱頂產(chǎn)物是含72-74ma％硼酸三甲酯和28-26ma％甲醇的混合物。很大程度上是純的甲醇可作為柱底產(chǎn)物移出。
同樣，用相同的蒸餾柱分離甲醇/水混合物，該混合物是作為柱底產(chǎn)物從反應(yīng)蒸餾柱中排出的。這一分離過(guò)程也是化學(xué)工業(yè)中的典型標(biāo)準(zhǔn)操作，因而不需詳細(xì)解釋。進(jìn)行這種程序之后，甲醇(柱頂產(chǎn)物)和水(柱底產(chǎn)物)基本上得到完全分離。
權(quán)利要求
1.一種在催化還原條件下、有硼酸或其衍生物存在時(shí)將至少一種非α-生育酚與甲醛或其衍生物反應(yīng)而使非α-生育酚轉(zhuǎn)化成α-生育酚的方法，該方法包括把硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物用作溶劑并附帶有催化劑的附加功能，把一種非極性有機(jī)溶劑用作附加溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中共沸混合物中硼酸三甲酯與甲醇的重量比達(dá)到約50∶50～約75∶25。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中重量比達(dá)到約70∶30。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的方法，其中硼酸三甲酯與所用全部生育酚的摩爾當(dāng)量比達(dá)到約0.1∶1～約10∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中摩爾當(dāng)量比達(dá)到約1∶1～約4∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的方法，其中附加的非極性有機(jī)溶劑是低級(jí)烷烴、烷烴混合物或芳烴。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中把正己烷用作非極性有機(jī)溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中每摩爾當(dāng)量總生育酚使用高達(dá)10升的非極性有機(jī)溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)是在約130～約180℃、優(yōu)選約140～約170℃的溫度下進(jìn)行的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在硼酸存在下進(jìn)行，或者是在由反應(yīng)混合物和添加水中存在的硼酸三甲酯原位產(chǎn)生的硼酸存在下進(jìn)行的，為處理該混合物，用甲醇處理反應(yīng)完成后留下的混合物，這樣硼酸就溶于甲醇中；如此得到的、可選擇地對(duì)其進(jìn)行非極性有機(jī)溶劑洗滌的溶液通過(guò)過(guò)濾而從固體催化劑中得以分離，該催化劑就能得到分離和重復(fù)利用；用水處理全部濾液；相分離后用蒸餾法把非極性有機(jī)溶劑從有機(jī)相中分離出來(lái)重復(fù)利用以析出反應(yīng)產(chǎn)物α-生育酚；對(duì)主要由甲醇、水和硼酸組成的水相進(jìn)行反應(yīng)蒸餾以便從硼酸三甲酯和甲醇中以共沸混合物的形式分離出硼酸三甲酯，其中硼酸三甲酯是蒸餾中硼酸與甲醇的酯化作用而產(chǎn)生的，另外，重復(fù)利用甲醇和水。
全文摘要
在催化還原條件下，有硼酸或其衍生物存在時(shí)將至少一種非α-生育酚與甲醛或其衍生物反應(yīng)而使非α-生育酚轉(zhuǎn)化成α-生育酚的方法中，把硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物用作溶劑并附帶有催化劑的附加功能，把一種非極性有機(jī)溶劑用作附加溶劑。這種方法的處理過(guò)程是本發(fā)明的另一方面，具體處理步驟如權(quán)利要求10所述。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1151988SQ9612247
公開日1997年6月18日 申請(qǐng)日期1996年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月18日
發(fā)明者K·布魯格曼, J·R·赫硅朱拉, T·尼斯切, J·利格爾 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司