專利名稱：一種噠嗪類hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及非核苷類Hiv-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，特別涉及一種噠嗪類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶 抑制劑及其制備方法與制藥用途。
背景技術(shù)：
艾滋病(獲得性免疫缺陷綜合征)是由人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)引起的一種疾病，具有嚴(yán)重的傳染性和致死性。據(jù)世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署統(tǒng)計，2009年最新感染艾滋病的人數(shù)為260萬，高于2007年的250萬。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計，我國截至2011年9月底，累計報告艾滋病病毒感染者和病人達(dá)42. 9萬。雖然最新感染艾滋病人數(shù)趨于平穩(wěn)，但是生存著的艾滋病人數(shù)從1990年以來一直呈現(xiàn)增長態(tài)勢，因此，艾滋病仍然嚴(yán)重威脅著人類的生命和健康。目前臨床上治療艾滋病通常采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，即聯(lián)合不同作用機(jī)制的幾種藥物同時用藥。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法能夠有效地緩解了病人的病情，但是其治療費用較高，長期使用容易使病人的耐受性和依從性降低且容易產(chǎn)生耐藥性。因此仍然有必要開發(fā)出更加高效低毒低成本的抗艾滋病新藥來抑制艾滋病的蔓延，改善艾滋病病人的生活質(zhì)量。目前用于抗艾滋病的上市藥物已有多種，按照其作用靶點不同可以分為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑以及CCR5拮抗劑。其中，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在艾滋病治療中具有非常重要的作用，其作用靶點是HIV-I的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)。在HIV生命周期中，逆轉(zhuǎn)錄酶以核苷酸為底物，以RNA為模板，tRNA為引物，合成一條與RNA模板互補(bǔ)的DNA單鏈(cDNA)。隨后又在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，水解掉RNA鏈，再以cDNA為模板合成第二條DNA鏈。至此，完成由RNA指導(dǎo)的DNA合成過程。作用于HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑分為兩類核苷(酸)類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)。NRTIs作用于逆轉(zhuǎn)錄酶的催化中心，通過模擬核苷酸競爭性的結(jié)合于逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止病毒RNA鏈的延伸。NNRTIs作用于距離催化中心大約10埃的疏水口袋，通過異構(gòu)作用調(diào)節(jié)和影響逆轉(zhuǎn)錄酶的構(gòu)象，抑制其催化合成DNA的作用。NNRTIs具有高效低毒的優(yōu)點，臨床使用廣泛，常與NRTIs聯(lián)合用于艾滋病的治療。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)50多類結(jié)構(gòu)各異的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。上市藥物達(dá)到5個，分別為奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋唳(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)和利匹韋林(riIpivirine)。另有多個候選藥物處于臨床研究階段。上市的NNRTIs分為第一代和第二代。奈韋拉平和地拉韋啶屬于第一代非核苷類藥物，單獨使用或經(jīng)常使用容易引起HIV-I病毒變異，產(chǎn)生耐藥性。依法韋侖、依曲韋林和利匹韋林屬于第二代非核苷類藥物，其中依曲韋林無論對野生型還是變異型的HIV-I毒株均具有非常好的抑制作用。該藥物于2008年被美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為“Intelence”，可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用于經(jīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物初步治療后出現(xiàn)耐藥的成年HIV-I感染患者。自從依曲韋林上市后，其類似物的研究就成為了開發(fā)新一代非核苷類藥物的焦點和熱點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種噠嗪類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，本發(fā)明還提供該噠嗪類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下I、噠嗪類HIV-I非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑一種噠嗪類HIV-I非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有通式I或II所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種噠嗪類HIV-I非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有通式I或通式II所示的結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求I的化合物，其特征在于是下述化合物之一 6-氯-N- (4-氯苯基)-5- (2，4，6-三甲苯氧基)噠嗪-3-胺(Fl )、 6-氯-N-(4-甲苯基)-5-(2, 4，6-三甲苯氧基)噠嗪_3_胺(F2)、 4-[[6-氯-5-(2，4，6-三甲苯氧基)-噠嗪-3-基]氨基](F4)、 4-[[6-氯-5-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-噠嗪-3-基]氨基](F7)、 4- [ [5- (2，4，6-三甲苯氧基)-6-氧-1，6- 二氫噠嗪_3_基]氨基]苯腈(G5 )或 4-[[5-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-6-氧-1，6-二氫噠嗪-3-基]氨基]苯腈(G8)。
3.權(quán)利要求I所述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟 以3，4，6-三氯噠嗪為原料，經(jīng)兩步烴化反應(yīng)、水解、兩步N甲基化反應(yīng)制得噠嗪類衍生物；兩步烴化后或兩步烴化、水解后或兩步烴化、水解、一步N甲基化后的產(chǎn)物均為目標(biāo)化合物； 合成路線如下
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于包括步驟如下 (1)將I當(dāng)量的酚(R2OH)溶于適量重蒸過的DMF中，置于冰浴條件下，緩慢分批加入I當(dāng)量的含礦物油的60%氫化鈉，加入完畢后，攪拌30分鐘；然后加入I當(dāng)量的3，4，6-三氯噠嗪，室溫反應(yīng)l_24h，將反應(yīng)液倒入水中，析出沉淀，抽濾，水洗，干燥得中間體I ; (2)將I當(dāng)量的中間體I溶于適量乙醇，加入I當(dāng)量的芳胺(R3NH2),滴加少量濃鹽酸，回流12-48h，反應(yīng)液倒入冰水中，用稀NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值至7_8，析出沉淀，過濾，水洗至中性，干燥，用DMF重結(jié)晶得通式I化合物； (3)將I當(dāng)量的化合物2溶于適量醋酸，攪拌回流過夜；將反應(yīng)液倒入水中，用稀NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至7-8，固體濾出，水洗至中性，干燥，用DMF重結(jié)晶得噠嗪類化合物3 ； (4)將I當(dāng)量的化合物3和I個當(dāng)量的碘甲烷溶于干燥的DMFjPA2當(dāng)量的K2CO3,100° C過夜，將反應(yīng)液倒入水中，析出沉淀，抽濾，水洗，干燥，用DMF重結(jié)晶得噠嗪類化合物4 ; (5)將I當(dāng)量的化合物3和2個當(dāng)量的碘甲烷溶于干燥的DMFjPA4當(dāng)量的K2CO3,100° C過夜，將反應(yīng)液倒入水中，析出沉淀，抽濾，水洗，干燥，用DMF重結(jié)晶得通式II化合物。
5.權(quán)利要求I或2所述的化合物在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
6.一種抗艾滋病藥物組合物，包含權(quán)利要求I或2所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種噠嗪類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、制備方法及含有一個或多個此類化合物的組合物在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/50GK102731410SQ20121023435
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月6日
發(fā)明者劉新泳, 展鵬, 李東岳 申請人:山東大學(xué)