專利名稱：齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤尤其是惡性腫瘤仍然是對人類生命健康危害極大的疾病。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)根據(jù)全球癌癥發(fā)病信息數(shù)據(jù)庫指出，癌癥發(fā)病正在從發(fā)達(dá)國家向發(fā)展中國家擴(kuò)散，各類腫瘤疾病導(dǎo)致的死亡是僅次于心血管疾病的第二大死因。近幾年來，腫瘤化療取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，腫瘤患者的生存時(shí)間明顯延長，特別是對白血病，惡性淋巴瘤等的治療有了突破性進(jìn)展，但對危害人類生命健康最嚴(yán)重的、占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤的治療還未能達(dá)到滿意的效果，為此我國醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的專家正在不斷地研究新藥和尋找新途徑。 齊墩果酸是ー種齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，廣泛分布于自然界，并具有護(hù)肝、解肝毒、抗腫瘤、抗HIV、降血糖、降血脂等多種生物活性(孫宏斌，五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展，藥物化學(xué)進(jìn)展，2006,4:253-279)。齊墩果酸能顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性，保護(hù)肝谷胱甘肽的排空，減輕肝細(xì)胞的變性及降低炎癥反應(yīng)(Jeong, H. G.丄nhibition of cytochrome P450 2E1 expression by oleanolic acid hepatoprotective effects against carbon tetrachloride-induced hepatic injury.Toxicol Lett, 1999,105 (3) :215-222)。齊墩果酸在具有保肝護(hù)肝活性的同時(shí)具有良好的廣譜抗腫瘤活性，能作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，包括抑制腫瘤的形成、阻礙腫瘤誘發(fā)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化以及有效地抑制腫瘤新生血管生成，阻止腫瘤細(xì)胞的侵害和轉(zhuǎn)移(Ovesna，Λ· , Vacha丄Kova, A. et al.Pentacyclic triterpenoic acids New chemoprotectivecompounds. Neoplasma, 2004, 51 (5) :327-333);雖然齊墩果酸能作用于腫瘤發(fā)生的不同階段，但其抗腫瘤活性相對較弱(黃敏珊，黃煒，吳其年等.齊墩果酸誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞凋亡及與細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的研究，中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2004，14(16) :58-60)。嘧啶類化合物在生命活動(dòng)中是ー類很重要的物質(zhì)，廣泛存在于自然界中，如生命所需的核酸中最常見的5種含氮堿性組分中就有3種含嘧啶結(jié)構(gòu)(尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶)，維生素BI中也含有嘧啶環(huán)。因此，嘧啶環(huán)作為新藥分子設(shè)計(jì)和合成的基本砌塊早已引起人們的關(guān)注(白素貞，婁新華，尹桂玲.嘧啶化合物的應(yīng)用研究進(jìn)展，山西化工，2009，29(1) :17-19)，基于嘧啶類衍生物抗代謝的作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對較少，此類化合物主要用于抗腫瘤藥物的研究(王衛(wèi)東.5-氟尿嘧啶類抗癌藥物的分子修飾研究進(jìn)展，藥學(xué)進(jìn)展，2008，32 (12) =536-542)。目前，對天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造來增強(qiáng)藥物活性的課題引起了藥物化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注，將嘧啶類小分子作為新藥分子設(shè)計(jì)和合成的基本砌塊已成為抗腫瘤藥物研究的重要途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法，以及上述齊墩果酸-嘧啶類綴合物在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案具有下述通式(I)、(II)或(III)所示結(jié)構(gòu)的齊墩果酸-嘧啶類綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
權(quán)利要求
1.具有下述通式(I)、(II)或(III)所示結(jié)構(gòu)的齊墩果酸-嘧啶類綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物，其特征在于 所述通式⑴和(II)中，n = 2 12 ; 所述通式(III)中，R2為甲基、乙基、丙基、丁基、戍燒基、己燒基、庚燒基、十一燒基或十五燒基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物，其特征在于 所述通式(I)化合物為 .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-乙基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-乙基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正丙基]酯；.3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正丙基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正丁基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正丁基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正戊基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正戊基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正己基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正己基]酯； .33-羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正庚基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正庚基]酯； .33-羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正辛基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正辛基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正壬基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正壬基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正癸基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正癸基]酯； .33-羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)烷基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I) -烷基]酯； .33-羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十二烷基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正十二烷基]酯； .33-羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十三烷基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正十三烷基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十四烷基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正十四烷基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十五烷基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果燒-12-烯-28-酸-[(胸腺卩密唳-I)-正十五燒基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果燒-12-烯-28-酸-[(尿喃唳~1)-正十六燒基]酯； .3 3 -輕基-齊墩果燒-12-烯-28-酸-[(胸腺喃唳~1)-正十六燒基]酯； .33-羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十七烷基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正十七烷基]酯； .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十八烷基]酯；或 .3 3 -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正十八烷基]酯； 所述通式(II)化合物為 .1，3_ 二 - (3 3 -輕基-齊壤果燒-12-烯-28-酸氧乙基)~2,4 (1H, 3H)-卩密唳二麗； 5-甲基-I, 3_ 二 -(3 P -輕基_齊壤果燒-12-稀-28-酸氧乙基)-2,4 (1H, 3H)-卩密唳二酮； .1，3- 二 -(3 0 -輕基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧丙基)-2,4 (1H, 3H)-喃卩定二酮； .5-甲基-I, 3_ 二(3 P -輕基_齊壤果燒~12~稀-28-酸氧丙基)-2,4 (1H, 3H)-喃唳二酮； .1，3- 二 -(3 0 -輕基-齊墩果燒-12-烯-28-酸氧丁基)-2,4 (1H, 3H)-卩密唳二酮；.5-甲基_1，3_ 二(3 0 -輕基_齊i敦果焼-12-稀-28-酸氧丁基)-2，4 (1H，3H)-啼卩定二酮； I，3- 二 - (3 0 -輕基-齊墩果焼-12-烯-28-酸氧戊基)-2,4 (1H，3H)-啼唳二酮； .5-甲基_1，3_ 二 - (3 0 -輕基_齊i敦果焼-12-稀-28-酸氧戊基)-2，4 (1H，3H)-啼唳 二酮； I，3_ 二 - (3 3 -輕基-齊i敦果焼-12-稀-28-酉先氧己基)_2，4 (1H，3H)-啼卩定二麗； .5-甲基-1，3_ 二 - (3 0 -輕基_齊徵果焼~12 M ~28~酸氧己基)-2，4 (1H，3H)-啼卩定二酮；I，3- 二 - (3 0 -輕基-齊墩果焼-12-烯-28-酸氧庚基)-2,4 (1H，3H)-啼唳二酮； .5-甲基_1，3_ 二(3 0 -輕基_齊i敦果焼-12-稀-28-酸氧庚基)-2，4 (1H，3H)-啼卩定二酮； I，3- 二 - (3 0 -輕基-齊墩果焼-12-烯-28-酸氧羊基)-2,4 (1H，3H)-啼卩定二酮； .5-甲基-I，3- 二 - (3 P -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰氧辛基)-2，4 (1H，3H)-嘧啶二酮； I 3- _ -(3 ^ -輕基_齊i敦果焼~12~稀-28-酸氧壬基)_2，4 (1H，3H)-啼卩定—麗； .5-甲基-I，3- 一 _ (3 0 _輕基_齊i敦果焼~12~稀-28-酸氧壬基)_2，4 (1H，3H)-啼淀二酮； I，3- 二 - (3 0 -輕基-齊墩果焼-12-烯-28-酸氧癸基)-2,4 (1H，3H)-啼唳二酮； .5-甲基-I，3- 二 - (3 P -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰氧癸基)-2，4 (1H，3H)-嘧啶二酮； I，3- 二 - (3 P -羥基-齊墩果烷-12-烯-28-酰氧H烷基)-2，4 (1H，3H)-嘧啶二酮； . 5-甲基-I，3 一 _ (3 0 _輕基_齊i敦果焼~12~稀-28-酸氧十一焼基)_2，4 (1H，3H)-啼啶二酮； I，3- 二 - (3 0 -輕基-齊墩果焼-12-烯-28- 先氧十二焼基)-2，4 (1H，3H)-啼唳二酮； . 5_甲基-1，3_ 二 - (3 0 _輕基_齊i敦果焼-12-稀_28_酸氧十二焼基)-2，4 (1H，3H)-啼啶二酮； I，3_ 二 - (3 0 -輕基_齊i敦果焼~12~稀_28_酸氧十二焼基)-2,4 (1H，3H)-啼卩定二麗； .5-甲基-I，3- 一 _ (3 0 _輕基_齊i敦果焼~12~稀-28-酸氧十二焼基)_2，4 (1H，3H)-啼啶二酮； .1，3-二-(3 0-羥基-齊墩果烷-12烯-28-酰氧十四烷基)-2，4 (1H，3H)_嘧啶二酮； . 5-甲基-1，3_ 二 - (3 0 -輕基_齊i敦果焼-12-稀_28_酉先氧十四焼基)-2，4 (1H，3H)-啼啶二酮； I，3_ 二 - (3 0 -輕基_齊i敦果焼~12~稀_28_酸氧十五焼基)-2，4 (1H，3H)-啼卩定二麗； . 5-甲基-I，3- 一 _ (3 0 _輕基_齊i敦果焼~12~稀-28-酸氧十五焼基)-2，4 (1H，3H)-啼啶二酮； I，3- 二 - (3 P -羥基-齊墩果烷-12烯-28-酰氧十六烷基)-2，4 (1H，3H)-嘧啶二酮； . 5-甲基-1，3- 二 - (3 0 _輕基-齊墩果焼-12-烯-28- 先氧十六焼基)-2,4 (1H，3H)-啼啶二酮； I，3- 二 - (3 0 -輕基-齊墩果焼-12-烯-28-酸氧十七焼基)-2,4 (1H，3H)-啼唳二酮；5-甲基-I, 3_ 二 - (3 0 _輕基_齊壤果燒~12~稀-28-酸氧十七燒基)-2,4 (1H, 3H)-喃啶二酮； I，3- 二 - (3 P -羥基-齊墩果烷-12烯-28-酰氧十八烷基)_2，4 (1H，3H)-嘧啶二酮；或 5-甲基-I, 3_ 二 - (3 0 _輕基_齊壤果燒~12~稀-28-酸氧十八燒基)-2,4 (1H, 3H)-喃啶二酮； 所述通式(III)化合物為 .3β -乙酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； . 3β -丙酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β - 丁酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β -戊酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β -己酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β -庚酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β -辛酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β-十二酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺；或 .3 β -棕櫚酰氧基-齊墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺。
4.權(quán)利要求I中所述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物的制備方法，其特征在于 所述通式(I)和(II)所示的齊墩果酸-嘧啶類綴合物的制備方法包括以下步驟 a)按I: I. 2 I. 3 2 5的摩爾比稱取齊墩果酸、二鹵代烴和堿，置于有機(jī)溶劑中反應(yīng)0. 5 24h，旋除溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解，洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，所得殘留物上硅膠柱層析，以由體積比為4 8 I的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，得到鹵代烷烴齊墩果酸酯； b)按I: 2 3. 5 2 5的摩爾比稱取鹵代烷烴齊墩果酸酯、尿嘧啶或胸腺嘧啶以及堿置于有機(jī)溶劑反應(yīng)0. 5 72h，減壓旋除溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解，洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，所得殘留物上硅膠柱層析，以由體積比為3 5 I的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，得到通式(II)所示的齊墩果酸嘧啶類綴合物；繼而以由體積比為3 I : I的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶齊U，得到通式(I)所示的齊墩果酸-嘧啶類綴合物； 所述通式(III)所示的齊墩果酸-嘧啶類綴合物的制備方法包括以下步驟 1)制備氧酰基齊墩果酸衍生物； 2)按I: 3 20的摩爾比稱取氧?；R墩果酸衍生物和酰鹵化試劑，攪拌反應(yīng)0. 5 72h，減壓旋除溶劑，得到氧?；R墩果酸酰氯化合物； 3)所得氧?；R墩果酸酰氯化合物用有機(jī)溶劑溶解，然后加入相當(dāng)于氧?；R墩果酸衍生物摩爾量2 8倍的尿嘧啶和5 35倍的堿，再不加入或加入相當(dāng)于氧?；R墩果酸衍生物摩爾量0. I 0. 5倍的催化劑，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)0. 5 72h，減壓旋除溶劑，殘余物用二氯甲烷溶解，洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，所得殘留物上硅膠柱層析，以由體積比為5 I : I的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，得到通式(III)中所示的齊墩果酸-尿嘧啶綴合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于在通式(I)和(II)所示的齊墩果酸-嘧啶類綴合物的制備方法的步驟a)中，所述的二鹵代烴為二氟烷烴、二氯烷烴、二溴烷烴或二碘烷烴。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于在通式⑴和(II)所示的齊墩果酸-嘧啶類綴合物的制備方法的步驟a)和b)中，所述的堿為吡啶、三乙胺、氨水、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述的有機(jī)溶劑為選自四氫呋喃、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、氯仿、甲苯、二氧六環(huán)和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意兩種以上的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于在通式(III)所示的齊墩果酸-嘧啶類綴合物的制備方法的步驟2)中，所述的酰鹵化試劑為二氯亞砜或草酰氯，所述氧?；R墩果酸衍生物與二氯亞砜或草酰氯的摩爾比為I : 10 20。
8.據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于在通式(III)所示的齊墩果酸-嘧啶類綴合物的制備方法的步驟I)中，所述氧酰基齊墩果酸衍生物的制備方法為將齊墩果酸、堿和酯化試劑置于有機(jī)溶劑中，加入或不加入催化劑反應(yīng)0. 5 24h，減壓旋除溶劑，殘余物用稀鹽酸溶解，再用乙酸乙酯萃取I 3次，合并有機(jī)層，洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮，所得殘留物用由體積比為5 6 4 5的乙醇和石油醚組成的混合溶劑重結(jié)晶，即得；或者將殘留物上硅膠柱層析，以由體積比為10 20 I的石油醚和乙酸乙酯組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，即得。
9.據(jù)權(quán)利要求4或8所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶。
10.權(quán)利要求I所述的具有通式(I)、(II)或(III)所示結(jié)構(gòu)的齊墩果酸-嘧啶類綴合物在制備預(yù)防或治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法，以及上述齊墩果酸-嘧啶類綴合物在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。申請人發(fā)現(xiàn)上述的齊墩果酸-嘧啶類綴合物具有的抗腫瘤活性大大高于其母體齊墩果酸，為研制新的抗腫瘤藥物提供了先導(dǎo)化合物。所述的綴合物具有如下通式(I)、(II)或(III)所示的結(jié)構(gòu)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102633856SQ201210092658
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月31日
發(fā)明者梁宏, 王恒山, 程克光, 蘇春華, 莫偉彬, 陳振鋒 申請人:廣西師范大學(xué)