專利名稱：外用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定地含有氫醌或其衍生物、維生素A類或者抗壞血酸或其鹽這類的通常不穩(wěn)定的成分的外用組合物。
背景技術(shù)：
已知?dú)漉捎谄鋸?qiáng)的還原作用，廣泛用作各種原因引起的色素沉著的治療劑，但容易被光和熱等氧化并發(fā)生褐變。于是，一直以來(lái)研究各種使氫醌穩(wěn)定的方法。例如，非專利文獻(xiàn)I教導(dǎo)了添加亞硫酸鈉的方法以及添加亞硫酸鈉和檸檬酸的方法。并且，非專利文獻(xiàn)2教導(dǎo)了添加液體石臘和聚乙烯的復(fù)合軟膏基質(zhì)(:/ 9 7 f 一 7 )的方法以及配合抗壞血酸且保存在4°C下的方法。但是，這些方法無(wú)法充分抑制氫醌的氧化引起的著色。并且，專利文獻(xiàn)I中教導(dǎo)了在含有氫醌以及65重量％以上的選自由乙二醇、乙二醇醚、甘油和一縮二甘油構(gòu)成的組中的一種或者兩種以上的皮膚外用劑中配合抗壞血酸或其鹽時(shí)，可抑制皮膚外用劑的著色。專利文獻(xiàn)I的皮膚外用劑雖然著色可被充分抑制，但由于這些多元醇的添加，制劑的粘度降低，根據(jù)制劑的劑形，使用時(shí)發(fā)生流掛(液夕' > )現(xiàn)象而有時(shí)難以使用。并且， 為了防止流掛，若添加大量如水溶性高分子這樣的增稠劑，則制劑發(fā)粘，或在涂布時(shí)發(fā)生褶
皺等，使用感變差。專利文獻(xiàn)I :日本特開(kāi)2006-328064號(hào)非專利文獻(xiàn)I :醫(yī)薬夕 Y — f A、Vol. 20，N. 10，1929-1934，1984非專利文獻(xiàn)2 JJSHP, Vol. 24，No. 7，8，801-804，1988

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于，提供含有選自由氫醌及其衍生物、維生素A類以及約3 40重量％的抗壞血酸及其鹽構(gòu)成的組中的化合物，抑制著色的同時(shí)，使用感良好的外用組合物。本發(fā)明人為解決上述課題而進(jìn)行不斷研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在含有選自由氫醌及其衍生物、維生素A類以及約3 40重量％的抗壞血酸及其鹽構(gòu)成的組中的化合物的外用組合物中配合交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷，從而抑制組合物的著色的同時(shí)，得到不發(fā)粘的良好的使用感，進(jìn)而抑制經(jīng)時(shí)的成分分離。本發(fā)明基于上述見(jiàn)解而完成，提供以下的外用組合物。第I項(xiàng).一種外用組合物，含有(a)選自由氫醌及其衍生物、維生素A類以及相對(duì)于組合物的總量為3 40重量％的抗壞血酸及其鹽構(gòu)成的組中的至少一種化合物和(b)交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷。第2項(xiàng).如第I項(xiàng)所述的外用組合物，相對(duì)于組合物的總量，含有O. 0Γ90重量％的(b)成分。第3項(xiàng).如第I項(xiàng)或第2項(xiàng)所述的外用組合物，作為(a)成分含有氫醌和/或其衍生物時(shí),相對(duì)于I重量份的氫醌和/或其衍生物,含有O. 0005^9000重量份的(b)成分。第3-1項(xiàng).如第I項(xiàng) 第3項(xiàng)中的任意一項(xiàng)所述的外用組合物，相對(duì)于組合物的總量，含有O. 0Γ20重量％的氫醌和/或其衍生物。第4項(xiàng).如第I項(xiàng)或第2項(xiàng)所述的外用組合物，作為(a)成分含有維生素A類時(shí)，相對(duì)于I重量份的維生素A類，含有O. 002100000重量份的(b)成分。第4-1項(xiàng).如第I項(xiàng)、第2項(xiàng)或第4項(xiàng)所述的外用組合物，相對(duì)于組合物的總量，含有O. 0000Γ5重量％的維生素A類。第5項(xiàng).如第I項(xiàng)或第2項(xiàng)所述的外用組合物，作為(a)成分含有3 40重量％的抗壞血酸和/或其鹽時(shí)，相對(duì)于I重量份的抗壞血酸和/或其鹽，含有O. 00025 30重量份的(b)成分。
第5-1項(xiàng).如第I項(xiàng)、第2項(xiàng)或第5項(xiàng)所述的外用組合物，相對(duì)于組合物的總量，含有3 40重量％的抗壞血酸和/或其鹽。第6項(xiàng).如第f 3項(xiàng)、第3-1項(xiàng)、第4項(xiàng)、第4-1項(xiàng)、第5項(xiàng)和第5_1項(xiàng)中的任意一項(xiàng)所述的外用組合物，進(jìn)一步含有交聯(lián)型有機(jī)聚硅氧烷。第7項(xiàng).如第6項(xiàng)所述的外用組合物，相對(duì)于組合物的總量,含有O. Γ95重量％的交聯(lián)型有機(jī)聚硅氧烷。第8項(xiàng).如第6項(xiàng)或第7項(xiàng)所述的外用組合物，相對(duì)于I重量份的(b)成分，含有O. OOOf900重量份的交聯(lián)型有機(jī)聚硅氧烷。第8_1項(xiàng).如第I 3項(xiàng)、第3_1項(xiàng)、第4項(xiàng)、第4_1項(xiàng)、第5項(xiàng)、第5_1項(xiàng)和第6 8項(xiàng)中的任意一項(xiàng)所述的外用組合物，相對(duì)于組合物的總量，含有20重量％以下的水。第9項(xiàng).一種外用組合物的著色抑制方法，向含有(a)選自由氫醌及其衍生物、維生素A類以及相對(duì)于組合物的總量為3 40重量％的抗壞血酸及其鹽構(gòu)成的組中的至少一種化合物的外用組合物中添加(b)交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷。由于選自由氫醌及其衍生物、維生素A類、以及約3 40重量％的抗壞血酸及其鹽構(gòu)成的組中的化合物不穩(wěn)定，含有這些化合物的組合物通常會(huì)發(fā)生經(jīng)時(shí)的著色或者變色。在該問(wèn)題上，本發(fā)明的外用組合物通過(guò)除了上述不穩(wěn)定的化合物之外含有交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷，從而成為難以著色或變色的組合物。并且，本發(fā)明的外用組合物即使不使用額外的大量如水溶性高分子這樣的增稠齊U，也具有適度的粘度而不易產(chǎn)生流掛。并且，能得到?jīng)]有發(fā)粘和褶皺的良好的使用感。進(jìn)而，本發(fā)明的外用組合物由于經(jīng)時(shí)的成分分離得到抑制，非常穩(wěn)定。并且，本發(fā)明的外用組合物可通過(guò)制備時(shí)無(wú)需加熱的冷工藝，均勻混合各成分，由此可避免選自由氫醌及其衍生物、維生素A類、以及約3 40重量％的抗壞血酸及其鹽構(gòu)成的組中的化合物的、由于加熱弓I起的改性或分解。


圖I為對(duì)實(shí)施例I飛和比較例I的各組合物進(jìn)行加熱處理之前和之后的照片。圖2為對(duì)實(shí)施例6、7和比較例I的各組合物進(jìn)行加熱處理之前和之后的照片。圖3為對(duì)實(shí)施例8 13和比較例I的各組合物進(jìn)行加熱處理之前和之后的照片。圖4為對(duì)實(shí)施例14 17和比較例I的各組合物進(jìn)行加熱處理之前和之后的照片。
具體實(shí)施例方式以下具體說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的外用組合物為含有(a)選自氫醌及其衍生物、維生素A類以及約:Γ40重量％的抗壞血酸及其鹽構(gòu)成的組中的至少一種的化合物和(b)交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷的組合物。Mll氫醌可購(gòu)入市售品。氫醌的衍生物
對(duì)于氫醌的衍生物，可示例氫醌與糖的縮合物以及向氫醌導(dǎo)入一個(gè)碳原子數(shù)為廣4的烷基的烷基氫醌與糖的縮合物等糖苷作為優(yōu)選的氫醌衍生物。糖苷的糖可舉出D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-塔格糖、D-果糖、L-山梨糖、D-塔格糖和D-阿洛酮糖等己糖；L_阿拉伯糖、D-木糖、D-核糖、D-木酮糖、D-來(lái)蘇糖和D-核酮糖等戊糖；D-氨基葡糖、D-氨基半乳糖、唾液酸和胞壁酸等的氨基糖；以及D-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸、D-甘露糖醛酸和L-艾杜糖醛酸等糖醛酸(乙?；?等。并且，也可使用氫醌糖苷的可藥用的鹽，可以舉出例如鈉鹽和鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽和鎂鹽等堿土類金屬；銨鹽；三乙胺鹽、三乙醇胺鹽和單乙醇胺鹽等有機(jī)胺鹽；以及賴氨酸鹽和海藻酸鹽等堿性氨基酸鹽等。氫醌糖苷可通過(guò)將糖苷酶添加到氫醌與糖構(gòu)成的溶液中并使其發(fā)生作用來(lái)衍生。例如，熊果苷可通過(guò)在氫醌與D-葡萄糖構(gòu)成的溶液中使用β -葡糖苷酶的酶反應(yīng)來(lái)合成。具體地，例如可通過(guò)日本特開(kāi)平5-176785號(hào)公報(bào)記載的方法來(lái)制備。并且，氫醌糖苷可如下得到。即，將通過(guò)對(duì)糖進(jìn)行乙?；玫降囊阴；呛蜌漉谔擒彰傅拇嬖谙滦纬商擒真I，進(jìn)而通過(guò)堿水解除去乙?；鶃?lái)得到。并且，氫醌糖苷可從各種植物提取，例如熊果苷可從熊果或越橘中提取。氫醌衍生物也可以使用丁基羥基茴香醚這樣的、作為抗氧化劑添加到食品中來(lái)使用的成分。氫醌衍生物優(yōu)選糖苷，更優(yōu)選己糖的糖苷，其中優(yōu)選熊果苷。氫醌及其衍生物可單獨(dú)使用一種，或者組合兩種以上來(lái)使用。本發(fā)明的外用組合物含有氫醌和/或其衍生物時(shí)的含量，相對(duì)于組合物的總量，優(yōu)選為約O. 01重量％以上，更優(yōu)選為約O. I重量％以上，進(jìn)一步更優(yōu)選為約O. 5重量％以上。若在上述范圍內(nèi)，則可充分得到氫醌和氫醌衍生物具有的美白作用等作用。并且，組合物中的氫醌和/或其衍生物的含量，相對(duì)于組合物的總量，優(yōu)選為約20重量％以下，更優(yōu)選為約10重量％以下，進(jìn)一步更優(yōu)選為約5重量％以下。若在上述范圍內(nèi)，則組合物的經(jīng)時(shí)的著色或者變色得到抑制，得到充分的生理活性作用的同時(shí)，能得到具有成本優(yōu)勢(shì)的組合物。維牛素A類本發(fā)明的維生素A類包括視黃醇、視黃醛、視黃酸、它們的脫氫體、它們的酯和維生素A原等。酯可以舉出視黃醇乙酸酯、視黃醇丙酸酯、視黃醇丁酸酯、視黃醇辛酸酯、視黃醇月桂酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇硬脂酸酯、視黃醇肉豆蘧酸酯、視黃醇油酸酯、視黃醇亞麻酸酯、視黃醇亞油酸酯、視黃醛棕櫚酸酯、視黃醛乙酸酯、視黃醛丙酸酯、視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃醇視黃酸酯和生育酚視黃酸酯(可以為α、β、Y和δ中的任意一種異構(gòu)體)等。維生素A原可以舉出α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、Y-胡蘿卜素、δ-胡蘿卜素、番茄紅素、玉米黃質(zhì)、隱黃質(zhì)和海膽酮等。其中，優(yōu)選視黃醇、視黃酸和它們的酯(視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯等)。維生素A類可以為從動(dòng)物材料等天然物分離的維生素Α，也可以為化學(xué)合成的維生素Α。并且，維生素A類也可以以 維生素A油的形態(tài)使用。維生素A油可以為從動(dòng)物中提取、精制的天然油，也可以為將維生素A類溶解于植物油等中而成的維生素A油。作為后者的代表例，可以舉出日本藥典中記載的維生素A油(每Ig中含30000維生素A單元(IU)以上)，優(yōu)選利用每Ig中含100萬(wàn)IU、150萬(wàn)IU或者170萬(wàn)IU的維生素A油。維生素A類可單獨(dú)使用一種，或者組合兩種以上來(lái)使用。本發(fā)明的外用組合物含有維生素A類時(shí)的含量，相對(duì)于組合物的總量，優(yōu)選為
O.00001重量％以上，更優(yōu)選為O. 0001重量％以上，進(jìn)而更優(yōu)選為O. 001重量％以上。若在上述范圍內(nèi)，則可發(fā)揮維生素A類所具有的膠原蛋白產(chǎn)生促進(jìn)作用、角化細(xì)胞的增殖作用、角化細(xì)胞的分化抑制帶來(lái)的代謝促進(jìn)等作用或抗氧化作用等生理作用。并且，含維生素A類時(shí)的含量，相對(duì)于組合物的總量，優(yōu)選為5重量％以下，更優(yōu)選為3重量％以下，進(jìn)而更優(yōu)選為2重量％以下。若在上述范圍內(nèi)，則得到充分的生理作用的同時(shí)，能得到具有成本優(yōu)勢(shì)的組合物。在維生素A類以維生素A油的形態(tài)含有在組合物中時(shí)，上述維生素A類的含量和比率為將維生素A類溶解于植物油等中的維生素A油的重量。抗壞血酸及其鹽抗壞血酸也可以為L(zhǎng)-體、D-體和它們的混合物中的任意一種。其中，從美白作用和膠原的生成促進(jìn)作用等生理活性效果好的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選為L(zhǎng)-抗壞血酸。抗壞血酸可購(gòu)入市售品。并且，抗壞血酸鹽可舉出鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、磷酸鹽和鐵鹽等。本發(fā)明的外用組合物含有抗壞血酸和/或其鹽時(shí)，相對(duì)于組合物的總量，組合物中的抗壞血酸和/或其鹽的含量為約3重量％以上，在此時(shí)，會(huì)產(chǎn)生經(jīng)時(shí)的著色現(xiàn)象?？箟难岷?或其鹽的含量，相對(duì)于組合物的總量，優(yōu)選為約4重量％以上，更優(yōu)選為約5重量％以上。若在上述范圍內(nèi)，則能充分得到美白作用、皺紋抑制作用和松弛抑制作用等的抗壞血酸或其鹽的生理作用。并且，組合物中的抗壞血酸和/或其鹽的含量,相對(duì)于組合物的總量，為約40重量％以下，優(yōu)選為約30重量％以下。若在上述范圍內(nèi)，得到充分的生理作用的同時(shí)，能得到具有成本優(yōu)勢(shì)的組合物。氫醌及其衍生物、維生素A類、以及約3 40重量％的抗壞血酸及其鹽可單獨(dú)使用一種，或者組合兩種以上來(lái)使用。例如，如含有氫醌和/或其衍生物和維生素A類的情況，對(duì)于⑴氫醌和/或其衍生物、(ii)維生素A類、以及(iii)抗壞血酸或其鹽，含有(i) (ii) (iii)的兩種以上時(shí)，其總量相對(duì)于組合物的總量，優(yōu)選為約O. 00001重量％以上，更優(yōu)選為約O. 001重量％以上，進(jìn)而更優(yōu)選為約O. Ol重量％以上。并且，其總量相對(duì)于組合物的總量，優(yōu)選為約65重量％以下，更優(yōu)選為約30重量％以下，進(jìn)而更優(yōu)選為約25重量％以下。交聯(lián)型聚甘油改性硅氧院交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷為具有甘油基的交聯(lián)型有機(jī)聚硅氧烷聚合物。本發(fā)明中，交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷還包括交聯(lián)型聚甘油 烷基共改性硅氧烷等的共改性硅氧烷。交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷也可以以含有液態(tài)油劑的組合物(例如漿糊狀)的形態(tài)使用。例如，可以使交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷在自重以上的O. 65mm2/秒(25°C廣100. Omm2/秒(25°C )的低粘度硅氧烷、液體石蠟、角鯊?fù)榛虍愂榈鹊臒N油、或者三辛酸甘油酯等甘油酯油或酯油中溶脹。交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷可以單獨(dú)使用一種，或者適當(dāng)組合兩種以上來(lái)使用。
本發(fā)明的交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷可以使用例如記載在日本專利第4187198號(hào)或者日本專利第4490817號(hào)的各公報(bào)中的交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷。具體地，可以舉出由下述通式(I)表示的交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷。R1aR2bSiOi4^72(I)式中，R1是選自由碳原子數(shù)為f 30的烷基、芳基、芳烷基和氟取代烷基表示的有機(jī)基團(tuán)的相同種類或不同種類的有機(jī)基團(tuán)，具體地可以舉出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等烷基；環(huán)戊基和環(huán)己基等環(huán)烷基；苯基和甲苯基等芳基；苯甲基和苯乙基等芳燒基；以及二氣丙基和十七氣癸基等氣取代燒基等。并且，a為
I.O ^ a ^ 2. 5的數(shù)、b為O. 001彡b彡I. 5的數(shù)。式中，R1進(jìn)一步可以為含有下述通式(2)表示的長(zhǎng)鏈烷基的有機(jī)基團(tuán)。-CmH2m-O- (C2H4O) c (C3H6O) dR3(2)式中，R3是碳原子數(shù)為5 30的I價(jià)烴基或者R4- (CO)-表示的有機(jī)基團(tuán)，R4是碳原子數(shù)為廣30的烴基，c和d分別為(Γ50的整數(shù)，m為(Γ15的整數(shù)。S卩，R1為烷氧基、酯基、烯基醚殘基或者烯基酯殘基。其中，不管c和d是什么樣的數(shù)，當(dāng)m為O時(shí)有可能耐水解性差，若m為15以上，則油臭太強(qiáng)，因此m優(yōu)選為3 11。作為R1，當(dāng)m=0、c=0, d=0時(shí)，可以舉出碳原子數(shù)為5 30的烷氧基，例如十八烷氧基和硬脂氧基等聞級(jí)燒氧基?；蛘撸梢耘e出油酸、硬脂酸和~■十~■燒酸等的酷基。m為I以上、c=0、d=0時(shí)，m特別優(yōu)選為3、5或者11，此時(shí)，R1為烯丙基醚、戊烯基醚或者十一碳烯基醚殘基，雖然根據(jù)R3不同而不同，但可舉出例如烯丙基硬脂醚殘基、烯丙基_■十_■燒基釀殘基或十一碳稀基油釀殘基等。c或d為非O時(shí)，R1為通過(guò)聚氧化亞燒基而具有烷氧基或酯基的基團(tuán)。特別優(yōu)選這些全部R1的50%以上為甲基，進(jìn)一步優(yōu)選70%以上為甲基，也可以為100%的甲基。R2為下述通式(3)表示的親水性基團(tuán)。-Q-O-X (3)式中，Q表示可含有醚鍵和酯鍵的碳原子數(shù)為Γ20的二價(jià)烴基，可以舉出例如 _ (CH2) 2-> - (CH2) 3-、-CH2CH (CH3) CH2-、- (CH2) 4_、_ (CH2) 5_、- (CH2) 6-> - (CH2) 7-> - (CH2) 8-> -(CH2) 2-CH (CH2CH2CH3) -、-CH2-CH (CH2CH3) -、_ (CH2) 3-0- (CH2) 2-、_ (CH2) 3-0_ (CH2) 2_0_ (CH2) 2-、_ (CH2) 3-0-CH2CH (CH3)-和-CH2CH (CH3) -COO (CH2) 2_ 等。
X為甘油。作為R2可以舉出下述的殘基。
權(quán)利要求
1.一種外用組合物，含有(a)選自由氫醌及其衍生物、維生素A類以及相對(duì)于組合物的總量為3 40重量％的抗壞血酸及其鹽構(gòu)成的組中的至少一種化合物和(b)交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的外用組合物，相對(duì)于組合物的總量，含有O.0Γ90重量％的(b)成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的外用組合物，作為(a)成分含有氫醌和/或其衍生物時(shí)，相對(duì)于I重量份的氫醌和/或其衍生物，含有O. 0005^9000重量份的(b)成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的外用組合物，作為(a)成分含有維生素A類時(shí)，相對(duì)于I重量份的維生素A類，含有O. 002^900000重量份的(b)成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的外用組合物，作為(a)成分含有3 40重量％的抗壞血酸和/或其鹽時(shí)，相對(duì)于I重量份的抗壞血酸和/或其鹽，含有O. 00025 30重量份的(b)成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求1飛中的任意一項(xiàng)所述的外用組合物，進(jìn)一步含有交聯(lián)型有機(jī)聚硅氧燒。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的外用組合物，相對(duì)于組合物的總量，含有O.Γ95重量％的交聯(lián)型有機(jī)聚硅氧烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的外用組合物，相對(duì)于I重量份的(b)成分，含有O.OOOf900重量份的交聯(lián)型有機(jī)聚硅氧烷。
9.一種外用組合物的著色抑制方法，向含有(a)選自由氫醌及其衍生物、維生素A類以及相對(duì)于組合物的總量為3 40重量％的抗壞血酸及其鹽構(gòu)成的組中的至少一種化合物的外用組合物中添加(b)交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷。
全文摘要
本發(fā)明提供一種外用組合物，含有(a)選自由氫醌及其衍生物、維生素A類以及相對(duì)于組合物的總量為3~40重量%的抗壞血酸及其鹽構(gòu)成的組中的至少一種化合物和(b)交聯(lián)型聚甘油改性硅氧烷，雖然含有(a)成分，但能夠抑制著色的同時(shí)，使用感和穩(wěn)定性良好。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102846599SQ201210217069
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月30日
發(fā)明者楯裕美子 申請(qǐng)人:日本樂(lè)敦制藥株式會(huì)社