本發(fā)明涉及醫(yī)療用生物降解性顆粒和血管栓塞材料。

背景技術(shù)：
作為用于在切開患部時(shí)止血、阻斷營(yíng)養(yǎng)供給腫瘤、維持腫瘤內(nèi)的抗癌劑濃度等的栓塞血管等的材料，交聯(lián)丙烯酸類顆粒、分解性淀粉顆粒、聚(乳酸/乙醇酸)共聚物(專利文獻(xiàn)1)或聚乙二醇與聚乳酸的嵌段共聚物(專利文獻(xiàn)2～5)這些聚合物顆粒得到了廣泛應(yīng)用。上述聚合物顆粒通過微導(dǎo)管等后到達(dá)血管栓塞的靶部位，但因聚合物顆粒的柔軟性不足或發(fā)生凝集，面臨著在導(dǎo)管內(nèi)出現(xiàn)堵塞、或者到達(dá)靶部位前聚合物顆粒本身變形而無法恢復(fù)原有形狀的問題。為了解決這些問題，報(bào)道了通過混合多種聚合物來控制聚合物顆粒的彈性(專利文獻(xiàn)6)、或者用聚乙二醇包覆聚合物顆粒表面來提高導(dǎo)管通過性(專利文獻(xiàn)7)、或者使用經(jīng)化學(xué)交聯(lián)的聚合物顆粒(專利文獻(xiàn)8)等，人們不斷進(jìn)行改良技術(shù)的開發(fā)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：特開平5-969號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)2：特公平5-17245號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)3：特開2004-167229號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)4：特開2005-312623號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)5：特開2007-291323號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)6：特開2007-145826號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)7：特開2007-146146號(hào)公報(bào)；專利文獻(xiàn)8：特開2005-314535號(hào)公報(bào)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明所要解決的課題然而，在混合多種聚合物(專利文獻(xiàn)6)、包覆聚合物顆粒表面(專利文獻(xiàn)7)或使用經(jīng)化學(xué)交聯(lián)的聚合物顆粒(專利文獻(xiàn)8)這些改良技術(shù)中，雖然改善了聚合物顆粒的彈性控制、導(dǎo)管通過性的問題，但聚合物顆粒本身變形而無法恢復(fù)原有形狀的問題未得到充分改善，需要進(jìn)一步改良以獲得適當(dāng)?shù)难艿鹊乃ㄈ饔?。即，希望開發(fā)出聚合物顆粒通過導(dǎo)管后恢復(fù)原有顆粒形狀的能力(下稱“顆粒形狀的復(fù)原力”)得到提高的血管等的栓塞材料。因此，本發(fā)明的目的在于：提供柔軟性不足獲得改善、難以發(fā)生顆粒之間的凝集、并且通過導(dǎo)管等后顆粒形狀的復(fù)原力提高的醫(yī)療用生物降解性顆粒及血管栓塞材料。用于解決課題的手段即，本發(fā)明提供下面(1)～(11)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒及血管栓塞材料。(1)醫(yī)療用生物降解性顆粒，該顆粒由A1-B-A2型三嵌段共聚物構(gòu)成，上述A1和上述A2為由含乙醇酸、乳酸和6-羥基己酸的單體構(gòu)成的生物降解性共聚物的嵌段，上述B為水溶性聚合物的嵌段。(2)上述(1)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒，該顆粒在飽和含水狀態(tài)下的壓縮載荷為0.1N以下，且壓縮復(fù)原率為80%以上。(3)上述(1)或(2)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒，其中，上述生物降解性共聚物的嵌段中，來自乙醇酸的結(jié)構(gòu)的比率為10～30%。(4)上述(1)～(3)的任一項(xiàng)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒，其中，上述生物降解性共聚物的嵌段中，相對(duì)于來自乙醇酸的結(jié)構(gòu)，來自乳酸的結(jié)構(gòu)的比率為50%以上。(5)上述(1)～(4)的任一項(xiàng)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒，其中，上述生物降解性共聚物的嵌段中，來自乳酸的結(jié)構(gòu)的比率為65%以下。(6)上述(1)～(5)的任一項(xiàng)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒，其中，上述生物降解性共聚物的嵌段中，來自6-羥基己酸的結(jié)構(gòu)的比率為25～85%。(7)上述(1)～(6)的任一項(xiàng)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒，其中，上述三嵌段共聚物的重均分子量為3000～100000。(8)上述(1)～(7)的任一項(xiàng)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒，其中，上述水溶性聚合物的嵌段的重均分子量為200～50000。(9)上述(1)～(8)的任一項(xiàng)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒，其中，上述水溶性聚合物為聚乙二醇。(10)上述(1)～(9)的任一項(xiàng)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒，該顆粒的平均粒徑為20～2000μm。(11)上述(1)～(10)的任一項(xiàng)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒，該顆粒的粒徑分布為平均粒徑±100μm。(12)血管栓塞材料，該材料由上述(1)～(11)的任一項(xiàng)中記載的醫(yī)療用生物降解性顆粒構(gòu)成。發(fā)明效果本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒柔軟性不足獲得改善，難以發(fā)生顆粒之間的凝集，可以不在導(dǎo)管內(nèi)堵塞而容易地運(yùn)送至血管等中的靶部位，因此可以用作血管等的栓塞材料。另外，本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒在通過導(dǎo)管等后顆粒形狀的復(fù)原力提高，因此可以有效栓塞靶部位，同時(shí)可以期待與使用的醫(yī)療用生物降解性顆粒的量一致的栓塞效果。具體實(shí)施方式本說明書中使用的用語只要沒有特別說明，定義如下：本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒的特征在于：由A1-B-A2型三嵌段共聚物構(gòu)成，上述A1和上述A2為由含乙醇酸、乳酸和6-羥基己酸的單體構(gòu)成的生物降解性共聚物的嵌段，上述B為水溶性聚合物的嵌段?！肮簿畚铩笔侵赣?種以上的單體構(gòu)成的共聚物(共重合體)即共聚物(コポリマー)。“嵌段共聚物”是指性質(zhì)不同的2種以上的聚合物以共價(jià)鍵連接形成長(zhǎng)鏈的分子結(jié)構(gòu)的共聚物，“嵌段”是指構(gòu)成嵌段共聚物的各個(gè)“性質(zhì)不同的2種以上的聚合物”。“三嵌段共聚物”是指由性質(zhì)不同的3種聚合物A1、A2和B的嵌段構(gòu)成的嵌段共聚物，A1和A2不必一定不同，也可以是相同的聚合物?！癆1-B-A2型三嵌段共聚物”是指A1嵌段和A2嵌段共價(jià)結(jié)合在B嵌段的各個(gè)末端而得到的嵌段共聚物類型。“由含乙醇酸、乳酸和6-羥基己酸的單體構(gòu)成的生物降解性共聚物”是指在乙醇酸、乳酸和6-羥基己酸3種單體共聚獲得的共聚物以及這3種單體一起與其他成分共聚獲得的共聚物中，具有生物降解性的共聚物。此處“生物降解性”是指共聚物在生物體內(nèi)分解或溶解、吸收、代謝的性質(zhì)；或者由生物體內(nèi)排出至生物體外的性質(zhì)。上述乙醇酸、乳酸和6-羥基己酸這3種單體中，包含能夠獲得與使用這些單體時(shí)等同的共聚物的化合物。這類化合物例如有：乙醇酸的環(huán)狀二聚體即乙交酯、乳酸的環(huán)狀二聚體即丙交酯、對(duì)應(yīng)于6-羥基己酸的環(huán)狀化合物即ε-己內(nèi)酰胺。即，例如，“乙醇酸、乳酸和6-羥基己酸的3種單體”中，可以僅將乙醇酸置換為乙交酯，或者也可以將3種單體各自都置換為乙交酯、丙交酯和ε-己內(nèi)酰胺。上述其他成分例如有羥基羧酸或它們的衍生物或者二醇與二羧酸的共聚物。此處“羥基羧酸”例如有甘油酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、羥基戊酸或3-羥基己酸，二醇例如有乙二醇或丙二醇等亞烷基二醇，二羧酸例如有乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸或鄰苯二甲酸。需要說明的是，這些物質(zhì)中，像蘋果酸這種分子內(nèi)具有光學(xué)活性的物質(zhì)可以使用D-體、L-體或者它們的混合物。A1-B-A2型的三嵌段共聚物的生物降解性共聚物的嵌段中，“來自乙醇酸的結(jié)構(gòu)的比率”、“來自乳酸的結(jié)構(gòu)的比率”及“來自6-羥基己酸的結(jié)構(gòu)的比率”是指乙醇酸、乳酸及6-羥基己酸各自在構(gòu)成生物降解性共聚物的嵌段的所有單體中所占的比例。上述生物降解性共聚物的嵌段中來自乙醇酸的結(jié)構(gòu)的比率過低，生物降解性不提高。另一方面，該比率過高，在有機(jī)溶劑中的溶解性降低，獲得的三嵌段共聚物的成型變得困難。因此，上述生物降解性共聚物的嵌段中來自乙醇酸的結(jié)構(gòu)的比率優(yōu)選為10～30%，更優(yōu)選12～28%?！吧锝到庑怨簿畚锏那抖巍敝校鄬?duì)于來自乙醇酸的結(jié)構(gòu)，來自乳酸的結(jié)構(gòu)的比率過低，則在有機(jī)溶劑中的溶解性降低，獲得的三嵌段共聚物的成型變得困難。因此，“生物降解性共聚物的嵌段”中，相對(duì)于來自乙醇酸的結(jié)構(gòu)，來自乳酸的結(jié)構(gòu)的比率優(yōu)選為50%以上。另一方面，“生物降解性共聚物的嵌段”中，來自乳酸的結(jié)構(gòu)的比率過高，伴隨著來自乳酸的結(jié)構(gòu)引起的結(jié)晶性的提高，生物降解性降低。因此，“生物降解性共聚物的嵌段”中，來自乳酸的結(jié)構(gòu)的比率優(yōu)選為65%以下，更優(yōu)選63%以下，進(jìn)一步優(yōu)選60%以下。上述生物降解性共聚物的嵌段中，來自6-羥基己酸的結(jié)構(gòu)的比率過低，無法賦予獲得的醫(yī)療用生物降解性顆粒適合的顆粒形狀的復(fù)原力。另一方面，具有約-61℃的較低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的、來自6-羥基己酸的結(jié)構(gòu)的比率過高，獲得的醫(yī)療用生物降解性顆粒的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度降低，特別是在10～40℃的范圍內(nèi)顆粒之間發(fā)生凝集。因此，上述生物降解性共聚物的嵌段中，來自6-羥基己酸的結(jié)構(gòu)的比率優(yōu)選為25～85%，更優(yōu)選27～80%。生物降解性共聚物的嵌段中，“來自乙醇酸的結(jié)構(gòu)的比率”、“相對(duì)于來自乙醇酸的結(jié)構(gòu)的來自乳酸的結(jié)構(gòu)的比率”、“來自乳酸的結(jié)構(gòu)的比率”以及“來自6-羥基己酸的結(jié)構(gòu)的比率”可以由質(zhì)子核磁共振分光法(下稱“1H-NMR”)的測(cè)定結(jié)果容易地算出。例如，在生物降解性共聚物的嵌段由乙醇酸、乳酸及6-羥基己酸3種單體構(gòu)成的情況下，基于由1H-NMR的測(cè)定結(jié)果把握的、來自乙醇酸的結(jié)構(gòu)的亞甲基數(shù)(化學(xué)位移值：約4.8ppm)、來自乳酸的結(jié)構(gòu)的α位的亞甲基數(shù)(化學(xué)位移值：約5.2ppm)及來自6-羥基己酸的α位的亞甲基數(shù)(化學(xué)位移值：約2.3ppm)，可以算出各自的比率。[測(cè)定條件]裝置：JNM-EX270(JEOL公司制、270MHz)；溶劑：氘代氯仿(含有0.05體積%內(nèi)標(biāo)TMS)；測(cè)定溫度：20℃?！八苄跃酆衔铩崩缬芯垡叶?下稱“PEG”)、PEG衍生物、含PEG嵌段的嵌段共聚物或者其他水溶性聚合物，從生物體適合性高的角度來看，優(yōu)選PEG、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羥乙基丙烯酸酯、聚羥乙基甲基丙烯酸酯或聚乙烯吡咯烷酮，更優(yōu)選PEG。上述生物降解性共聚物的重均分子量過小，則獲得的生物降解性顆粒凝膠化，在導(dǎo)管的內(nèi)部等粘著。另一方面，該重均分子量過大，獲得的生物降解性顆粒的生物降解性降低。因此，上述生物降解性共聚物的重均分子量?jī)?yōu)選200～100000，更優(yōu)選1000～80000。上述生物降解性共聚物及上述水溶性聚合物的重均分子量按以下測(cè)定條件用凝膠滲透色譜法(下稱“GPC法”)測(cè)定。[測(cè)定條件]柱：TSKgelGMHHR-M(內(nèi)徑7.8mm×長(zhǎng)度30cm兩根串聯(lián)；Tosoh株式會(huì)社)；洗脫液：氯仿；柱溫：35℃；流速：1.0mL/分；檢測(cè)方法：折射率；校準(zhǔn)曲線：使用聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)樣品作成。為了避免三嵌段共聚物凝膠化而粘著性增加、并且賦予醫(yī)療用生物降解性顆粒適度的分解性，優(yōu)選三嵌段共聚物本身的重均分子量為3000～100000。需要說明的是，它們的重均分子量與上述水溶性聚合物的重均分子量同樣，通過GPC法測(cè)定。上述三嵌段共聚物的制造方法例如有溶融聚合法或開環(huán)聚合法。這些聚合中使用的催化劑例如有氯化錫等鹵化錫、2-乙基己酸錫等有機(jī)酸錫、二乙基鋅、乳酸鋅、乳酸鐵、二甲基鋁、氫化鈣、丁基鋰或叔丁醇鉀等有機(jī)堿金屬化合物、金屬卟啉絡(luò)合物或二乙基甲醇鋁等金屬醇鹽等。獲得的三嵌段共聚物可以不經(jīng)純化直接供給造粒步驟，也可以進(jìn)行純化以除去未反應(yīng)物、溶劑及催化劑。這種純化方法例如可以是通過分級(jí)沉淀法進(jìn)行的純化。具體來說，將獲得的三嵌段共聚物溶解于該三嵌段共聚物的良溶劑中，通過將該溶液滴加到攪拌狀態(tài)下的不良溶劑中，可以作為沉淀物獲得純化三嵌段共聚物。接下來，加熱不良溶劑使沉淀物溶解后，緩慢冷卻，再次生成沉淀物，由此也可以提高三嵌段共聚物的純度。此處，“良溶劑”是指溶解構(gòu)成嵌段A1和A2的生物降解性聚合物以及構(gòu)成嵌段B的水溶性聚合物的有機(jī)溶劑，“不良溶劑”是指不溶解構(gòu)成嵌段A1和A2的生物降解性聚合物或構(gòu)成嵌段B的水溶性聚合物的有機(jī)溶劑。分級(jí)沉淀法中使用的良溶劑例如有四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或它們的混合溶劑。良溶劑的使用量因原料的加入量、三嵌段共聚物的組成而異，優(yōu)選使溶解的三嵌段共聚物的濃度達(dá)到1～50重量%的量，更優(yōu)選達(dá)到1～25重量%的量。不良溶劑例如有甲醇或乙醇等醇系有機(jī)溶劑、二甲基醚、乙基甲基醚或二乙基醚等醚系有機(jī)溶劑、戊烷、己烷、庚烷或辛烷等烴系有機(jī)溶劑或它們的混合溶劑。從柔軟性適度而能夠獲得良好的導(dǎo)管通過性的角度來看，本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒的飽和含水狀態(tài)的壓縮載荷優(yōu)選為0.1N以下。從降低醫(yī)療用生物降解性顆粒流動(dòng)至應(yīng)栓塞的血管的靶部位下游的危險(xiǎn)的角度來看，本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒在飽和含水狀態(tài)下的壓縮復(fù)原率優(yōu)選為80%以上，更優(yōu)選85%以上，進(jìn)一步優(yōu)選90%以上。本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒的“壓縮載荷”是表示醫(yī)療用生物降解性顆粒的柔軟性的指標(biāo)，是指將1個(gè)醫(yī)療用生物降解性顆粒壓縮至原有粒徑的一半(50%)粒徑所需的載荷。壓縮載荷大，則醫(yī)療用生物降解性顆粒通過導(dǎo)管時(shí)的阻力增大，例如已有的血管栓塞顆粒Embosphere(注冊(cè)商標(biāo)；BostonScientific公司)的壓縮載荷為0.1N。本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒的“壓縮載荷”可以使用單柱測(cè)試體系(3343型；Instron公司)，按壓頭直徑φ3mm、測(cè)壓元件10N的條件測(cè)定。本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒的“壓縮復(fù)原率”是表示通過導(dǎo)管后等、解除壓縮的醫(yī)療用生物降解性顆?；謴?fù)至壓縮前原有顆粒形狀的能力的指標(biāo)，是指在將醫(yī)療用生物降解性顆粒壓縮至原有粒徑的一半(50%)粒徑后解除壓縮的情況下，解除壓縮后的粒徑相對(duì)于壓縮前的粒徑的比例。本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒的“壓縮復(fù)原率”可以在上述壓縮載荷的測(cè)定中，相對(duì)于壓縮方向由水平方向用顯微鏡拍攝醫(yī)療用生物降解性顆粒，測(cè)定壓縮前后的粒徑來算出?！帮柡秃疇顟B(tài)”是指：在將約20mg醫(yī)療用生物降解性顆粒浸漬在10mL37℃的磷酸緩沖生理鹽水中(用旋轉(zhuǎn)器以0.5轉(zhuǎn)/秒的速度旋轉(zhuǎn)作為容器的試管，振蕩內(nèi)容物)的情況下，醫(yī)療用生物降解性顆粒的含水率達(dá)到一定的狀態(tài)。此處“含水率達(dá)到一定”是指：每隔1分鐘測(cè)定浸漬在37℃的磷酸緩沖生理鹽水中的醫(yī)療用生物降解性顆粒的重量，其隨時(shí)間變化的比例在10%以內(nèi)的狀態(tài)?！搬t(yī)療用生物降解性顆粒的重量隨時(shí)間變化的比例”是通過下式1算出的值。醫(yī)療用生物降解性顆粒的重量隨時(shí)間變化的比例(%)＝｛W(t)-W(t-1)｝/W(t)×100??????式1W(t)：浸漬在水中的醫(yī)療用生物降解性顆粒t分鐘后的重量；W(t-1)：浸漬在水中的醫(yī)療用生物降解性顆粒(t-1)分鐘后的重量。考慮栓塞的靶部位即血管的直徑，本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒的平均粒徑優(yōu)選為20～2000μm，更優(yōu)選50～1500μm。另外，優(yōu)選粒徑的分布范圍小的，更優(yōu)選平均粒徑±100μm的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選平均粒徑±50μm的范圍。此處，“粒徑的分布范圍”是指包括全部顆粒的99%以上的粒徑的范圍。需要說明的是，本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒的粒徑可以通過光散射法測(cè)定。從醫(yī)療用生物降解性顆粒的方向難以對(duì)栓塞情況產(chǎn)生影響的角度來看，優(yōu)選本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒的形狀在37℃下為球狀。本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆?？梢杂糜谒ㄈ?。這種情況下，可以原樣使用醫(yī)療用生物降解性顆粒，也可以將醫(yī)療用生物降解性顆粒分散在適當(dāng)?shù)姆稚⒃煊皠┲惺褂?。上述分散劑例如有芝麻油或玉米油等植物油或者注射用蒸餾水，注射用蒸餾水中也可以添加聚氧山梨聚糖脂肪酸酯或羧甲基纖維素等分散劑、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯等保存劑、氯化鈉、甘露醇或葡萄糖等等滲劑或注射劑中使用的防腐劑、穩(wěn)定劑、增溶劑或賦形劑等。上述造影劑可以為離子性的或非離子性的，例如IOPAMIRON((注冊(cè)商標(biāo))；Schering)、HEXABRIX((注冊(cè)商標(biāo))；榮研化學(xué))、OMNIPAQUE(注冊(cè)商標(biāo)；第一三共Healthcare株式會(huì)社)、Urografin((注冊(cè)商標(biāo))；Schering)或IOMERON((注冊(cè)商標(biāo))；Eisai株式會(huì)社)。實(shí)施例下面，舉出實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。＜實(shí)施例1＞向燒瓶中加入6gPEG(SUNBRIGHT(注冊(cè)商標(biāo))；平均分子量20000；日油株式會(huì)社)、3.6g乙交酯(下稱“GA”)、7.2gL-丙交酯(Purac；下稱“LA”)以及3.6mLε-己內(nèi)酯(下稱“CL”)，在120℃下溶融混合后，添加12.0×10-5mol二辛酸錫(和光純藥株式會(huì)社)，聚合反應(yīng)4小時(shí)獲得粗三嵌段共聚物。將獲得的粗三嵌段共聚物溶解于二氯甲烷后滴加到大量過剩的二乙基醚中，將獲得的白色沉淀物用甲醇洗滌后減壓干燥，由此獲得純化三嵌段共聚物。＜實(shí)施例2＞除了分別將LA的量變更為3.6g，CL的量變更為10.1mL以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜實(shí)施例3＞除了分別將LA的量變更為1.0g，CL的量變更為7.4mL，GA的量變更為1.0g以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜實(shí)施例4＞除了分別將LA的量變更為1.0g，CL的量變更為6.5mL，GA的量變更為2.0g以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜實(shí)施例5＞除了分別將LA的量變更為6.0g，CL的量變更為6.0mL，GA的量變更為1.0g以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜實(shí)施例6＞除了將LA的量變更為1.0g，CL的量變更為19.0mL，GA的量變更為0.8g以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜比較例1＞除了不使用LA和GA，將CL的量變更為16.7mL以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜比較例2＞除了不使用CL和GA，將LA的量變更為18.0g以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜比較例3＞除了分別將LA的量變更為6.0g，CL的量變更為11.1mL變更以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜比較例4＞除了不使用CL，將LA的量變更為14.4g以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜比較例5＞除了不使用LA，分別將CL的量變更為20.9mL，GA的量變更為7.5g以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜比較例6＞除了不使用LA，分別將CL的量變更為22.2mL，GA的量變更為6.0g以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜比較例7＞除了分別將LA的量變更為7.0g，CL的量變更為4.0mL，GA的量變更為2.0g以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。＜比較例8＞除了分別將LA的量變更為3.0g，CL的量變更為8.0mL，GA的量變更為6.0g以外，用與實(shí)施例1同樣的方法獲得三嵌段共聚物。(在有機(jī)溶劑中的溶解性的評(píng)價(jià))將各30mg實(shí)施例1～6和比較例1～6中獲得的三嵌段共聚物分別加入1mL甲苯、己烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃以及丙酮中進(jìn)行攪拌后，目測(cè)確認(rèn)不溶成分的殘存或溶液的混濁。上述溶劑組中，只要有一個(gè)沒有殘存不溶成分或沒有混濁，則判斷該三嵌段共聚物在有機(jī)溶劑中可溶。在有機(jī)溶劑中有無溶解性的結(jié)果匯總在表1中。各三嵌段共聚物的重均分子量(表中縮寫為“平均分子量”)、各三嵌段共聚物中來自GA的結(jié)構(gòu)的比率(表中縮寫為“GA比率”)、來自LA的結(jié)構(gòu)的比率(表中縮寫為“LA比率”)以及來自CL的結(jié)構(gòu)的比率(表中縮寫為“CL比率”)一并匯總在表1中。需要說明的是，比較例5和6中獲得的三嵌段共聚物不溶于有機(jī)溶劑，無法進(jìn)行GPC法和1H-NMR的測(cè)定，因此表1中未記載重均分子量，關(guān)于來自GA的結(jié)構(gòu)的比率等，記載了聚合進(jìn)料比。(生物降解性的評(píng)價(jià))將實(shí)施例1～6和比較例1～4中獲得的各三嵌段共聚物溶解在二氯甲烷，使?jié)舛冗_(dá)到6重量%，將各溶液注入縱向2cm、橫向2cm、深5mm的玻璃制模具中后，在45℃的熱板上蒸發(fā)溶劑，獲得三嵌段共聚物的膜。將獲得的各三嵌段共聚物的膜分別浸漬在10mL的磷酸緩沖生理鹽水中，在37℃的恒溫槽中旋轉(zhuǎn)攪拌。旋轉(zhuǎn)攪拌開始后經(jīng)過7天時(shí)，未保持膜的形狀的，則判斷該三嵌段共聚物是生物降解性的。有無生物降解性的結(jié)果匯總在表1中。[表1](醫(yī)療用生物降解性顆粒的制作)將實(shí)施例1中獲得的三嵌段共聚物溶解于二氯甲烷中，使?jié)舛冗_(dá)到7重量%。將混合有1重量%的聚乙烯醇和40重量%的甲醇得到的400mL水溶液冷卻至5℃，同時(shí)在90rpm下攪拌，用帶21G注射針的注射器按流速1.0mL/分向其中滴加15mL上述三嵌段共聚物/二氯甲烷溶液。之后，在5℃、100rpm下攪拌3小時(shí)，繼續(xù)在室溫、250rpm下攪拌21小時(shí)，通過O/W液中干燥法獲得球狀顆粒。獲得的球狀顆粒中，僅回收通過孔徑600μm的篩、但無法通過孔徑500μm的篩的球狀顆粒，獲得平均粒徑為550μm的球狀顆粒。對(duì)于實(shí)施例2～6和比較例1～4中獲得的各三嵌段共聚物，用同樣的方法制作醫(yī)療用生物降解性顆粒。不過，關(guān)于三嵌段共聚物/二氯甲烷溶液的濃度(表中縮寫為“聚合物濃度”)以及滴加該溶液的水溶液中的甲醇濃度，由抑制獲得球狀以外的顆粒的比例等觀點(diǎn)來看，摸索最佳條件，進(jìn)行選擇。選擇的各最佳條件匯總在表2中。[表2](壓縮載荷和壓縮復(fù)原率的評(píng)價(jià))分別算出由實(shí)施例1～6和比較例1～4中獲得的各三嵌段共聚物制作的醫(yī)療用生物降解性顆粒在飽和含水狀態(tài)下的壓縮載荷和壓縮復(fù)原率，結(jié)果匯總在表3中。[表3]壓縮載荷［N］壓縮復(fù)原率［%］實(shí)施例10.06295實(shí)施例20.04290實(shí)施例30.09593實(shí)施例40.08398實(shí)施例50.06894實(shí)施例60.09695比較例11.498比較例2破碎－比較例30.2380比較例4破碎－比較例70.15072(醫(yī)療用生物降解性顆粒的導(dǎo)管通過性的評(píng)價(jià))將各200mg實(shí)施例1中獲得的醫(yī)療用生物降解性顆粒分別分散在2mL注射用蒸餾水中。用注射器將這些分散液分別注入全長(zhǎng)約1500mm、尖端部分內(nèi)徑為530μm的微導(dǎo)管(RENEGADE；BostonScientific)中。結(jié)果，可以確認(rèn)醫(yī)療用生物降解性顆粒未附著在注射器壁上，可以毫無阻礙地注入微導(dǎo)管內(nèi)。另外，注入分散液后沿長(zhǎng)度方向切開微導(dǎo)管目測(cè)觀察內(nèi)面，完全沒有殘存球狀的醫(yī)療用生物降解性顆粒。目測(cè)觀察導(dǎo)管通過前后的醫(yī)療用生物降解性顆粒并進(jìn)行比較，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)變形、破碎。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的醫(yī)療用生物降解性顆粒可以在醫(yī)療領(lǐng)域用于栓塞血管。