專利名稱：硫酸長春新堿脂質(zhì)體的制備及儲存方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物硫酸長春新堿脂質(zhì)體藥物、制備工藝及其制劑儲存方法。
背景技術(shù)：
長春新堿(Vincristine, Oncovin, VCR)是夾竹桃科植物長春花中提取出的生物堿，是長春花生物堿類抗腫瘤藥物，對白血病、淋巴瘤均有顯著的抗腫瘤活性?，F(xiàn)有的硫酸長春新堿注射劑存在著半衰期短，毒性強等缺點主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)毒性，通常是神經(jīng)末梢毒性。同時，該藥物也能引起自律系統(tǒng)毒性便秘、腹部痙攣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性意識、思維的改變。VCR為細胞周期特異性藥物，主要作用于M期，VCR可與微管蛋白特異性結(jié)合，一直微管聚合，紡錐體不能形成，終止細胞核分裂，對動物腫瘤療效超過長春堿。VCR目前主要用于各種類型急性白血病(尤其是急性淋巴細胞白血病療效突出)和惡性淋巴瘤的治療；此夕卜，對絨毛上皮癌、乳腺癌、小細胞肺癌、腎母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、尤文氏瘤、腦瘤、平滑肌瘤及子宮癌等也有一定療效。作為腫瘤的一線治療藥物。VCR可與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。因此，硫酸長春新堿在臨床上應(yīng)用廣泛。本發(fā)明的目的在于提供一種可供靜脈注射或滴注的硫酸長春新堿脂質(zhì)體組合物新劑型，即用注射用硫酸長春新堿的原料與磷脂、膽固制成脂質(zhì)體粉針劑。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種既能保持硫酸長春新堿的抗癌藥性又能有效降低其毒副作用，并且使藥物在體內(nèi)有效的血藥濃度維持較長時間的硫酸長春新堿脂質(zhì)體藥物的制備方法。本發(fā)明特征包括以下幾個部分:
(I)原輔料重量配比為:硫酸長春新堿0.01%-50%，磷脂0.1%-99.9%，膽固醇0%_60%，表面活性劑0%-60%，冷凍保護劑0%-60%。(2)原輔料重量配比為:硫酸長春新堿2%_10%，磷脂50%_80%，膽固醇10%_30%，表面活性劑1%_40%，冷凍保護劑0%-60%。(3)所述至少一種磷脂選自磷脂酰膽堿類、磷脂酰甘油類、磷脂酰肌醇類、磷脂酰乙醇胺類、神經(jīng)鞘磷脂類、單鏈或雙鏈磷脂(二肉蘧酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二軟脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二肉蘧酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二軟脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰絲氨酸、二亞油酸磷脂酰肌醇、二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)、二月桂酸磷脂酰膽堿(DLPC)、二肉豆蘧酸磷脂酰膽堿(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、單肉蘧酸磷脂酰甘油、單月桂酸磷脂酰甘油、單軟脂酸磷脂酰甘油、單硬脂酸磷脂酰甘油、單肉蘧酸磷脂酸、單月桂酸磷脂酸、單軟脂酸磷脂酸、單硬脂酸磷脂酸、單油酸磷脂酰絲氨酸、單亞油酸磷脂酰肌醇、單棕櫚酸磷脂酰膽堿(MPPC)、單月桂酸磷脂酰膽堿(MLPC)、單肉豆蘧酸磷脂酰膽堿(MMPC)、單硬脂酰磷脂酰膽堿(MSPC))及其混合物；
(4)所述表面活性劑選自溶菌素、膽汁酸、肉豆蘧酰表面活性劑、棕櫚酰表面活性劑、硬脂酰表面活性劑、甘油單油酸酯、神經(jīng)酰胺、聚乙二醇酯類表面活性劑、PEG-神經(jīng)酰胺、C18-醚連接的溶血磷脂酰膽堿、聚乙二醇-聚乙烯共聚物、嵌段共聚物、脂肪酸及其混合物；
(5)所述冷凍保護劑包括聚乙二醇、聚丙烯酰嗎啉、聚-2-乙基-2-卩惡唑啉、聚乙烯卩比咯烷酮、甲氧基聚乙二醇(mPEG)、各種糖類(包括:海藻糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、乳糖、山梨醇、右旋糖苷、甘油或甘氨酸)及其混合物。(6) 一種硫酸長春新堿脂質(zhì)體組合物的制備方法。a、將磷脂、膽固醇分散于枸櫞酸溶液中，進行高壓勻質(zhì)處理，用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)PH，制得空白脂質(zhì)體。硫酸長春新堿溶于適量注射液用水中，或加入適量凍干保護劑，并加到上述溶液中，攪勻，分裝，冷凍。b、將磷脂、膽固醇分散于硫酸銨溶液中，進行高壓勻質(zhì)處理，處理后用超濾法除去外相中的硫酸銨，用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)PH，制得空白脂質(zhì)體。硫酸長春新堿溶于注射液用水中，或加入適量凍干保護劑，并加到上述溶液中，攪勻，分裝，冷凍。本發(fā)明的優(yōu)點:
(O由上述技術(shù)方案制備的硫酸長春新堿脂質(zhì)體藥物，藥物制劑穩(wěn)定，其包封率為90°/Γ 00%，回收率98°/Γ 03%，無藥物滲透現(xiàn)象，體外突釋率低，可用于腫瘤的臨床治療，具體的制備方法簡單 可靠，并且有利于工業(yè)化生產(chǎn)。(2)本發(fā)明涉及到一種儲存脂質(zhì)體和納米顆粒制劑的方法，改脂質(zhì)體或納米顆粒制劑是通過組合至少一種磷脂、至少一種表明活性劑和至少一種親水性聚合物而形成的。
具體實施例方式以下結(jié)合具體的制備方法對本發(fā)明作詳細的說明。實施例1
制備穩(wěn)定的硫酸長春新堿制劑:將大豆磷脂900克，膽固醇260克溶于3000毫升無水乙醇中，過0.22濾膜除菌，濾液置容器中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，減壓抽干成膜。將枸櫞酸80克、磷酸氫二鈉140克溶于5%葡萄糖注射用6000毫升中，0.22濾膜除菌，再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理。取硫酸長春新堿4克溶于5500毫升10%葡萄糖注射液中，并加入到上述溶液中，攪勻，經(jīng)過0.22濾膜除菌，按每瓶含I毫克、2毫克硫酸長春新堿進行分裝，冷凍保存，節(jié)的。酸堿調(diào)節(jié)溶劑:磷酸氫二鈉700克，注射用水溶至17000毫升。實施例2
制備穩(wěn)定的硫酸長春新堿制劑:將氫化大豆磷脂400克，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇-2000)-1, 2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE_mPEG2000)50克溶于2000毫升無水乙醇中，過0.22濾膜除菌，濾液置容器中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，減壓抽干成膜。將枸櫞酸30克、磷酸氫二鈉80克溶于5%葡萄糖注射用3000毫升中，0.22濾膜除菌，再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理。取硫酸長春新堿2克溶于1500毫升10%葡萄糖注射液中，并加入到上述溶液中，攪勻，經(jīng)過0.22濾膜除菌，按每瓶含I毫克、2毫克硫酸長春新堿進行分裝，冷凍保存，節(jié)的。酸堿調(diào)節(jié)溶劑:磷酸氫二鈉350克，注射用水溶至12000毫升。
實施例3
制備穩(wěn)定的硫酸長春新堿制劑:將氫化大豆磷脂300克，膽固醇120克溶于1500毫升無水乙醇中，過0.22濾膜除菌，濾液置容器中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，減壓抽干成膜。將枸櫞酸30克、磷酸氫二鈉50克溶于5%葡萄糖注射用2000毫升中，0.22濾膜除菌，再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理。取硫酸長春新堿1.5克溶于1500毫升5%葡萄糖注射液中，并加入到上述溶液中，攪勻，經(jīng)過0.22濾膜除菌，按每瓶含I毫克、2毫克硫酸長春新堿進行分裝，冷凍保存，既得。酸堿調(diào)節(jié)溶劑:磷酸氫二鈉300克，注射用水溶至8000毫升。實施例4
制備穩(wěn)定的硫酸長春新堿制劑:將三硬脂酰磷脂膽堿(DSPC) 150克，膽固醇30克溶于1000毫升無水乙醇中，過0.22濾膜除菌，濾液置容器中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，減壓抽干成膜。將枸櫞酸10克、磷酸氫二鈉20克溶于5%葡萄糖注射用1000毫升中，0.22濾膜除菌，再將此溶液加入到上述容器中洗膜，進行高壓勻漿處理。取硫酸長春新堿I克溶于1000毫升10%葡萄糖注射液中，并加入到上述溶液中，攪勻，經(jīng)過0.22濾膜除菌，按每瓶含I毫克、2毫克硫酸長春新堿進行分裝，冷凍保存，既得。酸堿調(diào)節(jié)溶劑:磷酸氫二鈉180克，注射用水溶至5000毫升。本發(fā)明性質(zhì)測定方法如下:
1、酸長春新堿脂質(zhì)體的包封率按如下方法測定:
精密吸取硫酸長春新堿脂質(zhì)體乳池液ImL上樣于SephadexG-50 (10*40)凝膠柱,用pH7.0、5mM磷酸緩沖液洗脫、280nm檢測，收集硫酸長春新堿脂質(zhì)體峰10mL。HPLC測定硫酸
長春新堿含量。
權(quán)利要求
1.一種抗癌藥硫酸長春新堿脂質(zhì)體藥物、制備工藝及硫酸長春新堿脂質(zhì)體制劑儲存條件。
2.權(quán)利要求1中所述硫酸長春新堿脂質(zhì)體，其特征通過由硫酸長春新堿及至少一種磷月旨、同時可含有至少一種表面活性劑或一種冷凍保護劑或膽固醇而形成，儲存方法包括常溫儲存、冷藏儲存、冷凍儲存及冷凍干燥儲存。
3.權(quán)利要求1中一種硫酸長春新堿脂質(zhì)體藥物，其特征是以下描述重量配比原料及輔料組成:硫酸長春新堿0.01%-50%，磷脂0.1%-99.9%，膽固醇0%-60%，表面活性劑0%-60%，冷凍保護劑0%_60%。
4.權(quán)利要求1中一種硫酸長春新堿脂質(zhì)體藥物，其特征是以下描述重量配比原料及輔料組成:硫酸長春新堿2%-10%，磷脂50%-80%，膽固醇10%-30%，表面活性劑1%_40%，冷凍保護劑 0%-60%。
5.權(quán)利要求2-4中一種硫酸長春新堿脂質(zhì)體藥物中磷脂，其特征是包括至少一種磷脂選自磷脂酰膽堿類、磷脂酰甘油類、磷脂酰肌醇類、磷脂酰乙醇胺類、神經(jīng)鞘磷脂類、單鏈或雙鏈磷脂(二肉蘧酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二軟脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二肉蘧酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二軟脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰絲氨酸、二亞油酸磷脂酰肌醇、二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)、二月桂酸磷脂酰膽堿(DLPC)、二肉豆蘧酸磷脂酰膽堿(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、單肉蘧酸磷脂酰甘油、單月桂酸磷脂酰甘油、單軟脂酸磷脂酰甘油、單硬脂酸磷脂酰甘油、單肉蘧酸磷脂酸、單月桂酸磷脂酸、單軟脂酸磷脂酸、單硬脂酸磷脂酸、單油酸磷脂酰絲氨酸、單亞油酸磷脂酰肌醇、單棕櫚酸磷脂酰膽堿(MPPC)、單月桂酸磷脂酰膽堿(MLPC)、單肉豆蘧酸磷脂酰膽堿(MMPC )、單硬脂酰磷脂酰膽堿(MSPC ))及其混合物。
6.權(quán)利要求2-4中一種硫 酸長春新堿脂質(zhì)體藥物所述表面活性劑選自溶菌素、膽汁酸、肉豆蘧酰表面活性劑、棕櫚酰表面活性劑、硬脂酰表面活性劑、甘油單油酸酯、神經(jīng)酰胺、聚乙二醇酯類表面活性劑、PEG-神經(jīng)酰胺、C18-醚連接的溶血磷脂酰膽堿、聚乙二醇-聚乙烯共聚物、嵌段共聚物、脂肪酸及其混合物。
7.權(quán)利要求2-4中一種硫酸長春新堿脂質(zhì)體藥物中冷凍保護劑，其特征包括聚乙二醇、聚丙烯酰嗎啉、聚-2-乙基-2-噁唑啉、聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇(mPEG)、各種糖類(包括:海藻糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、乳糖、山梨醇、右旋糖苷、甘油或甘氨酸)及其混合物。
8.權(quán)利要求1中一種硫酸長春新堿脂質(zhì)體組合物的制備方法: a、將磷脂、膽固醇分散于枸櫞酸溶液中，進行高壓勻質(zhì)處理，用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH，制得空白脂質(zhì)體，硫酸長春新堿溶于適量注射液用水中，或加入適量凍干保護劑，并加到上述溶液中，攪勻，分裝，冷凍； b、將磷脂、膽固醇分散于硫酸銨溶液中，進行高壓勻質(zhì)處理，處理后用超濾法除去外相中的硫酸銨，用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)PH，制得空白脂質(zhì)體，硫酸長春新堿溶于注射液用水中，或加入適量凍干保護劑，并加到上述溶液中，攪勻，分裝，冷凍。
9.權(quán)利要求1中所述的硫酸長春新堿脂質(zhì)體藥物制劑的儲存，還包括冷藏儲存硫酸長春新堿脂質(zhì)體；運輸所述冷凍的硫酸長春新堿脂質(zhì)體和在另一位置解凍所述制劑；冷凍干燥儲存硫酸長春新堿脂質(zhì)體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可供靜脈注射的硫酸長春新堿脂質(zhì)體組合物新劑型及其制備方法和儲存方法。本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及硫酸長春新堿脂質(zhì)體及其制備和儲存方法。本發(fā)明硫酸長春新堿脂質(zhì)體由硫酸長春新堿及至少一種磷脂、同時可含有至少一種表面活性劑或一種冷凍保護劑或膽固醇而形成。儲存方法包括常溫儲存、冷藏儲存、冷凍儲存及冷凍干燥儲存。藥物制劑穩(wěn)定，包封率高，無藥物滲透現(xiàn)象，突釋率低，具體制備方法簡單可靠，有利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/127GK103239403SQ201210030558
公開日2013年8月14日 申請日期2012年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月13日
發(fā)明者羅曉健, 李翔, 陳蘭英, 李俊, 蘇丹, 劉微, 雷景邦, 楊世林 申請人:江西本草天工科技有限責任公司