本發(fā)明涉及一種含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯的口服干混懸劑，屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：富馬酸替諾福韋二吡呋酯(富馬酸替諾福韋酯，Tenofovirdisoproxilfumarate)是替諾福韋的酯類前體藥物，是一種無/低耐藥性的、低毒性抗乙肝病毒和抗艾滋病毒類藥物。它是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，經(jīng)口服后水解為替諾福韋，然后被細(xì)胞激酶磷酸化，生成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，后者與5’-三磷酸脫氧腺甘酸競爭，參與病毒DNA的合成，進(jìn)入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH基團(tuán)，因而導(dǎo)致DNA延長受阻，進(jìn)而阻斷病毒的復(fù)制。替諾福韋二磷酸鹽是哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶γ的弱抑制劑。在臨床試驗(yàn)中，替諾福韋顯示出比西多福韋和阿德福韋更小的對于腎近曲小管上皮細(xì)胞增殖和分化的影響。在所有測試細(xì)胞中顯示出微弱的毒性，并比用于治療HIV感染的大部分核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有更小的細(xì)胞毒性。恩曲他濱(Emtricitabine)為化學(xué)合成的類核苷胞嘧啶，與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于成人HIV-1感染的治療，其作用機(jī)制是恩曲他濱口服后被磷酸化為具有細(xì)胞活性的5′-三磷酸鹽，5′-三磷酸鹽通過進(jìn)入病毒DNA主鏈，與主鏈結(jié)合，導(dǎo)致鏈終止，從而抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶及HBVDNA聚合酶活性。專利CN103330683B公布了一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯的細(xì)粒劑，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯與甜味劑的混合物與熱擠出用共聚物在120℃～150℃熱熔擠出后粉碎成粒徑≤30目的細(xì)粒而得。有文獻(xiàn)報(bào)道表明：替諾福韋酯在高溫、高濕的條件下化學(xué)穩(wěn)定性較差，容易降解。專利CN103330683B的方法不能保證富馬酸替諾福韋二吡呋酯的穩(wěn)定性，同時(shí)有研究表明富馬酸替諾福韋二吡呋酯在溶液狀態(tài)性質(zhì)不穩(wěn)定，會因水解導(dǎo)致含量下降、雜質(zhì)增加。因此，我們尋求一種適用于患者服用的、穩(wěn)定的含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯的劑型。目前富馬酸替諾福韋二吡呋酯片在美國、歐盟地區(qū)、澳大利亞、中國等均已上市，但是富馬酸替諾福韋二吡呋酯容易吸濕進(jìn)行水解，在儲存中需要進(jìn)行密封保存，傳統(tǒng)的方法是用胃溶型薄膜衣對片劑進(jìn)行包衣，用于防潮。但是對于吞咽困難、兒童、老年人等特殊患者，外圍因素制約了他們的正常服藥的能力。目前恩曲他濱已獲準(zhǔn)上市的制劑有恩曲他濱膠囊(規(guī)格：200mg)、復(fù)方制劑Truvada(含富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg、恩曲他濱200mg)、復(fù)方制劑Atripla(含富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg、恩曲他濱200mg、依非韋倫200mg)，含有替諾福韋DF和恩曲他濱的復(fù)方制劑不僅在化學(xué)上是穩(wěn)定的，并且還具有協(xié)同作用和/或可以降低單獨(dú)的替諾福韋DF和恩曲他濱或者兩者的副作用。考慮到藥丸負(fù)荷的降低和給藥方案的簡化，這樣的組合物可能會增加患者的依從性。因此，我們尋求的適用于患者服用的、穩(wěn)定的劑型還包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱的組合物，其中富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱的比例為3︰2。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯的口服干混懸劑及其制備方法。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯的口服干混懸劑，由下列以質(zhì)量份表示的組分制成：原料40份、載體200～800份、藥學(xué)上可接受的輔料40～300份；所述的原料為富馬酸替諾福韋二吡呋酯或富馬酸替諾福韋二吡呋酯與恩曲他濱的組合物；所述的載體為聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素中的一種或幾種；所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括助懸劑、潤滑劑和矯味劑；所述的助懸劑為膠體微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉的一種或幾種；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠的一種或幾種；矯味劑為甘露醇、山梨醇、阿帕司坦、甜菊甙、香精中的一種或幾種。進(jìn)一步，所述的藥學(xué)上可接受的輔料還包括粘合劑，所述的粘合劑為水、乙醇、纖維素衍生物、聚維酮的一種或幾種，一般使得粘合劑質(zhì)量用量占所有物料的質(zhì)量百分比在15％-40％之間。更進(jìn)一步，所述的藥學(xué)上可接受的輔料由助懸劑、潤滑劑、粘合劑和矯味劑組成。進(jìn)一步，所述的藥學(xué)上可接受的輔料由助懸劑、潤滑劑和矯味劑組成。進(jìn)一步，所述的原料為富馬酸替諾福韋二吡呋酯與恩曲他濱的組合物，其中富馬酸替諾福韋二吡呋酯與恩曲他濱組合物的質(zhì)量比例為3︰2。本發(fā)明采用的富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱的原料粒徑D50均小于20um。進(jìn)一步，所述的載體為聚乙二醇6000或單硬脂酸甘油酯。進(jìn)一步，所述原料與載體的質(zhì)量之比優(yōu)選為40:300～800，更優(yōu)選為40:400～800。進(jìn)一步,以原料為40份計(jì)，助懸劑20～200份，潤滑劑2～10份，矯味劑1～35份。更進(jìn)一步，以原料為40份計(jì)，助懸劑20～200份，潤滑劑4～10份，矯味劑2～35份。本發(fā)明優(yōu)選所述含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯的口服干混懸劑，由下列以質(zhì)量份表示的組分制成：原料40份、載體400～800份、輔料40～300份；所述的原料為富馬酸替諾福韋二吡呋酯或富馬酸替諾福韋二吡呋酯與恩曲他濱按照質(zhì)量比3:2組合的組合物；所述的載體為聚乙二醇6000或單硬脂酸甘油酯；所述的藥學(xué)上可接受的輔料為助懸劑、潤滑劑和矯味劑的組合或者為助懸劑、潤滑劑、粘合劑和矯味劑的組合；所述的助懸劑為膠體微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉的一種或幾種；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠的一種或幾種；所述的粘合劑為水、乙醇、纖維素衍生物、聚維酮的一種或幾種；矯味劑為甘露醇、山梨醇、阿帕司坦、甜菊甙、香精中的一種或幾種。本發(fā)明進(jìn)一步公開了含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯的口服干混懸劑的制備方法，包括如下步驟：(1)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯或富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱的混合物與載體通過溶劑法或溶劑-熔融法制成固體分散體；其中溶劑法采用的溶劑為甲醇或乙醇，回收溶劑采用減壓蒸餾法并控制回收溶劑溫度為45℃～60℃；溶劑-熔融法采用的溶劑為甲醇或乙醇，熔融法的溫度為60℃～80℃，回收溶劑采用減壓蒸餾法并控制回收溶劑溫度為45℃～60℃；(2)將固體分散體和藥學(xué)上可接受的輔料進(jìn)行混合，制備得到含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯的口服干混懸劑。上述制備方法的步驟(1)中，固體分散體的制備方法放棄了常用的熔融法，經(jīng)試驗(yàn)證明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和載體在120℃左右熔融后會導(dǎo)致富馬酸替諾福韋二吡呋酯大幅降解，同樣富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱的組合物與載體在140℃左右熔融后會導(dǎo)致原料富馬酸替諾福韋之二吡呋酯大幅降解，恩曲他濱含量小幅下降。上述制備方法的步驟(2)中，混合和制粒步驟可任選采用本領(lǐng)域已知的帶有攪拌功能的機(jī)械裝置和干法制粒機(jī)進(jìn)行，例如：可采用江南制藥機(jī)械有限公司的HLSG-200型混合機(jī)和北京國藥龍立科技有限公司的LGS200干法制粒機(jī)。也可任選采用本領(lǐng)域已知的一步制粒機(jī)進(jìn)行，例如：可采用常州市全品制藥設(shè)備有限公司的FL系列一步制粒干燥機(jī)。還可任選采用本領(lǐng)域已知的帶有攪拌功能的機(jī)械裝置進(jìn)行，例如：可采用江南制藥機(jī)械有限公司的HLSG-200型混合機(jī)。本發(fā)明制備的含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯的口服干混懸劑，其包裝可選用本領(lǐng)域已知的粉末包裝機(jī)或顆粒包裝機(jī)進(jìn)行，例如：可采用溫州市九億機(jī)械有限公司的JEV-280P粉末包裝機(jī)和JEV-400G顆粒包裝機(jī)?？梢杂米髦苽涓苫鞈覄频玫臉悠贩?015年版中國藥典中與干混懸劑相關(guān)的質(zhì)量要求，便于患者服用。本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明所述的含有富馬酸替諾福韋二吡呋酯的口服干混懸劑性質(zhì)穩(wěn)定、口感適用于患者服用、溶出速率良好使得基本不會影響藥物吸收，尤其適用于兒童和老年人患者。此外，該口服干混懸劑生產(chǎn)工序簡單、操作便捷、適于工業(yè)規(guī)模操作。具體實(shí)施方式為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，應(yīng)理解下述實(shí)施例意在說明，不對本發(fā)明構(gòu)成限制。實(shí)施例1①120℃熔融制備固體分散體中富馬酸替諾福韋二吡呋酯測定取富馬酸替諾福韋二吡呋酯3g(D50＝9.56um)，聚乙二醇600060g，邊攪拌邊油浴120℃加熱使兩種成分熔融成液態(tài)，攪拌5min，冷卻后取出用高效液相法測定固體分散體中富馬酸替諾福韋二吡呋酯的含量與總雜，與原料藥進(jìn)行對比，結(jié)果如下：從上表可以看出，富馬酸替諾福韋二吡呋酯在120℃與聚乙二醇6000一起熔融后，與原料藥相比，含量大幅下降，有關(guān)物質(zhì)明顯增加。②140℃熔融制備固體分散體中富馬酸替諾福韋二吡呋酯與恩曲他濱測定取富馬酸替諾福韋二吡呋酯3g(D50＝9.56um)，恩曲他濱2g(D50＝11.06um)，聚乙二醇600060g，邊攪拌邊油浴140℃加熱使兩種成分熔融成液態(tài)，攪拌5min，冷卻后取出用高效液相法測定固體分散體中富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱的含量與有關(guān)物質(zhì)，與原料藥進(jìn)行對比，結(jié)果如下：從上表可以看出，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱在140℃與聚乙二醇6000一起熔融制成固體分散體后，與對應(yīng)的原料藥相比，富馬酸替諾福韋二吡呋酯含量大幅下降，有關(guān)物質(zhì)明顯增加；恩曲他濱的含量小幅下降，有關(guān)物質(zhì)增加。試驗(yàn)①和試驗(yàn)②說明熔融法不適用于含富馬酸替諾福韋二吡呋酯固體分散體的制備。③60℃溶劑-熔融法制備固體分散體中富馬酸替諾福韋二吡呋酯測定取富馬酸替諾福韋二吡呋酯3g(D50＝9.56um)，聚乙二醇600050g，將聚乙二醇6000邊攪拌邊油浴60℃加熱使熔融，用適量乙醇將富馬酸替諾福韋二吡呋酯溶解，加入聚乙二醇熔融液中攪拌5min，冷卻后取出用減壓蒸餾法50℃回收乙醇后用高效液相法測定固體分散體中富馬酸替諾福韋二吡呋酯的含量與有關(guān)物質(zhì)，與原料藥進(jìn)行對比，結(jié)果如下：從上表可以看出，富馬酸替諾福韋二吡呋酯在60℃與聚乙二醇6000用溶劑-熔融法制成固體分散體，與原料藥相比，含量略有所下降，有關(guān)物質(zhì)增加一點(diǎn)，尚在可接受的范圍內(nèi)。④溶劑法制備固體分散體中富馬酸替諾福韋二吡呋酯測定取富馬酸替諾福韋二吡呋酯3g(D50＝9.56um)，聚乙二醇600050g，用適量乙醇將富馬酸替諾福韋二吡呋酯和聚乙二醇6000溶解后攪拌5min，取出用減壓蒸餾法50℃回收乙醇后用高效液相法測定固體分散體中富馬酸替諾福韋二吡呋酯的含量與有關(guān)物質(zhì)，與原料藥進(jìn)行對比，結(jié)果如下：從上表可以看出，富馬酸替諾福韋二吡呋酯與聚乙二醇6000用溶劑法制成固體分散體，與原料藥相比，含量略有所下降，有關(guān)物質(zhì)增加一點(diǎn)，尚在可接受的范圍內(nèi)。⑤溶劑法制備固體分散體中富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱測定取富馬酸替諾福韋二吡呋酯3g(D50＝9.56um)，恩曲他濱2g(D50＝11.06um)，聚乙二醇600060g，用適量甲醇將富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱和聚乙二醇6000溶解后攪拌5min，取出用減壓蒸餾法50℃回收乙醇后用高效液相法測定固體分散體中富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱的含量與有關(guān)物質(zhì)，與原料藥進(jìn)行對比，結(jié)果如下：從上表可以看出，富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱與聚乙二醇6000用溶劑法制成固體分散體，與原料藥相比，含量略有所下降，有關(guān)物質(zhì)增加一點(diǎn)，尚在可接受的范圍內(nèi)。實(shí)施例2富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服干混懸劑組成：口服干混懸劑制備過程：(1)固體分散體的制備：取富馬酸替諾福韋二吡呋酯40g(D50＝9.56um)，聚乙二醇800g，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯用乙醇溶解后備用；將聚乙二醇置60℃油浴熔融后加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯乙醇溶液，攪拌均勻后60℃減壓蒸餾除去溶劑乙醇，得固體分散體備用。(2)制粒：取膠體微晶纖維素200g，阿帕司坦2g與制得的固體分散體過60目篩混合均勻，干法制粒(軋輥壓力為70bar、軋輥轉(zhuǎn)速為12r/min、物料的傳送速度為60r/min)，控制＜60目的顆粒不超過15％。(3)總混：取硬脂酸鎂8g，與制得的顆?；旌暇鶆颍旌蠒r(shí)間為2分鐘。(4)包裝：將顆粒用顆粒包裝機(jī)分裝。實(shí)施例3富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服干混懸劑組成：口服干混懸劑制備過程：(1)固體分散體的制備：取富馬酸替諾福韋二吡呋酯40g(D50＝9.56um)，單硬脂酸甘油酯280g，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯用乙醇溶解后備用；將單硬脂酸甘油酯用乙醇溶解后加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯乙醇溶液，攪拌均勻后60℃減壓蒸餾除去溶劑乙醇，得固體分散體備用。(2)制粒：取聚維酮K30適量配成8％水溶液備用；取膠體微晶纖維素50g，阿帕司坦1g、甘露醇30g與制得的固體分散體過60目篩混合均勻，加入適量8％聚維酮K30水溶液93g一步制粒法制粒(進(jìn)風(fēng)頻率25～30Hz，進(jìn)風(fēng)溫度60℃，噴霧壓力1.5MPa，噴霧速率10ml/min)，控制水分＜2％，24～100目之間的顆粒比例＞85％。(3)總混：取硬脂酸鎂8g，與制得的顆?；旌暇鶆颍旌蠒r(shí)間為2分鐘。(4)包裝：將顆粒用顆粒包裝機(jī)分裝。實(shí)施例4富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服干混懸劑組成：口服干混懸劑制備過程：(1)固體分散體的制備：取富馬酸替諾福韋二吡呋酯40g(D50＝9.56um)，恩曲他濱26.67g(D50＝11.06um)，單硬脂酸甘油酯500g，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱用甲醇溶解后備用；將單硬脂酸甘油酯用甲醇溶解后加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他濱甲醇溶液，攪拌均勻后60℃減壓蒸餾除去溶劑甲醇，得固體分散體備用。(2)制粒：取羥丙甲纖維素適量配成8％水溶液備用；取膠體微晶纖維素150g，阿帕司坦1g、山梨醇30g、香精3g與制得的固體分散體過60目篩混合均勻，加入適量8％羥丙甲纖維素水溶液215g一步制粒法制粒(進(jìn)風(fēng)頻率25～30Hz，進(jìn)風(fēng)溫度60℃，噴霧壓力1.5MPa，噴霧速率10ml/min)，控制水分＜2％，24～100目之間的顆粒比例＞85％。(3)總混：取硬脂酸鎂8g，與制得的顆?；旌暇鶆?，混合時(shí)間為2分鐘。(4)包裝：將顆粒用顆粒包裝機(jī)分裝。實(shí)施例5富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服干混懸劑組成：口服干混懸劑制備過程：(1)固體分散體的制備：取富馬酸替諾福韋二吡呋酯40g(D50＝9.56um)，恩曲他濱26.67g(D50＝11.06um)，單硬脂酸甘油酯600g，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱用甲醇溶解后備用；將單硬脂酸甘油酯用甲醇溶解后加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他濱甲醇溶液，攪拌均勻后60℃減壓蒸餾除去溶劑甲醇，得固體分散體備用。(2)制粒：取乙醇適量配成30％乙醇水溶液備用；取羧甲基纖維素鈉50g，阿帕司坦1g、甘露醇50g、香精3g與制得的固體分散體過60目篩混合均勻，加入適量30％乙醇水溶液265g一步制粒法制粒(進(jìn)風(fēng)頻率25～30Hz，進(jìn)風(fēng)溫度60℃，噴霧壓力1.5MPa，噴霧速率10ml/min)，控制水分＜2％，24～100目之間的顆粒比例＞85％。(3)總混：取硬脂酸鎂8g，香精3g與制得的顆粒混合均勻，混合時(shí)間為2分鐘。(4)包裝：將顆粒用顆粒包裝機(jī)分裝。實(shí)施例6富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服干混懸劑組成：口服干混懸劑制備過程：(1)固體分散體的制備：取富馬酸替諾福韋二吡呋酯40g(D50＝9.56um)，恩曲他濱26.67g(D50＝11.06um)，單硬脂酸甘油酯1100g，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱用甲醇溶解后備用；將單硬脂酸甘油酯用甲醇溶解后加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他濱甲醇溶液，攪拌均勻后60℃減壓蒸餾除去溶劑甲醇，得固體分散體備用。(2)制粒：取羧甲基纖維素鈉80g、甜菊苷2g、甘露醇50g與制得的固體分散體過60目篩混合均勻，干法制粒(軋輥壓力為70bar、軋輥轉(zhuǎn)速為12r/min、物料的傳送速度為60r/min)，控制＜60目的顆粒不超過15％。(3)總混：取滑石粉8g，與制得的顆?；旌暇鶆颍旌蠒r(shí)間為2分鐘。(4)包裝：將顆粒用顆粒包裝機(jī)分裝。實(shí)施例7富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服干混懸劑組成：口服干混懸劑制備過程：(1)固體分散體的制備：取富馬酸替諾福韋二吡呋酯40g(D50＝9.56um)，恩曲他濱26.67g(D50＝11.06um)，單硬脂酸甘油酯900g，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱用甲醇溶解后備用；將單硬脂酸甘油酯用甲醇溶解后加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他濱甲醇溶液，攪拌均勻后60℃減壓蒸餾除去溶劑甲醇，得固體分散體備用。(2)混合：取羧甲基纖維素鈉50g、甜菊苷2g、甘露醇50g與制得的固體分散體過60目篩混合均勻，。(3)總混：取滑石粉8g，與制得的粉末混合均勻，混合時(shí)間為2分鐘。(4)包裝：將粉末用粉末包裝機(jī)分裝。實(shí)施例8富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服干混懸劑組成：口服干混懸劑制備過程：(1)固體分散體的制備：取富馬酸替諾福韋二吡呋酯40g(D50＝9.56um)，恩曲他濱26.67g(D50＝11.06um)，聚丙烯酸樹脂900g，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱用甲醇溶解后備用；將聚丙烯酸樹脂用甲醇溶解后加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他濱甲醇溶液，攪拌均勻后60℃減壓蒸餾除去溶劑甲醇，得固體分散體備用。(2)制粒：取膠體微晶纖維素300g、甜菊苷2g、甘露醇50g與制得的固體分散體過60目篩混合均勻，干法制粒(軋輥壓力為70bar、軋輥轉(zhuǎn)速為12r/min、物料的傳送速度為60r/min)，控制＜60目的顆粒不超過15％。(3)總混：取滑石粉8g，與制得的顆?；旌暇鶆颍旌蠒r(shí)間為2分鐘。(4)包裝：將顆粒用顆粒包裝機(jī)分裝。實(shí)施例9富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服干混懸劑組成：口服干混懸劑制備過程：(1)固體分散體的制備：取富馬酸替諾福韋二吡呋酯40g(D50＝9.56um)，恩曲他濱26.67g(D50＝11.06um)，乙基纖維素900g，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱用甲醇溶解后備用；將乙基纖維素用甲醇溶解后加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯甲醇溶液和恩曲他濱甲醇溶液，攪拌均勻后60℃減壓蒸餾除去溶劑甲醇，得固體分散體備用。(2)制粒：取膠體微晶纖維素300g、甜菊苷2g、甘露醇50g與制得的固體分散體過60目篩混合均勻，干法制粒(軋輥壓力為70bar、軋輥轉(zhuǎn)速為12r/min、物料的傳送速度為60r/min)，控制＜60目的顆粒不超過15％。(3)總混：取滑石粉8g，與制得的顆?；旌暇鶆颍旌蠒r(shí)間為2分鐘。(4)包裝：將顆粒用顆粒包裝機(jī)分裝。實(shí)施例10取實(shí)施例2～9的樣品(取相當(dāng)于富馬酸替諾福韋二吡呋酯40mg的樣品)和原料，分別請選12名身體健康的志愿者，男女各半，將藥物含在舌頭中部，再滴入約5ml水，停留10s吐出，并用溫水漱口數(shù)次，按照以下評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)選擇最接近的口感并打分，每組打分結(jié)果為12名志愿者的平均值，結(jié)果見下表。口感評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：口感不錯(cuò)16～20分；稍苦11～15分；可以忍受6～10分；難以忍受1～5分，分值越高表明口感越好。上述數(shù)據(jù)說明載體與原料比例在10︰1以下時(shí)，口服干混懸劑苦味非常明顯，當(dāng)載體與原料比例達(dá)到10︰1時(shí)，口服干混懸劑稍有苦味；當(dāng)載體與原料比例達(dá)到15︰1時(shí)，口服干混懸劑幾乎無苦味，口感可以接受。試驗(yàn)說明制成固體分散體可以起到明顯的掩蔽苦味的作用。實(shí)施例11采用中國藥典2015年版四部通則0931溶出度與釋放度測定法第二法槳法來測定本發(fā)明的口服干混懸劑(取相當(dāng)于富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg的樣品)的溶出曲線，結(jié)果見下表。其中，溶出介質(zhì)為0.01NHCL溶液900ml，轉(zhuǎn)速為50r/min，采用紫外分光光度法來進(jìn)行測定，富馬酸替諾福韋爾二吡呋酯測定波長為260nm，恩曲他濱測定波長為280nm。富馬酸替諾福韋爾二吡呋酯標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備：取約22mg富馬酸替諾福韋爾二吡呋酯對照品(批號：150103，自制，純度為99.0％)，置于100ml容量瓶中，加入適量的溶出介質(zhì)，超聲使其溶解，再加入溶出介質(zhì)至刻度，搖勻，取5ml至25ml容量瓶，稀釋至刻度，搖勻即得。富馬酸替諾福韋爾二吡呋酯樣品溶液的制備：在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取樣，通過0.45μm的微孔濾膜過濾，即得。恩曲他濱標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備：取約20.85mg富馬酸替諾福韋爾二吡呋酯對照品(批號：150303，自制，純度為99.4％)，置于100ml容量瓶中，加入適量的溶出介質(zhì)，超聲使其溶解，再加入溶出介質(zhì)至刻度，搖勻，取5ml至50ml容量瓶，稀釋至刻度，搖勻即得。恩曲他濱樣品溶液的制備：在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取樣，通過0.45μm的微孔濾膜過濾，即得。不同種類的高分子聚合物和不同的載藥量對其溶出速率有一定的影響，主要體現(xiàn)在10分鐘和20分鐘，但總體來看幾個(gè)實(shí)施例的口服干混懸劑原料的20min溶出均在85％以上，30min溶出度均在90％以上，人體在禁食狀態(tài)下，其胃內(nèi)滯留(排空)T50％時(shí)間為15～20分鐘，所以本發(fā)明的口服干混懸劑基本不會影響到藥物的吸收。實(shí)施例12取實(shí)施例3～9中相當(dāng)于富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg的樣品，至于具塞量筒量中，加水至50min，密塞，用力振搖1分鐘，記下混懸物的開始高度H0，靜置3小時(shí)，記下混懸物的最終髙度H，按下式計(jì)算：沉降體積比＝H/H0結(jié)果見下表：樣品編號沉降體積比實(shí)施例20.96實(shí)施例30.97實(shí)施例40.96實(shí)施例50.96實(shí)施例60.98實(shí)施例70.95實(shí)施例80.97實(shí)施例90.95上述結(jié)果說明，實(shí)施例2～9的樣品測定的沉降體積比符合2015年中國藥典的相關(guān)要求。實(shí)施例13取實(shí)施例2～9的樣品(相當(dāng)于富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg)，置于40℃、75％濕度條件下放置6個(gè)月，測其含量、總雜和沉降體積比并與初始樣品進(jìn)行比較，結(jié)果見下表：實(shí)施例2～9的樣品在40℃、75％濕度條件下放置6個(gè)月后，總雜略有增加，含量和沉降體積比基本不變，符合相關(guān)要求。說明本發(fā)明的樣品質(zhì)量穩(wěn)定，適宜進(jìn)行更大規(guī)模的生產(chǎn)。當(dāng)前第1頁1 2 3