專利名稱：吡咯并喹啉醌在治療和/或預(yù)防肝纖維化中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及疾病預(yù)防和/或治療領(lǐng)域。更具體的說，本發(fā)明涉及吡咯并喹啉醌在治療和/或預(yù)防肝纖維化中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肝硬化是我國的常見病，也是危害人類健康和生命的主要疾病之一。其起病隱匿，并發(fā)癥嚴(yán)重，愈后較差，臨床上缺乏有效的治療手段。肝纖維化是肝硬化的前期病變，其病因有很多，在臨床上多見有病毒性肝炎、酒精肝肝炎、脂肪肝和自身免疫性疾病等。慢性肝病絕大多數(shù)都有肝纖維化，其中25% 40%最終發(fā)展為肝硬化乃至肝癌。肝纖維化是慢性肝病晚期的組織學(xué)變化，是一種在炎癥因子持續(xù)作用下漸進(jìn)的病理過程。肝纖維化是由于肝臟細(xì)胞外基質(zhì)特別是膠原的異常過度沉積，形成纖維隔，肝臟原有結(jié)構(gòu)被破壞，引發(fā)肝纖維化。肝纖維化是一個涉及多種細(xì)胞和細(xì)胞因子的動態(tài)變化過程。細(xì)胞因子與肝內(nèi)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成一個龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，調(diào)控著肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。在肝纖維化中起決定性作用的是肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells,HSC),肝星狀細(xì)胞的激活及其介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的大量堆積是肝纖維化發(fā)病的中心事件。肝纖維化?？梢鹬T如如下的癥狀:(I)疲乏、無力，此肝纖維化臨床表現(xiàn)為早期常見癥狀之一；(2)食欲減退，這往往是最早癥狀，有時伴惡心、嘔吐；(3)慢性消化不良癥狀、腹脹氣、便秘或腹瀉、肝區(qū)隱痛等，臨床上部分患者無明顯的慢性肝病史，肝纖維化臨床表現(xiàn)原因不明出現(xiàn)上述消化不良癥狀；(4)慢性胃炎，許多慢性肝炎患者出現(xiàn)反酸、噯氣、呃逆、上腹部隱痛及上腹飽脹等胃區(qū)癥狀；(5)肝纖維化引起的出血、慢性肝炎，由于肝功能減退影響凝血酶原及其他凝血因子的合成，肝纖維化臨床表現(xiàn)常出現(xiàn)蜘蛛痣、鼻衄、牙齦出血、皮膚和粘膜有紫斑或出血點(diǎn)。此外，肝纖維化易并發(fā)感染性(例如慢性乙型丙型和丁型病毒性肝炎血吸蟲病等)、先天性代謝缺陷(例如肝豆?fàn)詈俗冃匝ˇ?1-抗胰蛋白酶缺乏癥等)及化學(xué)毒物性(例如慢性酒精性肝病慢性的藥物性肝病)及自身免疫性肝炎原發(fā)性、膽汁性肝硬化和原發(fā)性、硬化性膽管炎等。所以預(yù)防和治療肝纖維化對其并發(fā)疾病的控制具有重要的意義。正是由于肝纖維化發(fā)病機(jī)理的復(fù)雜性、病程的漫長以及并發(fā)癥狀和疾病的嚴(yán)重性，目前對于肝纖維化的治療，除了針對病因和常規(guī)的保肝、抗炎治療外，還包括促星狀細(xì)胞凋亡，抑制星狀細(xì)胞的激活及增殖，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解等方法。然而，目前已有的藥物在臨床上對于肝纖維化的治療效果并不理想。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出針對肝纖維化的安全有效的藥物和保健品。卩比咯并喹啉醌(PyrroloquinolineQuinone, PQQ)是最早從微生物中發(fā)現(xiàn)的小分子化合物，在高等真核生物體內(nèi)也有存在。 PQQ呈紅褐色粉末狀，是一種水溶性化合物，其存在于我們的日常飲食中，并廣泛分布于人體各組織器官，并在母乳中存在。PQQ的分子式如下:
權(quán)利要求
1.吡咯并喹啉醌活性物質(zhì)在制備治療和/或預(yù)防對象肝纖維化或其相關(guān)癥狀或相關(guān)疾病的組合物中的應(yīng)用，所述吡咯并喹啉醌活性物質(zhì)選自:吡咯并喹啉醌、其藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的鹽和/或酯。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肝纖維化相關(guān)疾病包括肝纖維化進(jìn)行到晚期所導(dǎo)致的肝硬化。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述肝纖維化相關(guān)癥狀或相關(guān)疾病選自下組: 肝纖維化所導(dǎo)致的:肝腎綜合癥、肝纖維化所導(dǎo)致的肝功能代謝障礙、肝纖維化導(dǎo)致的原發(fā)性腹膜炎、肝纖維化導(dǎo)致的自身免疫性肝炎、肝纖維化導(dǎo)致的原發(fā)性硬化性膽管炎、肝纖維化導(dǎo)致的腹水、肝纖維化導(dǎo)致的上消化道靜脈曲張出血以及肝纖維化導(dǎo)致的肝性腦??； 肝纖維化所導(dǎo)致的:疲乏、無力；食欲減退，惡心、嘔吐；慢性消化不良癥狀，如腹脹氣、便秘或腹瀉、肝區(qū)隱痛；慢性胃炎，如反酸、噯氣、呃逆、上腹部隱痛及上腹飽脹等胃區(qū)癥狀；出血、慢性肝炎，例如蜘蛛痣、鼻衄、牙齦出血、皮膚和粘膜有紫斑或出血點(diǎn)等；肝纖維化的并發(fā)感染性，例如慢性乙型丙型和丁型病毒性肝炎血吸蟲病等；先天性代謝缺陷，例如肝豆?fàn)詈俗冃匝ˇ?1-抗胰蛋白酶缺乏癥等；化學(xué)毒物性(例如慢性酒精性肝病慢性的藥物性肝病)及自身免疫性肝炎原發(fā)性、膽汁性肝硬化和原發(fā)性、硬化性膽管炎； 肝纖維化相關(guān)的:肝星狀細(xì)胞的激活、肝星狀細(xì)胞的激活介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)堆積、血清轉(zhuǎn)氨酶水平增高、肝臟組織炎癥反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述組合物為保健品組合物或藥物組合物。
5.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述對象是哺乳動物。
6.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌活性物質(zhì)在組合物中的含量為 0.0l-lOOOmg，優(yōu)選 0.l_500mg，更優(yōu)選 0.1-1OOmgo
7.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述組合物的劑型包括:片劑、粉末劑、注射劑、顆粒劑、糖衆(zhòng)、膠囊、溶液劑、栓劑或藥膏。
8.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述組合物還包含治療和/或預(yù)防肝纖維化或其相關(guān)癥狀或疾病的其它活性物質(zhì)。
9.一種組合物，其含有: (1)有效量的吡咯并喹啉醌活性物質(zhì)； (2)治療和/或預(yù)防肝纖維化或其癥狀的其它活性物質(zhì)；以及 (3)藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述組合物是保健品組合物或藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡咯并喹啉醌在治療和/或預(yù)防肝纖維化中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了吡咯并喹啉醌活性物質(zhì)在制備治療和/或預(yù)防對象肝纖維化或其相關(guān)癥狀或相關(guān)疾病的組合物中的應(yīng)用，還提供了含有吡咯并喹啉醌的保健品組合物或藥物組合物。本發(fā)明的吡咯并喹啉醌能夠提高肝臟組織的抗氧化能力，抑制α-平滑肌肌動蛋白和I型膠原的表達(dá)，緩解肝臟的炎癥反應(yīng)，并且能夠拮抗轉(zhuǎn)化生長因子-β對肝臟星狀細(xì)胞的誘導(dǎo)分化和促進(jìn)激活作用。因此，吡咯并喹啉醌在預(yù)防和/或治療肝纖維化的形成和發(fā)展中具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號A61K31/4745GK103239451SQ20121003034
公開日2013年8月14日 申請日期2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月10日
發(fā)明者張頌文, 阮元元, 賈冬威, 顧建新, 惲小婧, 孫琳琳, 周蕾 申請人:上海醫(yī)學(xué)生命科學(xué)研究中心有限公司