專利名稱：儲存穩(wěn)定的粘性磷脂貯庫制劑在治療傷口中的用途的制作方法
儲存穩(wěn)定的粘性磷脂貯庫制劑在治療傷口中的用途相關(guān)申請的交叉引用本申請請求2010年10月22日提交的美國臨時(shí)申請61/405，715的權(quán)益。
背景技術(shù)：
傷口(wound)是一種身體的損傷,例如來自暴力、事故或外科手術(shù),其通常涉及膜的撕裂或破裂，并且通常損害底層組織和/或骨骼。Merriam-Webster’ s CollegiateDictionary,第 11 版.2004。傷口的治療取決于傷口的類型、成因、位置和深度、以及是否涉及皮膚外的其他組織。但是，通常治療涉及清潔、用抗生素治療、通過用紗布敷料墊將其覆蓋以吸收液體而保護(hù)傷口，并防止進(jìn)一步污染和/或封閉傷口以防止進(jìn)一步污染。傷口封閉通常涉及使用縫合線、金屬夾具、縫合釘(stapl es)和粘合條。通常，由通過在傷口處施用抗生素之前去除任何外來物和死組織而進(jìn)行足夠的傷口清潔和/或清創(chuàng)來降低傷口感染的危險(xiǎn)。真空輔助的傷口封閉系統(tǒng)，即向傷口表面連續(xù)地或間斷地施加負(fù)壓的傷口封閉系統(tǒng)可用以去除傷口液體和死組織，以降低傷口中的細(xì)菌水平，改善創(chuàng)面中和組織周圍的血液流動和/或?qū)谶吘壷糜谝黄鸩⒋碳ぜ?xì)胞生長。該真空輔助的傷口封閉系統(tǒng)描述于例如美國專利 4，949，880,5, 100，396,5, 261，893,5, 527，293,6, 071，267,7, 799，004 和Gestring, Negative Pressure Wound Therapy,最新，2010 年 5 月，將其公開援引加入本文，隨附其復(fù)印件。貯庫制劑是向病患身體中施用活性成分，例如抗生素用于全身或局部作用的方式。通常通過皮下或肌肉內(nèi)注射或埋嵌入其他身體組織、血管或腔進(jìn)行施用。貯庫制劑還可在止血、縫針、包繃帶或封閉之前施用于傷口。不同于可去除的貯庫制劑，可生物降解的貯庫制劑在預(yù)設(shè)的時(shí)間內(nèi)，通常在包封的活性藥學(xué)成分已被遞送之后分解或降解。在其他構(gòu)造中，可生物降解的可注射的貯庫制劑與其逐步降解幾乎同步地或呈函數(shù)關(guān)系地釋放它的活性藥學(xué)成分。某些可生物降解的遞送的貯庫制劑的關(guān)鍵益處在于直接向目的作用位點(diǎn)遞送藥物，給予當(dāng)對比全身性水平時(shí)提高的局部藥物濃度。忙庫制劑還可調(diào)節(jié)藥物的遞送以能夠產(chǎn)生不同的釋放狀況(release profiles)。釋放狀況可以是即釋(突然釋放)，其后為穩(wěn)定態(tài)，可以是“零級”或勻速遞送，可緩慢地升至穩(wěn)定態(tài)，或可甚至提供延遲釋放等。此外，貯庫制劑具有在單次施用下使釋放經(jīng)過延長的時(shí)間期的益處。血液水平不被例如病患的依從性問題折衷。貯庫制劑可由顆粒體系構(gòu)成，例如微球體基貯庫制劑和納米球體基貯庫制劑，或還可由通常從可溶性基體形成物(聚合物、脂質(zhì)、糖類)制成的可生物降解的凝膠、有機(jī)溶劑或水混溶性和不混溶性溶劑的混合物構(gòu)成。磷脂已被用以制備包含親脂性藥理活性劑的貯庫制劑。磷脂可溶于油或有機(jī)溶劑，但不溶于水。為了形成貯庫制劑，形成高濃度貯庫制劑的磷脂通常是需要的。這可影響所得的貯庫制劑的體積和粘度，并因此，當(dāng)前可得的磷脂貯庫制劑對于通過常規(guī)的針或注射器注射可能是非常困難的。描述磷脂基制劑的文獻(xiàn)包括W089/00077、W002/32395、EP0282405 和美國專利 5，863，549,4, 252，793,5, 660，854,5, 693，337 和 Wang等人，Lyophilization Of Water-1n-Oil Emulsions To Prepare Phospholipid-BasedAnhydrous Reverse Micelles For Oral Peptide Delivery, 39European Journal ofPharmaceutical Sciences,第 373-79 頁(2010)。萬古霉素是用于預(yù)防和治療因革蘭氏陽性細(xì)菌造成的感染的糖肽抗生素。當(dāng)β -內(nèi)酰胺因藥物過敏或耐藥而不能使用時(shí)，萬古霉素通常是用于因金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、β -溶血性鏈球菌、JK型棒狀桿菌、草綠素鏈球菌或腸球菌造成的嚴(yán)重感染和心內(nèi) 膜炎的藥物選擇。當(dāng)治療耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌性的人工瓣膜心內(nèi)膜炎和腸球菌性心內(nèi)膜炎時(shí)，萬古霉素可與其他抗生物組合。另外已將萬古霉素用作對于因具有青霉素敏感性下降的菌株造成的肺炎球菌性腦膜炎的替代劑。萬古霉素已被用于心臟外科手術(shù)和血管外科手術(shù)以防止術(shù)后感染。參見Rybak等人，VancomycinTherapeutic Guidelines:A Summary of Consensus Recommendations From TheInfectious Diseases Society of America, The American Society Of Health-SystemPharmacists, and The Society Of Infectious Disease Pharmacists, CID2009:49(IAugust), pg.325。慶大霉素是用以治療許多類型的細(xì)菌感染，特別是因革蘭氏陰性細(xì)菌造成的感染的氨基糖苷類抗生素。它已被用于外科設(shè)備(surgical setting),因?yàn)樗鼘共≡w,例如厭氧菌和腸球菌起作用。慶大霉素已被用于其他外科應(yīng)用(例如整形外科設(shè)備)中，并且目前已被用于可生物降解的膠原植入物中。萬古霉素和慶大霉素以它們的當(dāng)前可得和常用的鹽形式，例如萬古霉素鹽酸鹽和慶大霉素硫酸鹽是非常親水性的抗生素。這些抗生素，特別以它們的鹽形式也難以配制成基于磷脂或其他高油相含量的制劑的可注射的貯庫制劑，因?yàn)樗鼈儾灰子谌芙庠诹字蛴椭?。此外，通過進(jìn)行一系列的穩(wěn)定性試驗(yàn)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)萬古霉素和慶大霉素通過不同的機(jī)理降解。萬古霉素通過水解失去其穩(wěn)定性，而慶大霉素因氧化或加合物形成而降解。由此，包含所述活性物之一的制劑通常對這些條件敏感。此外，萬古霉素和慶大霉素是熱敏性的，并且不能通過使用熱，例如壓熱器或Y -輻射來殺菌。由此，配制包含萬古霉素鹽、慶大霉素鹽或這兩者與磷脂和油的貯庫制劑提供許多實(shí)際挑戰(zhàn)。其因素之一包括所述制劑不應(yīng)具有高粘度的性質(zhì)，這是由于所述制劑必須通過經(jīng)殺菌膜的過濾而殺菌，殺菌膜例如是孔徑為約0.22微米或更小的殺菌膜。依然還存在某些雙歧的問題。例如，這些活性物還具有與磷脂的相容性問題，如粘度，這表明需要保持低磷脂含量。但是，對于凝聚和粘聚的凝膠形成的需求和恰當(dāng)?shù)尼尫盘匦蕴崾菊孟喾?。由此，對于包含萬古霉素、慶大霉素、它們的藥學(xué)鹽或它們的混合物的儲存穩(wěn)定的粘性的磷脂貯庫制劑還存在未滿足的需求，所述磷脂貯庫制劑可通過皮下或肌肉內(nèi)注射或通過注入或滴入傷口或其他身體組織、血管或腔進(jìn)行施用，以治療和/或防止傷口感染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面提供用于制備包含親水性的水溶性藥學(xué)活性劑的貯庫制劑的方法，其包括:(1)將親水形式的萬古霉素、慶大霉素或它們的混合物溶于水中；(2)形成包含磷脂、油和包含萬古霉素、慶大霉素或它們的混合物的水溶液的水包油乳液(“乳液”(3)使用高壓勻化器，例如MICROFLUIDIZER，將所述乳液勻化以得到“單相乳液(monophasic solution) ”;⑷通過按需調(diào)節(jié)pH確保所述乳液的pH和/或所述單相乳液的pH在約3-約6之間，在約3-約5的范圍、或在約3-約4的范圍；(5)將經(jīng)pH調(diào)節(jié)的溶液凍干；(6)以足以得到理想粘度的量加入粘度改進(jìn)劑；(7)預(yù)過濾粘度改進(jìn)的溶液而得到澄清溶液；(8)從所述澄清溶液中去除一些量的粘度改進(jìn)劑，以得到包含相對于所述貯庫制劑的總重量為約5.5重量％-約7.5重量％的所述粘度改進(jìn)劑的貯庫制劑；和(9)將所述貯庫制劑殺菌而不加熱所述貯庫制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)過濾和去除所述粘度改進(jìn)劑是任選步驟?？墒褂萌魏涡问降娜f古霉素和/或慶大霉素，其可以是親水性的或變?yōu)橛H水性的。在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性劑是萬古霉素或慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性劑是萬古霉素和慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽的混合物。還可提及包含親水形式的萬古霉素、慶大霉素或它們的混合物的貯庫制劑，其無論通過本方法或通過一些其他方法制得。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括將粘性的貯庫制劑無菌地充入注射器、小瓶或任何其他能夠儲存和/或向治療位點(diǎn)或傷口遞送所述貯庫制劑的合適裝置的步驟。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，將穩(wěn)定劑任選地與所述藥學(xué)可接受成分一起溶于水中。穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不限于EDTA 二鈉、甘氨酸、L-組氨酸、檸檬酸、甲硫氨酸、抗壞血酸、L-半胱氨酸、α -生育酚及它們的混合物。在本發(fā)明的另一方面，所述貯庫制劑不包含穩(wěn)定劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，實(shí)施勻化乳液的步驟，其產(chǎn)生初乳液，其中脂質(zhì)/油不連續(xù)相的平均粒徑為小于約200nm ，小于約lOOnm、或小于約80nm。相信脂質(zhì)液滴的平均直徑的下降減少所得的單相溶液的粘度(但不限于此)，使得能夠通過過濾器殺菌，而不是通過基于加熱的殺菌系統(tǒng)，例如通過壓熱器或Y -輻射殺菌，其可影響萬古霉素和/或慶大霉素的穩(wěn)定性。在勻化步驟之前，乳液一般是白色、不透明、稠厚的酸奶狀塊體。在勻化后，所述的單相溶液一般是澄清的、半透明的，并且粘度和流動性質(zhì)是如水一樣。盡管本發(fā)明不限于任何操作理論，但相信非常親水性的形式的萬古霉素、慶大霉素或它們的混合物可與磷脂配制而形成本文定義的單相溶液，其產(chǎn)生具有理想性質(zhì)的儲存穩(wěn)定的粘性的貯庫制劑。相信除了可能涉及的其他因素之外，在勻化過程中提供的非常小的脂質(zhì)液滴可有助于所產(chǎn)生的貯庫制劑的最終性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，單相溶液的pH為約3-約6，在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中為約3-約5的范圍、或約3-約4的范圍。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，粘性的貯庫制劑(最終產(chǎn)物)的pH為約3-約6、約3-約5的范圍、或約3-約4的范圍。本發(fā)明的另一方面提供包含至少一種親水性的水溶性藥學(xué)活性劑、水、磷脂、以及選自油、PH調(diào)節(jié)劑和粘度改進(jìn)劑中的一種或多種的貯庫制劑，所述藥學(xué)活性劑選自萬古霉素、慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽或它們的組合，其中所述貯庫制劑中存在的水相對于所述忙庫制劑的總重量不大于約4重量％、不大于約2重量％、不大于至少I重量％、或不大于約0.5重量％的水。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述忙庫制劑是可注射的(syringeable)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述貯庫制劑包含萬古霉素和慶大霉素中的一種或兩種的親水性形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述貯庫制劑包含萬古霉素和慶大霉素中的一種或兩種的藥學(xué)鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述貯庫制劑包含萬古霉素或慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述貯庫制劑包含萬古霉素或慶大霉素的藥學(xué)鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的貯庫制劑是“澄清的”。這提供能夠看見夾帶的空氣、外來物等以防止不期待地將它們引入身體的益處。有意思地是，還已發(fā)現(xiàn)當(dāng)萬古霉素和慶大霉素的藥學(xué)可接受鹽存在于所述貯庫制劑中時(shí)，本發(fā)明的貯庫制劑比當(dāng)貯庫制劑僅包含萬古霉素或慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽時(shí)更澄清。在所述貯庫制劑中存在萬古霉素和慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽的該實(shí)施方案中，該貯庫制劑的澄清度為本文定義的“超澄清”。在貯庫制劑僅包含萬古霉素或慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽，該貯庫制劑的澄清度為本文定義的“半透明”或“澄清”。在另一個(gè)實(shí)施方案中，粘度改進(jìn)劑是乙醇、其中所述貯庫制劑中存在的乙醇的量為相對于所述組合物總重的約3重量％-約25.0重量％、約4重量％-約10重量％、或約5
重量％-約6.5重量％。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，在所述貯庫制劑中存在的磷脂的量為所述組合物的總重量的約5重量％-約95重量％、約25重量％-約75重量％、或約35重量％-約60重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述貯庫制劑中存在的油的量為所述組合物總重量的約5重量％-約95重量％、約25重量％-約75重量％、或約35重量％-約60重量％。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)根據(jù)使用500ml的去離子水作為介質(zhì)的USP方法I測試時(shí)，不大于約80%、不大于約50%、或不大于約20%的萬古霉素和/或慶大霉素在2小時(shí)釋放。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述貯庫制劑還包含穩(wěn)定劑以改善萬古霉素、慶大霉素或這兩者的穩(wěn)定性。穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不限于EDTA(乙二胺四乙酸)、依地酸鈉、甘氨酸、L-組氨酸、檸檬酸、甲硫氨酸、抗壞血酸、L-半胱氨酸、α -生育酚及它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述粘性的貯庫制劑不包含穩(wěn)定劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，若存在，所使用的穩(wěn)定劑的量不會不利地影響所述貯庫制劑中各活性物，即萬古霉素或慶大霉素的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的另一方面，在涂布器、注射器、小瓶或任何其他能夠儲存和/或向治療位點(diǎn)、貯庫制劑位點(diǎn)或傷口遞送所述貯庫制劑的裝置中提供粘性的貯庫制劑。本發(fā)明的另一方面是通過皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、滴注或局部地施用包含萬古霉素、慶大霉素或它們的混合物的藥學(xué)可接受的鹽、水、磷脂、油、PH調(diào)節(jié)劑和粘度改進(jìn)劑的本發(fā)明的粘性的貯庫制劑的方法。本發(fā)明的另一方面是通 過引入本發(fā)明的貯庫制劑防止和/或治療術(shù)后感染的方法。本發(fā)明的另一方面是通過向傷口引入本發(fā)明的貯庫制劑而防止和/或治療傷口感染的方法。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，傷口選自外科手術(shù)傷口、整形傷口、創(chuàng)傷性傷口、戰(zhàn)傷和它們的任何組合。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，外科手術(shù)傷口包括但不限于被尖銳的器械整齊切割的割傷。在本發(fā)明的另一方面中，整形傷口包括但不限于對肌肉骨骼系統(tǒng)、包括骨盆、脊椎和相關(guān)結(jié)構(gòu)的肢體及它們的任意組合的損傷。在本發(fā)明的另一方面中，創(chuàng)傷性傷口包括但不限于頭、顏面、胸、腹、肢體(包括骨盆)和/或外表(external)的開放性傷口和/或具有撕裂和存在外來物和/或死組織碎片的不規(guī)則邊緣的損傷，例如裂傷、擦傷、刺傷、穿刺傷及它們的任意組合。在本發(fā)明的另一方面，戰(zhàn)傷包括但不限于因爆炸裝置和/或武器遭受的損傷、槍傷、上述創(chuàng)傷性傷口的任一種、及它們的任意組合。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面制備本發(fā)明組合物的方法的一個(gè)實(shí)施方案的流程圖。圖2顯示在壓熱器處理后的實(shí)施例1的制劑中的萬古霉素和慶大霉素的檢測回收率。圖3是使用USP方法I的實(shí)施例6的制劑中的萬古霉素和慶大霉素的體外釋放狀況。圖4表明兔體內(nèi)的實(shí)施例1的制劑中的萬古霉素的血漿濃度。圖5表明兔體內(nèi)的實(shí)施例1的制劑中的萬古霉素的組織濃度。圖6表明兔體內(nèi)的實(shí)施例1的制劑中的慶大霉素的血漿濃度。圖7表明兔體內(nèi)的實(shí)施例1的制劑中的慶大霉素的組織濃度。圖8表明在單次SC傷口滴注實(shí)施例6的制劑之后兔體內(nèi)的平均萬古霉素血漿濃度。圖9表明兔體內(nèi)的實(shí)施例6的制劑中的慶大霉素的平均總血漿濃度。
具體實(shí)施例方式
以下將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
雖然權(quán)利要求總結(jié)了說明書，特別指出并明確地要求本發(fā)明的權(quán)利，但相信本發(fā)明將從以下的描述中被更好地理解。除非另有說明，本文使用的所有百分比和比率基于總組合物的重量，并且所有測試在25° C下和常壓下進(jìn)行。除非另有詳述，所有的溫度是攝氏度。本發(fā)明可包含(開放式的)或基本上由本發(fā)明的組合以及其他本文所述的成分或要素構(gòu)成。如本文所使用的，“包含”表示所述要素或它們在結(jié)構(gòu)或功能上的等同物、以及未述及的任何其他的一個(gè)或多個(gè)要素。除非上下文另有說明，術(shù)語“具有”、“包括”和“含有”也應(yīng)理解為開放式的。如本文所使用的，“基本上由……構(gòu)成”表示本發(fā)明可包括除了權(quán)利要求中所述的那些成分之外的成分，但僅為額外的成分不會實(shí)質(zhì)上改變本發(fā)明的基本的性質(zhì)和新穎的性質(zhì)。通常，這樣的添加劑可完全不存在或僅以痕量存在。但是，它可包括至多約10重量％的可實(shí)質(zhì)上改變本發(fā)明的基本性質(zhì)和新穎性質(zhì)的材料，只要維持混合物的實(shí)用性(與實(shí)用程度相對)。本文所述的所有范圍包括端值，其包括述及兩個(gè)值“之間”的范圍。術(shù)語例如“約”、“通?！?、“基本上”等應(yīng)理解為修飾術(shù)語或值，使得它不是絕對的。這些術(shù)語將通過情況限定，并且它們修飾的術(shù)語是本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。這至少包括用于測試一個(gè)值的某技術(shù)的預(yù)期的試驗(yàn)誤差、技術(shù)誤差和儀器誤差的程度。應(yīng)注意，雖然說明書和權(quán)利要求可涉及最終產(chǎn)物，例如貯庫制劑或例如包含中間態(tài)的PH的本發(fā)明的其他劑型，但是可能難以區(qū)別滿足該描述的最終劑型。但是如果在最終制備之前的所用材料滿足該描述，則可滿足該描述。相似地，向例如乳液引入的成分的量，如果按重量描述，在一些其他的制備階段，例如在最終的貯庫制劑中可相對于產(chǎn)物重量而改變，其可或多或少地稱重。如果那些重量百分比在制備的任何步驟和/或在任何中間體中是正確的，則其是充分的。事實(shí)上，對于不能從劑型直接確認(rèn)的最終產(chǎn)品的任何性質(zhì)或特征，如果其性質(zhì)存在于恰好在最終制備步驟之前述及的組分中，則其是充分的。本文使用的術(shù)語“乳液”是兩個(gè)不混溶的液相的體系。兩相中的一個(gè)(內(nèi)相、不連續(xù)相或分散相)在第二相(外相或連續(xù)相)中以液滴/小球分布。如本文所使用的，乳液包括水包油(0/W)乳液，其中通常稱為油的極性較弱的液體在內(nèi)相中；和油包水(W/0)乳液，其中水性或其他相對極性的液體在內(nèi)相中。術(shù)語“單相溶液”和“納米乳液”在本文中可互換使用。應(yīng)注意，在“單相溶液”中的術(shù)語“溶液”不表示它是兩種或更多種物質(zhì)的均勻混合物，而表示它是使用高壓勻化器，例如MICROFLUIDIZER的勻化步驟的最終產(chǎn)物。術(shù)語“單相的”、“單相”或“似一個(gè)相的”用以表示使用由Heraeus, Model BiofugeFresco制造的離心機(jī)，在Ig樣品量中，在25°C下，甚至在6000g離心10分鐘之后，所得產(chǎn)物將維持一個(gè)相而無相分離或析出。本文所使用的術(shù)語“粘性的”表示組合物的粘度為約I厘泊-約5000厘泊、約10厘泊-約2000厘泊、或100厘泊-1500厘泊。本文所使用的術(shù)語“可注射的”表示組合物可使用注射器或?qū)Ч苁┯?，或從小瓶將組合物取入注射器。但是，它不表示本發(fā)明組合物必須實(shí)際上在注射器中，或使用注射器施用，除非具體描述或上下文 暗示該含義。術(shù)語“半透明的”和“澄清的”在本文可互換使用以表示本發(fā)明組合物不是混濁或不透明的，并且它不含可見的懸浮顆粒。它還應(yīng)不含氣泡。此外，半透明表示所述貯庫制劑不含可見的懸浮顆粒，并且還應(yīng)是不含氣泡的。此外，“半透明的”或“澄清的”還表示本發(fā)明的忙庫制劑當(dāng)通過例如Pharmacia, Ultrospec III型制造的UV-可見光度計(jì)測試時(shí),在800nm(T800)下，在Icm光程的石英池和乙醇作為空白下具有大于約90%的透光率。對于“混濁的”或“不透明的”，其表示貯庫制劑的T800值小于約90%。對于“超透明的”，其表示貯庫制劑的T800值大于約92%或95%。本文中使用的術(shù)語“穩(wěn)定的”表示(I)制劑在25°C下保持澄清至少I年，或(2)當(dāng)制劑暴露于40°C—周時(shí)，制劑保持透明，并在離心之后不分離或析出。術(shù)語“凝膠”和“貯庫制劑”在本文中可互換使用。本發(fā)明的一個(gè)方面提供包含親水性的水溶性藥學(xué)活性劑、水、磷脂、油、pH調(diào)節(jié)劑和粘度改進(jìn)劑的粘性的貯庫制劑，所述藥學(xué)活性劑選自萬古霉素、慶大霉素、它們的藥學(xué)可接受的鹽，其中在所述粘性的貯庫制劑中存在的水為相對于所述貯庫制劑的總重量不大于約4重量％、不大于約2重量％、或不大于約0.5重量％的水。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述粘性的貯庫制劑任選地包含穩(wěn)定劑以改進(jìn)萬古霉素、慶大霉素或這兩者的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的另一方面，該粘性的貯庫制劑在注射器、小瓶或任何其他能夠向治療位點(diǎn)、貯庫制劑位點(diǎn)或傷口遞送所述貯庫制劑的裝置中提供。藥學(xué)活性成分根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)活性成分是親水形式的萬古霉素、慶大霉素或它們的混合物。這可以是萬古霉素和慶大霉素的例如游離堿、它們的鹽和溶劑化物的形式，其如同它們已知的鹽中的一些是親水性的。這還包括本身不親水的形式，例如游離堿，但在通過例如絡(luò)合配制貯庫制劑之前、之中或之后使其變?yōu)橛H水性的。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)活性成分是萬古霉素鹽酸鹽、慶大霉素硫酸鹽或它們的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)活性成分是萬古霉素鹽酸鹽或慶大霉素硫酸鹽。藥學(xué)可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于可與萬古霉素或慶大霉素可形成鹽的任何酸，例如乙酸、鹽酸、氫溴酸、梓檬酸、甲酸、乳酸、琥拍酸、硫酸?？纱嬖谟谡承缘馁A庫制劑中的藥學(xué)可接受的活性成分的量可隨著一些參數(shù)，包括總意圖劑量的大小、施用持續(xù)時(shí)間、貯庫制劑的尺寸、以及將其施用的地點(diǎn)和方式、待施用的活性物類型、施用模式(例如連續(xù)、延遲等)等而變化。但通常，藥學(xué)可接受的成分的總量可以為相對于粘性的貯庫制劑的總重量的約0.001重量％-約50重量％、約0.01重量％-約10重量％、或約0.1重量％- 約5重量％。油根據(jù)本發(fā)明的油可以例如是天然油，例如植物油、動物油、維生素E、維生素E的酯等和/或合成的或半合成的油、或它們的混合物。植物油是指源自植物種子或果仁的油。植物油的實(shí)例包括但不限于杏仁油、琉璃苣油、黑加侖子油、蓖麻油、紅花油、大豆油、芝麻油、棉籽油、葡萄籽油、葵花油、芥花籽油、椰油、棕櫚油、橙油、玉米油、橄欖油等。動物油是指源自動物來源的甘油三酯的油。動物油的實(shí)例可以是魚油或來自其他來源，例如牛油、豬油等。合成的或半合成的油的實(shí)例包括但不限于甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，其酸組分是C6-C20的飽和和/或不飽和的脂肪酸、CAPTEX (各種等級的丙二醇酯，例如二癸酸丙二醇酯和甘油酯，例如三辛酸/癸酸甘油酯)；M1GLY0L (辛酸/癸酸三甘油酯；或辛酸/癸酸/亞油酸三甘油酯；或辛酸/癸酸/琥珀酸三甘油酯或辛酸/癸酸的丙二醇二酯及與其它物劑的混合物；CAPMIJL (可得自不同等級，例如Capmul MCM)。它主要是甘油和丙二醇的單酯和二酯，例如單油酸甘油酯和單辛酸丙二醇酯。另一等級由聚乙二醇單硬脂酸甘油酯構(gòu)成。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明使用的油是芝麻油?？纱嬖谟谡承缘馁A庫制劑中的油的量可以為相對于粘性的貯庫制劑的總重量的約5重量％-約95重量％、約25重量％-約75重量％、或約35%-約60%。在某些實(shí)施方案中，在粘性的貯庫制劑中的磷脂比率，基于重量，可以在約20:1-約1:20、約3:1-約1:3、或約1:2-約1:1的范圍中。磷脂根據(jù)本發(fā)明的磷脂是指包含一個(gè)或多個(gè)磷酸酯基的磷脂分子，其包括衍生自甘油(磷酸甘油、甘油磷脂)或神經(jīng)鞘氨醇(神經(jīng)鞘酯)。在一些實(shí)施方案中，磷脂是甘油三酯衍生物，其中一個(gè)脂肪酸已被磷酸酯基和幾個(gè)含氮分子中的一個(gè)取代。脂肪酸鏈?zhǔn)鞘杷缘?，并且磷酸酯和氨基上的電荷使得分子部分親水。其產(chǎn)生兩親性的分子。根據(jù)美國藥典(USP)，卵磷脂是描述丙酮不溶性磷脂的復(fù)雜混合物的非專有的名稱，其主要包含磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇與各種量的其他物質(zhì)，例如甘油三酯、脂肪酸和糖類的組合。卵磷脂的組成和由此而來的其物理性質(zhì)取決于卵磷脂的來源和磷脂組成，例如磷脂酰膽堿的含量等而變化。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本文中使用的卵磷脂是藥物級的源自雞蛋或大豆的卵磷脂，其已被用于非腸胃的產(chǎn)品，并且基本上不是刺激性的、過敏性的、發(fā)炎性的物劑或可造成其他不利的生物反應(yīng)的物劑。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)踐，用于制備粘性的貯庫制劑的磷脂的選擇根據(jù)磷脂的以下性能而確定:(1)與選自萬古霉素、慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽及它們的混合物的親水性的水溶性藥學(xué)活性劑化學(xué)相容，(2)在制備過程中和儲存過程中形成單相溶液并保持小液滴尺寸，和(3)提供理想的貯庫制劑，并提供藥學(xué)活性劑的理想釋放。磷脂的實(shí)例包括但不限于鞘氨醇形式的磷脂及衍生物(得自大豆、雞蛋、腦和牛奶)、神經(jīng)節(jié)苷脂和植物鞘氨醇及衍生物(得自酵母)。磷脂還可以是合成的，并且常 見的合成性磷脂的實(shí)例包括但不限于二甘油類，例如1，2- 二月桂?；?sn-甘油(DLG)、1，2- 二肉豆蘧?；鵢sn_甘油(DMG)、1，2- 二棕櫚酰基-sn-甘油(DPG)U, 2- 二硬脂?；?sn-甘油(DSG);磷脂酸類，例如1，2- 二肉豆蘧酰基-sn-甘油-3-磷脂酸的鈉鹽(DMPA，Na) ,1, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷脂酸的鈉鹽(DPPA，Na)、1，2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷脂酸的鈉鹽(DSPA，Na);磷酸膽堿類，例如1，2- 二癸?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DDPC)、I, 2- 二月桂?；鵢sn_甘油-3-磷酸膽堿(DLPC)、I, 2- 二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DMPC)、I, 2- 二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DPPC)、1，2- 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)、1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DOPC)、1，2- 二亞油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DLOPC)、1，2- 二芥?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DEPC)、1，2- 二( 二十烷五?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿(EPA-PC)、1，2- 二( 二十二烷六?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DHA-PC)、1-肉豆蘧酰基-2-棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(MPPC)、1-肉豆蘧?；鵢2_硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(MSPC)、1-棕櫚?；?2-肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(PMPC)、1-棕櫚?；?2-硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(PSPC)、1-硬脂?；?2-肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(SMPC)、1-硬脂?；?2-棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(SPPC)、1-肉豆蘧?；?2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(MOPC)、1-棕櫚?；?2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(POPC)、1-硬脂?；?2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(POPC);磷酸乙醇胺類，例如氫化大豆磷酸乙醇胺(HSPE)、未氫化的雞蛋磷酸乙醇胺(EPE)、1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE) ;1，2-二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)；1，2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE) ；1,2~ 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE) ;1，2-二油?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE) ; 1，2-二亞油?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLoPE) ;1，2- 二芥酸基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DEPE)、1，2-棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(POPE);磷酸甘油類，例如氫化的大豆磷脂酰甘油的鈉鹽(HSPG, Na)、未氫化的卵磷脂酰甘油的鈉鹽(EPG，Na)、1，2- 二月桂?；?sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DLPG，Na)、1，2- 二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DMPG，Na)、I, 2- 二肉豆蘧酰基-Sn-甘油-3-磷酸-sn-Ι-甘油的銨鹽(DMP-sn-l-G，NH4)、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DPPG，Na) ,1, 2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DSPG，Na)、1，2- 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-sn_l-甘油的鈉鹽(DSP-sn-lG，Na)、1，2- 二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DOPG，Na) ,1, 2- 二芥酸基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(DEPG，Na)、1，2-棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(POPG，Na);磷脂酰絲氨酸類，例如1，2-二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸的鈉鹽(DMPS，Na)、1，2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸的鈉鹽(DPPS，Na)、I, 2- 二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸的鈉鹽(DSPS，Na)、I, 2- 二油?；鵢sn_甘油-3-磷酸-L-絲氨酸的鈉鹽(DOPS，Na)、1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油-3-磷酸-L-絲氨酸的鈉鹽(POPS，Na)；混合的鏈的磷脂，例如1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(POPC)、1-棕櫚?；?2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油的鈉鹽(P0PG，Na)、1-棕櫚?；鵢2_油?；?sn-甘油-3-磷酸甘油的銨鹽(P0PG，NH4);溶血磷脂類，例如1-肉豆蘧酰基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽堿(S-溶血-PC)、1-棕櫚?；?2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽堿(P-溶血-PC)、1-硬脂?；?2-溶血-sn-甘油-3-磷酸膽堿(S-溶血-PC);和乙二醇化的磷脂，例如N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE、l, 2-二棕櫚酰基_sn_甘油-3-磷酸乙醇胺的鈉鹽、N-(羰基-甲氧 基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE、1-2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000) -MPEG-5000-DPPE、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE、1，2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的鈉鹽、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE、l，2- 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的鈉鹽。可存在于粘性的貯庫制劑的磷脂的量可隨著一些參數(shù)，包括總意圖劑量的大小、施用持續(xù)時(shí)間、貯庫制劑的尺寸、以及將其施用的地點(diǎn)和方式、待施用的活性物類型、施用模式(例如連續(xù)、延遲等)等變化。但是，通常，可存在于粘性的貯庫制劑中的磷脂的量可以為相對于組合物總重量的約5%-約95%、或相對于組合物總重量的約35%-約60%。水根據(jù)本發(fā)明可使用的水包括但不限于蒸餾水和去離子水，或任何其他的能夠溶解親水性的水溶性萬古霉素和/或慶大霉素，并能夠在凍干步驟過程中升華/蒸發(fā)的液體。為了使用高壓勻化器，例如MICROFLUIDIZER制備單相溶液，水包油乳液必須包含相對于水包油乳液的總重量的約10%-約80%的水、約30%-約80%的水、或約60%-80%的水，以便具有在勻化器，例如MICROFLUIDIZER中加工的理想流動性質(zhì)。但是，一旦得到單相溶液，大部分的水可通過例如凍干、升華和/或蒸發(fā)而去除。萬古霉素因水解而降解，并且最終的粘性的貯庫制劑中的殘余水量影響萬古霉素的長期穩(wěn)定性。當(dāng)萬古霉素析出時(shí)，粘性的貯庫制劑從半透明的變?yōu)榛鞚岬?，或分離成如本文的實(shí)施例2中所示的兩相。由此，根據(jù)本發(fā)明，殘余水的量必須保持在相對于粘性的澄清的貯庫制劑的總重量的低于約4重量％、低于約2重量％、或低于約0.5重量％的水，以便在儲存中保持萬古霉素穩(wěn)定。pH調(diào)節(jié)劑根據(jù)本發(fā)明的pH調(diào)節(jié)劑是任何無毒的酸、堿或鹽。pH調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于鹽酸、乙酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、賴氨酸、精氨酸等。如上所述，慶大霉素因氧化或加合物形成而降解。如以下的實(shí)施例4中所示，pH影響慶大霉素的穩(wěn)定性，并且當(dāng)慶大霉素析出時(shí)，粘性的貯庫制劑從半透明變?yōu)榛鞚?。由此，粘性的貯庫制劑的pH可以為約3-約6、約3-約5的范圍、或約3_約4的范圍。穩(wěn)定劑根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定劑是減少金屬離子對于氧化、水解或其它降解反應(yīng)的催化作用和/或提高親水性的水溶性藥學(xué)活性劑的穩(wěn)定性的材料。該穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不限于EDTA (乙二胺四乙酸)、依地酸鈉、甘氨酸、L-組氨酸、檸檬酸、甲硫氨酸、抗壞血酸、L-半胱氨酸、α -生育酚及它們的混合物。在某些的實(shí)施方案中，所述粘性的貯庫制劑中存在的穩(wěn)定劑的量為相對于所述組合物的總重量的約0.001%-約5.0%,或相對于所述組合物的總重量的約0.01%-約1.0%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述粘性的貯庫制劑不包含穩(wěn)定劑。粘度改進(jìn)劑根據(jù)本發(fā)明的粘度改進(jìn)劑是能夠溶解凍干、升華和/或蒸發(fā)之后形成的干性糊料的水性或非水性(除了含有污染性水平的水)的液體。粘度改進(jìn)劑的實(shí)例包括但不限于乙醇、異丙醇及它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，粘度改進(jìn)劑基本上是非水性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，粘度改進(jìn)劑是乙醇。向干性糊料中加入粘度改進(jìn)劑，直至干性糊料完全溶于該物劑中。所得的粘度改進(jìn)的溶液還可變?yōu)椤盎鞚帷薄Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，粘度改進(jìn)劑和干性糊料在約10°c -80°c，或在約50°C -約70°C的范圍，或在約25°C -60°C的范圍。向干性糊料中加入粘度改進(jìn)劑，直至粘度改進(jìn)劑的量為相對于所得溶液的總重量的約10重量％、20重量％、25重量％、或30重量％。所得溶液的粘度可以為約10-約200厘泊、15-100厘泊、或約20厘泊-約50厘泊。粘度可通過使用SP-40轉(zhuǎn)子的Brookfield數(shù)字程控流變儀或任何其他類似的流變儀測試。更具體地，流變儀的初始RPM可以為0.1-1.0，然后以每30秒0.1RMP的速率降低RPM至0.1。粘度測試可在約30°C的環(huán)境溫度下，在0.8RMP下記錄。隨后，可去除一些量的用于溶劑干性糊料的粘度改進(jìn)劑?？蛇M(jìn)行粘度改進(jìn)劑的去除，直至所述粘性的貯庫制劑中可存在的粘度改進(jìn)劑的殘余量為相對于所述粘性的貯庫制劑的總重量的約1%-約20%、約2%-約18%、或約5.0%-約6.5%。如果過干，可按需再加入粘度改進(jìn)劑。所得的本發(fā)明的粘性的貯庫制劑的粘度為約I厘泊-約5000厘泊、約10厘泊-約2000厘泊、或100厘泊-1500厘泊。方法描述 如圖1所示，本發(fā)明的一個(gè)方面提供用于制備包含親水性的水溶性藥學(xué)活性劑的粘性的貯庫制劑的方法，所述藥學(xué)活性劑選自萬古霉素、慶大霉素及它們的混合物，所述方法包括:(I)將萬古霉素、慶大霉素或它們的混合物溶于水中而形成水溶液；(2)形成包含磷脂、油和包含萬古霉素、慶大霉素或它們的混合物的水溶液的乳液；(3)使用高壓勻化器，例如MICROFLUIDIZER，將所述乳液勻化以得到單相乳液；(4)通過按需調(diào)節(jié)pH確保所述乳液的PH和/或所述單相乳液的pH在約3-約6之間、在約3-約5的范圍、或在約3-約4的范圍；(5)凍干單相乳液以形成干性糊料；(6)以足以得到理想粘度的量加入粘度改進(jìn)劑；(7)預(yù)過濾粘度改進(jìn)的溶液以得到澄清溶液；(8)從所述澄清溶液中去除一些量的粘度改進(jìn)劑以得到相對于所述貯庫制劑的總重量的約I重量％_約20重量％、約2重量％-約18重量％、或約5.5重量％-約7.5重量％的所述粘度改進(jìn)劑的貯庫制劑；和(9)將所述貯庫制劑殺菌而不加熱。在另一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)過濾和去除所述粘度改進(jìn)劑是任選步驟。在另一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性劑是親水形式的萬古霉素或慶大霉素、它們的藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)可接受的溶劑化物和/或它們的混合物。萬古霉素和/或慶大霉素的鹽溶于水中首先，將萬古霉素鹽酸鹽、慶大霉素硫酸鹽或這兩者溶于水中而形成水溶液。水中的萬古霉素鹽酸鹽的初始藥物濃度為約lmg/ml-約50mg/ml、或約20mg/ml-約30mg/ml,并且水中的慶大霉素硫酸鹽的初始藥物濃度為約lmg/ml-約75mg/ml、或約10mg/ml-約 30mg/ml。形成水包油乳液然后將萬古霉素和/或慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽的水溶液、磷脂、油、任選存在的PH調(diào)節(jié)劑和任選存在的穩(wěn)定劑混合而形成水包油乳液。勻化形成單相溶液隨后，所述乳液可使用高剪切混合器和/或高壓勻化器，例如MICROFLUIDIZER勻化以將初始乳液的脂質(zhì)尺寸降低至小于200nm、小于lOOnm、或小于SOnm的平均直徑而形成
單相溶液。為了制得該單相溶液，水包油乳液有利地包含相對于所述水包油乳液的總重量的約10%-約80%的水、約30%-約80%的水、或約60%-80%的水，以便具有將在勻化器，例如MICR0FLUIDIZER中加工的理想流體性質(zhì)。調(diào)節(jié)pHpH可通過在勻化步驟之前和/或之后加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)，使得組合物的pH為約3-約6、約3-約5的范圍、或約3-約4的范圍。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該步驟通過向乳液中加入適量的pH調(diào)節(jié)劑，然后通過高剪切混合約I分鐘實(shí)施。然后，在勻化步驟之后，檢查組合物的pH，并可按需再次調(diào)節(jié)。凍干、升華或蒸發(fā)通過去除水，慶大霉素和/或萬古霉素的藥學(xué)可接受的鹽變?yōu)榫鶆蚍稚⒃诹字?油載體中。然后通過凍干、升華和/或蒸發(fā)從單相溶液去除水，使得所得干性糊料或最終的可注射的澄清貯庫制劑中的殘余水量相對于所述干性糊料或粘性的澄清貯庫制劑的總重量低于約4重量％、低于約2重量％、或低于約0.5重量％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用盤式凍干機(jī)冷凍干燥乳液。加入粘度改進(jìn)劑
向干性糊料中加入粘度改進(jìn)劑，直至干性糊料完全溶解，并形成混濁溶液?？上蚋尚院现屑尤胝扯雀倪M(jìn)劑，直至粘度改進(jìn)劑的量為相對于所述混濁溶液總重量的約75重量％、約50重量％、約30重量％或約25重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，粘度改進(jìn)劑和干性糊料可在約10°C -80°C、或約25°C -60°C的溫度下混合。預(yù)過濾
然后使用例如0.65微米的過濾器過濾混濁溶液而形成澄清溶液。通過預(yù)過濾步驟去除的混濁組分由少部分的萬古霉素(約2%的目標(biāo)測試物)和慶大霉素(3-4%的目標(biāo)測試物)構(gòu)成。該損失可通過調(diào)節(jié)至初始負(fù)載或減少測試目標(biāo)物彌補(bǔ)。這是任選步驟，并且對于本發(fā)明的某些實(shí)施方案是不需要的。粘度改進(jìn)劑的去除隨后，去除加入為了溶解干性糊料的粘度改進(jìn)劑?？蛇M(jìn)行粘度改進(jìn)劑的去除，直至所述粘性的貯庫制劑中可存在的粘度改進(jìn)劑的殘余量為相對于所述粘性的貯庫制劑的總重量的約1%_約50%、約2%-約18%、或約5.0%-約6.5%。如果過干，可按需再加入粘度改進(jìn)劑。粘度改進(jìn)劑的去除可使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器或通過用氮?dú)饣蚩諝獯祾叨M(jìn)行?？墒褂脽嶂胤治?TGA)檢測從澄清溶液去除而形成粘性的貯庫制劑的粘度改進(jìn)劑的量。所得的本發(fā)明的粘性的貯庫制劑的粘度為約I厘泊-約5000厘泊、約10厘泊-約2000厘泊、或100厘泊-1500厘泊。粘度測試可使用任何常規(guī)方法，包括使用具有SP-40號轉(zhuǎn)子、型號DV-1II的Brookfield數(shù)字程控流變儀實(shí)施。這是任選步驟，并且對于本發(fā)明的某些實(shí)施方案是不需要的。殺菌過濾隨后粘性的貯庫制劑殺菌通過經(jīng)由殺菌膜，例如約0.22微米或更小的孔的膜來過濾。本發(fā)明的另一方面是通過皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、滴注或局部地施用包含萬古霉素、慶大霉素或它們的混合物的藥學(xué)可接受的鹽、水、磷脂、油、PH調(diào)節(jié)劑和粘度改進(jìn)劑的粘性的貯庫制劑的方法。

傷口感染的治療和/或預(yù)防本發(fā)明的一個(gè)方面是通過向傷口施用本發(fā)明的貯庫制劑預(yù)防和/或治療傷口感染的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供給通過向傷口遞送本發(fā)明的貯庫制劑而使局部組織不能維持病原性微生物的方法。傷口包括但不限于慢性傷口、極性傷口、外科傷口、整形外科傷口、創(chuàng)傷性傷口、戰(zhàn)傷及它們的任意組合。整形外科傷口包括但不限于肌肉骨骼系統(tǒng)的損傷、包括骨盆、脊柱和相關(guān)結(jié)構(gòu)的肢體及它們的任意組合。戰(zhàn)傷包括但不限于頭、顏面、胸、腹、肢體(包括骨盆)和/或外表的開放性傷口和/或具有撕裂和存在外來物和/或死組織碎片的不規(guī)則邊緣的損傷，例如裂傷、擦傷、刺傷、穿刺傷及它們的任意組合。戰(zhàn)傷包括但不限于因爆炸裝置和/或武器遭受的損傷、槍傷、上述創(chuàng)傷性傷口的任一種、及它們的任意組合。在本發(fā)明的另一方面，所述方法還包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；和封閉傷口的步驟。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，封閉傷口的步驟使用縫合線、金屬夾具、縫合釘和粘合條實(shí)施。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括將本發(fā)明的貯庫制劑向傷口施用，并向傷口使用真空輔助傷口封閉系統(tǒng)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；向傷口使用真空輔助傷口封閉系統(tǒng)；向傷口引入本發(fā)明的貯庫制劑和封閉傷口的步驟。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的貯庫制劑封閉傷口的方法。所述方法包括在使用縫合線、金屬夾具、縫合釘、敷料、繃帶和/或粘合條/帶封閉傷口之前、之中或之后施用本發(fā)明的貯庫制劑的步驟。實(shí)施例實(shí)施例1:根據(jù)本發(fā)明的制劑和制備制劑的方法表1:根據(jù)本發(fā)明的制劑成分列表
權(quán)利要求
1.防止和/或治療傷口感染的方法，其包括向所述傷口施用澄清的貯庫制劑，所述貯庫制劑包含親水性的水溶性藥學(xué)活性劑、水、磷脂、油、PH調(diào)節(jié)劑和粘度改進(jìn)劑，所述親水性的水溶性藥學(xué)活性劑選自萬古霉素或慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽及它們的混合物，所述粘度改進(jìn)劑選自乙醇、異丙醇及它們的混合物，其中粘性貯庫制劑中存在的水相對于所述貯庫制劑的總重量不大于約2重量％。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述傷口選自慢性傷口、急性傷口、外科傷口、整形外科傷口、創(chuàng)傷性傷口、戰(zhàn)傷及它們的任意組合。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述整形外科傷口是肌肉骨骼系統(tǒng)的損傷、包括骨盆、脊柱和相關(guān)結(jié)構(gòu)的肢體的損傷及它們的任意組合。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述創(chuàng)傷性傷口選自頭、顏面、胸、腹、包括骨盆的肢體和/或外表的開放性傷口，和/或具有撕裂和存在外來物和/或死組織碎片的不規(guī)則邊緣的損傷，例如裂傷、擦傷、刺傷、穿刺傷及它們的任意組合。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述戰(zhàn)傷選自因爆炸裝置和/或武器遭受的損傷、槍傷及它們的任意組合。
6.權(quán)利要求1的方法，其還包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；和封閉所述傷口。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的封閉傷口的步驟使用縫合線、金屬夾具、縫合釘和粘合條進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其包括將所述貯庫制劑施用至傷口，并對所述傷口使用真空輔助傷口封閉系統(tǒng)。
9.權(quán)利要求1-8中 任一項(xiàng)的方法，其包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；對所述傷口使用真空輔助傷口封閉系統(tǒng)；將所述貯庫制劑施用至所述傷口 ；和封閉所述傷□。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其包括在使用縫合線、金屬夾具、縫合釘、敷料、繃帶和/或粘合條/帶封閉傷口之前、之中或之后施用所述貯庫制劑。
11.用于防止和/或治療傷口的澄清的貯庫制劑，其包含親水性的水溶性藥學(xué)活性劑、水、磷脂、油、PH調(diào)節(jié)劑和粘度改進(jìn)劑，所述親水性的水溶性藥學(xué)活性劑選自萬古霉素或慶大霉素的藥學(xué)可接受的鹽及它們的混合物，所述粘度改進(jìn)劑選自乙醇、異丙醇及它們的混合物，其中粘性貯庫制劑中存在的水相對于所述貯庫制劑的總重量不大于約2重量％。
12.權(quán)利要求11的貯庫制劑，其中所述傷口選自慢性傷口、急性傷口、外科傷口、整形外科傷口、創(chuàng)傷性傷口、戰(zhàn)傷及它們的任意組合。
13.權(quán)利要求12的貯庫制劑，其中所述整形外科傷口是肌肉骨骼系統(tǒng)的損傷、包括骨盆、脊柱和相關(guān)結(jié)構(gòu)的肢體的損傷及它們的任意組合。
14.權(quán)利要求12的貯庫制劑，其中選自頭、顏面、胸、腹、包括骨盆的肢體和/或外表的開放性傷口，和/或具有撕裂和存在外來物和/或死組織碎片的不規(guī)則邊緣的損傷，例如裂傷、擦傷、刺傷、穿刺傷及它們的任意組合。
15.權(quán)利要求12的貯庫制劑，其中所述戰(zhàn)傷選自因爆炸裝置和/或武器遭受的損傷、槍傷及它們的任意組合。
16.權(quán)利要求11的貯庫制劑，其還包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；和封閉所述傷口。
17.權(quán)利要求16的貯庫制劑，其中所述的封閉傷口的步驟使用縫合線、金屬夾具、縫合釘和粘合條進(jìn)行。
18.權(quán)利要求11-17中任一項(xiàng)的貯庫制劑，其包括將所述貯庫制劑施用至傷口，并對所述傷口使用真空輔助傷口封閉系統(tǒng)。
19.權(quán)利要求11-18中任一項(xiàng)的貯庫制劑，其包括清潔傷口以基本上去除外來物和/或死組織；對所述傷口使用真空輔助傷口封閉系統(tǒng)；將所述貯庫制劑施用至所述傷口 ；和封閉所述傷口。
20.權(quán)利要求11-19中任一項(xiàng)的貯庫制劑，其包括在使用縫合線、金屬夾具、縫合釘、敷料、繃帶和/或粘合條/ 帶封閉傷口之前、之中或之后施用所述貯庫制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供防止和/或治療傷口感染的方法，其包括向所述傷口引入澄清的貯庫制劑，所述貯庫制劑包含親水性的水溶性藥學(xué)活性劑、水、磷脂、油、pH調(diào)節(jié)劑和粘度改進(jìn)劑，所述活性劑選自萬古霉素、慶大霉素和它們的混合物，其中粘性貯庫制劑中存在的水相對于所述貯庫制劑的總重量為不大于約4重量%、不大于約2重量%、或不大于約0.5重量%的水。
文檔編號A61K31/70GK103179972SQ201180050861
公開日2013年6月26日 申請日期2011年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月22日
發(fā)明者陳海靚, A·X·陳, D·素拉坎提, F·奧庫姆 申請人:雷迪博士實(shí)驗(yàn)室公司