專利名稱:Jak 抑制劑的局部用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及包含(R)-3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基]丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于局部皮膚施用的藥物制劑,以及在治療皮膚病癥中的用途。
發(fā)明背景
蛋白激酶(PK)調(diào)節(jié)多種生物過程,該生物過程尤其包括細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、分化、器官形成、形態(tài)發(fā)生、新血管形成、組織修復(fù)和再生。蛋白激酶還在包括癌癥在內(nèi)的人疾病的宿主中發(fā)揮專門作用。細(xì)胞因子(低分子量多肽或糖蛋白)調(diào)節(jié)針對(duì)敗血癥的宿主炎癥反應(yīng)所涉及的許多通路。細(xì)胞因子影響細(xì)胞分化、增殖和激活,并且可以調(diào)節(jié)促-炎癥和抗-炎癥反應(yīng)以允許宿主合適地針對(duì)病原體反應(yīng)。范圍廣泛的細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)涉及蛋白酪氨酸激酶的Janus激酶家族(JAK)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)。存在四種已知哺乳動(dòng)物 JAK JAKl (Janus 激酶-1)、JAK2、JAK3 (也稱為 Janus 激酶、白細(xì)胞 JAKL ;和 L-JAK) 以及TYK2 (蛋白-酪氨酸激酶2)。
細(xì)胞因子-剌激的免疫和炎癥反應(yīng)有助于疾病的發(fā)病機(jī)理病理學(xué)如嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)起因于免疫系統(tǒng)的抑制,而過度興奮或不合適的免疫/炎癥反應(yīng)有助于自身免疫疾病(例如,哮喘、全身性紅斑狼痊、甲狀腺炎、心肌炎)的病理學(xué),以及疾病如硬皮病和骨關(guān)節(jié)炎(Ortmann, R. A. , T. Cheng,等人(2000) Arthritis Res2 (I) : 16-32)。
JAK表達(dá)中的缺陷與許多疾病狀態(tài)關(guān)聯(lián)。例如,Jakl-/-小鼠在出生時(shí)是發(fā)育不全, 無法喂養(yǎng)并且在周產(chǎn)期死亡(Rodig, S. J. ,M. A. Meraz,等人(1998) Cell93 (3) : 373-83)。 Jak2-/-小鼠胚胎貧血,并且由于缺乏決定性紅血球生成而在交配后約12. 5天死亡。
JAK/STAT通路,特別是所有四種JAK據(jù)信在哮喘反應(yīng)、慢性阻塞性肺病、支氣管炎和下呼吸道的其他相關(guān)炎性疾病的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮作用。通過JAK傳導(dǎo)信號(hào)的多種細(xì)胞因子與上呼吸道的炎性疾病/病狀,例如影響鼻子和鼻竇的那些(例如鼻炎和鼻竇炎)關(guān)聯(lián),而無論所述炎性疾病/病狀是否為典型的過敏反應(yīng)。JAK/STAT通路也涉及眼睛和慢性過敏性反應(yīng)的炎性疾病/病狀。
癌癥中JAK/STAT的激活可通過下列方式發(fā)生細(xì)胞因子剌激(例如IL-6或 GM-CSF),或JAK信號(hào)傳導(dǎo)的內(nèi)源性抑制劑如SOCS (抑制劑或細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo))或PIAS (激活的 STAT 的蛋白抑制劑)的減少(Boudny, V.,和 Kovarik, J. , Neoplasm. 49:349-355,2 002)。STAT信號(hào)傳導(dǎo)以及JAK下游的其他通路(例如Akt)的激活在許多癌癥類型中與較差的預(yù)后相關(guān)(Bowman, T.,等人 0ncogenel9:2474-2488,2000)。通過 JAK/STAT 傳導(dǎo)信號(hào)的循環(huán)細(xì)胞因子的水平增高在惡病質(zhì)和/或慢性疲勞中起到病因的作用。這樣,出于超出潛在抗腫瘤活性的原因,JAK抑制可能對(duì)癌癥患者有益處。
還預(yù)想到JAK激酶的抑制對(duì)患有皮膚免疫病癥如銀屑病及皮膚敏化的患者有治療益處。在作為最常見銀屑病形式的尋常性銀屑病中,激活的T淋巴細(xì)胞對(duì)于該疾病及與其相關(guān)的銀屑病斑塊的維持重要已被普遍接受(Gottlieb, A. B.,等人,Nat Rev Drug Disc.,4:19-34)。銀屑病斑塊含有重要的免疫滲入物(immune infiltrate),包括白細(xì)胞和單核細(xì)胞,以及具有增加的角質(zhì)化細(xì)胞增殖的多個(gè)表皮層。雖然銀屑病中的免疫細(xì)胞的初始激活通過不明確的機(jī)理發(fā)生,但是維持據(jù)信除了依賴于多種趨化因子和生長(zhǎng)因子之外,還依賴于炎性細(xì)胞因子的數(shù)量(JCI,113:1664-1675)。這些細(xì)胞因子中的許多包括白介素-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18和-23,以及通過Janus (JAK)激酶?jìng)鲗?dǎo)信號(hào)的GM-CSF和 IFNg(Adv Pharmacol. 2000 ;47:113-74)。這樣,在JAK激酶水平上阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能會(huì)對(duì)患有銀屑病或其他皮膚免疫病癥的患者產(chǎn)生治療益處。
鑒于JAK抑制劑在治療皮膚病癥中的有用性,因此需要JAK抑制劑的改進(jìn)的局部用制劑。特別地,需要具有良好皮膚滲透性質(zhì)的JAK抑制劑的穩(wěn)定且容易施用的制劑。本發(fā)明制劑,以及本文描述的方法針對(duì)這種需要和其他目標(biāo)。發(fā)明概要
強(qiáng)效JAK1/JAK2 抑制劑(R) -3- (4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈,以及其藥學(xué)上可接受的鹽此前已描述于美國(guó)專利號(hào)7,598,257、 美國(guó)專利公布號(hào)2009/0181959,和美國(guó)專利公布號(hào)2008/0312259中,這些專利及專利公布都以引用的方式完整地并入本文。本發(fā)明描述了適合于局部施用和治療皮膚病癥的 (R) -3- (4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的水包油制劑。
因此,本發(fā)明尤其提供了用于局部皮膚施用的藥物制劑,其包含
水包油乳液;和
治療有效量的治療劑(R)-3-環(huán)戊基-3-[4_(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了治療皮膚病癥的方法,其包括向患者的皮膚區(qū)域施用本文描述的藥物制劑。
本發(fā)明還提供了用于治療需要它的患者的皮膚病癥的本文描述的藥物制劑。
本發(fā)明還提供了本文描述的藥物制劑在制備用于治療需要它的患者的皮膚病癥的藥品中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)闡述在附圖和下面的描述中。根據(jù)描述和附圖以及根據(jù)權(quán)利要求書,本發(fā)明的其他特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將變得明顯。
附圖簡(jiǎn)述
圖1示出描述(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑_1_基)_3_環(huán)戊基丙腈磷酸鹽的水包油制劑的制造工藝的流程圖。
圖2 示出在 12 周時(shí)間內(nèi)用 O. 5%w/w、1. 0%w/w,和1. 5%w/w 的(R) _3_(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療與用安慰劑治療的患有慢性斑塊狀銀屑病的受試者的病變記分變化的比較(虛線為基線)。
圖3 示出在用1. 0%w/w 的(R)-3-(4_(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療前(圖3 (a))和治療84 天后(圖3(b))患有慢性斑塊狀銀屑病的受試者的照片。
圖4 示出在用1. 0%w/w 的(R)-3-(4_(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療前(圖4(a))和治療84 天后(圖4(b))患有慢性斑塊狀銀屑病的受試者的照片。
圖5 示出在用1. 5%w/w 的(R)-3-(4_(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療前(圖5 (a))和治療84 天后(圖5(b))患有慢性斑塊狀銀屑病的受試者的照片。
圖6 示出在用 O. 5%w/w 的(R)-3-(4_(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療前(圖6 (a))和治療84 天后(圖6(b))患有慢性斑塊狀銀屑病的受試者的照片。
圖7 示出在用1. 0%w/w 的(R)-3-(4_(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(基于游離堿)的水包油制劑治療前(圖7 (a))和治療84 天后(圖7(b))患有慢性斑塊狀銀屑病的受試者的照片。
具體實(shí)施方式
因此,本發(fā)明尤其提供了包含治療有效量的(R)_3-環(huán)戊基-3-[4_(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于局部皮膚施用的藥物制劑。
在一些實(shí)施方案中,該藥物制劑包含
水包油乳液;和
治療有效量的治療劑(R)-3-環(huán)戊基-3-[4_(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中,該乳液包含水、油組分和乳化劑組分。
如本文使用的術(shù)語“乳化劑組分”在一方面是指保持成分(element)或顆粒懸浮在流體介質(zhì)中的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。在一些實(shí)施方案中,乳化劑組分允許油相在與水混合時(shí)形成乳液。在一些實(shí)施方案中,乳化劑組分是指一種或多種非離子表面活性劑。
發(fā)現(xiàn)水包油制劑與其他制劑相比具有較好的外觀、涂抹性和穩(wěn)定性。該制劑具有濃稠的乳脂狀外觀,其允許該制劑在皮膚上具有良好的涂抹性。這種良好的涂抹性與可比較的無水制劑相比可以導(dǎo)致更好的皮膚滲透。例如,與無水膏劑相比,水包油制劑在24小時(shí)內(nèi)的穿過人尸體皮膚的轉(zhuǎn)運(yùn)的研究中顯示出較高的累積量。雖然不希望受到任何特定理論的約束,但是較高的累積量據(jù)信是由于水包油制劑與無水膏劑相比具有較好的涂抹性所引起,這種較好的涂抹性導(dǎo)致用于轉(zhuǎn)運(yùn)的表面積增加。就皮膚滲透而言,用于水包油制劑的較高粘度也似乎是優(yōu)選的,因?yàn)檩^高粘度的霜?jiǎng)┲苿┡c較低粘度的水包油洗劑相比具有較好的穿過人尸體皮膚的轉(zhuǎn)運(yùn)。
發(fā)現(xiàn)本文描述的水包油制劑當(dāng)在鋁管中存放在25° C/60%RH和40° C/75%RH下時(shí)在三個(gè)月的時(shí)間內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性,并且隨著時(shí)間的推移維持合理的粘度。相比之下, 油包水制劑當(dāng)存放在40° C下時(shí)顯示出脫水收縮(脫水收縮意味著液體與乳液的分離)。
該油包水制劑也不如本發(fā)明制劑那樣合乎要求,因?yàn)锳PI隨著時(shí)間的推移溶解在基料中,導(dǎo)致在體外研究中的皮膚滲透高度可變以及缺少滲透性隨著制劑濃度增加的增強(qiáng)。
在利用新切離的小鼠皮膚的轉(zhuǎn)運(yùn)研究中,當(dāng)溶解型霜?jiǎng)舛葟腛. 5%w/w增加至1. 5%w/w時(shí),該水包油制劑還表現(xiàn)出滲透性增加的一般趨勢(shì),而在油包水制劑情況下沒有觀察到此種趨勢(shì)。因而,似乎油包水乳液在提供隨著濃度增加而增強(qiáng)的滲透性方面不具有任何優(yōu)勢(shì)。
進(jìn)一步地,本文描述的制劑相對(duì)而言容易利用可重復(fù)的配制工藝制造。所得的產(chǎn)品容易包裝。該制劑似乎具有良好的穩(wěn)定性和相對(duì)一致的滲透譜(permeation profile)。
在一些實(shí)施方案中,油組分以按制劑重量計(jì)的約10%至約40%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,油組分以按制劑重量計(jì)的約17%至約27%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,油組分以按制劑重量計(jì)的約20%至約27%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,油組分包含獨(dú)立地選自凡士林、脂肪醇、礦物油、甘油三酯和硅酮油的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中,油組分包含獨(dú)立地選自白凡士林、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質(zhì)礦物油、中鏈甘油三酯和二甲 基硅氧烷的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中,油組分包含閉塞劑組分。
在一些實(shí)施方案中,閉塞劑組分以按制劑重量計(jì)的約2%至約15%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,閉塞劑組分以按制劑重量計(jì)的約5%至約10%的量存在。
如本文使用的術(shù)語“閉塞劑組分”是指疏水劑或疏水劑混合物,其在皮膚上形成閉塞膜,該閉塞膜通過阻止水分從角質(zhì)層蒸發(fā)而減少透皮水分流失(TEWL)。
在一些實(shí)施方案中,閉塞劑組分包含選自以下的一種或多種物質(zhì)脂肪酸(例如羊毛脂酸)、脂肪醇(例如羊毛脂醇)、烴油及蠟(例如凡士林)、多元醇(例如丙二醇)、硅酮(例如二甲基硅氧烷)、固醇(例如膽固醇)、植物或動(dòng)物脂肪(例如可可油)、植物蠟(例如巴西蠟棕蠟)和蠟酯(例如蜂蠟)。
在一些實(shí)施方案中,閉塞劑組分包含選自羊毛脂酸脂肪醇(lanolin acid fatty alcohol)、羊毛脂醇、凡士林、丙二醇、二甲基硅氧烷、膽固醇、可可油、巴西蠟棕蠟和蜂蠟的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中,閉塞劑組分包含凡士林。
在一些實(shí)施方案中,閉塞劑組分包含白凡士林。
在一些實(shí)施方案中,油組分包含硬化劑組分。
在一些實(shí)施方案中,硬化劑組分以按制劑重量計(jì)的約2%至約8%的量存在。在一些實(shí)施方案中,硬化劑組分以按制劑重量計(jì)的約3%至約6%的量存在。在一些實(shí)施方案中,硬化劑組分以按制劑重量計(jì)的約4%至約7%的量存在。如本文使用的術(shù)語“硬化劑組分”是指增加制劑的粘度和/或稠度或提高制劑的 流變性的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。在一些實(shí)施方案中,硬化劑組分包含獨(dú)立地選自脂肪醇的一種或多種物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中,硬化劑組分包含獨(dú)立地選自C12_2(l脂肪醇的一種或多種物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中,硬化劑組分包含獨(dú)立地選自C16_18脂肪醇的一種或多種物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中,硬化劑組分包含獨(dú)立地選自鯨蠟醇和硬脂醇的一種或多種物 質(zhì)。在一些實(shí)施方案中,油組分包含潤(rùn)膚劑組分。在一些實(shí)施方案中,潤(rùn)膚劑組分以按制劑重量計(jì)的約5%至約15%的量存在。在一些實(shí)施方案中,潤(rùn)膚劑組分以按制劑重量計(jì)的約7%至約13%的量存在。如本文使用的術(shù)語“潤(rùn)膚劑組分”是指軟化或緩和皮膚或者緩和受刺激的內(nèi)表面 的試劑。在一些實(shí)施方案中,潤(rùn)膚劑組分包含獨(dú)立地選自礦物油和甘油三酯的一種或多種 物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中,潤(rùn)膚劑組分包含獨(dú)立地選自輕質(zhì)礦物油和中鏈甘油三酯的一 種或多種物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中,潤(rùn)膚劑組分包含獨(dú)立地選自輕質(zhì)礦物油、中鏈甘油三酯和二 甲基硅氧烷的一種或多種物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中,水以按制劑重量計(jì)的約35%至約65%的量存在。在一些實(shí)施方案中,水以按制劑重量計(jì)的約40%至約60%的量存在。在一些實(shí)施方案中,水以按制劑重量計(jì)的約45%至約55%的量存在。在一些實(shí)施方案中,乳化劑組分以按制劑重量計(jì)的約1%至約9%的量存在。在一些實(shí)施方案中,乳化劑組分以按制劑重量計(jì)的約2%至約6%的量存在。在一些實(shí)施方案中,乳化劑組分以按制劑重量計(jì)的約3%至約5%的量存在。在一些實(shí)施方案中,乳化劑組分以按制劑重量計(jì)的約4%至約7%的量存在。在一些實(shí)施方案中,藥物制劑包含乳化劑組分和硬化劑組分,其中乳化劑組分和 硬化劑組分的合并量為按制劑重量計(jì)的至少約8%。在一些實(shí)施方案中,乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油脂肪酯和山梨醇酐脂肪酯的 一種或多種物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中,乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油硬脂酸酯和聚山梨酯20的 一種或多種物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中,藥物制劑進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑組分。在一些實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑組分以按制劑重量計(jì)的約0. 05%至約5%的量存在。在一些實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑組分以按制劑重量計(jì)的約0. 1%至約2%的量存在。在一些實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑組分以按制劑重量計(jì)的約0. 3%至約0. 5%的量存在。如本文使用的術(shù)語“穩(wěn)定劑組分”是指改進(jìn)藥物制劑的穩(wěn)定性和/或制劑中組分的相容性的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。在一些實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑組分阻止乳液團(tuán)聚并穩(wěn)定水包油乳液中的液滴。
在一些實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑組分包含獨(dú)立地選自多糖的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑組分包含黃原膠。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑進(jìn)一步包含溶劑組分。
在一些實(shí)施方案中,溶劑組分以按制劑重量計(jì)的約10%至約35%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,溶劑組分以按制劑重量計(jì)的約15%至約30%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,溶劑組分以按制劑重量計(jì)的約20%至約25%的量存在。
如本文使用的術(shù)語“溶劑組分”是能夠使(R) -3- (4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈或其他物質(zhì)溶解在制劑中的液體物質(zhì)或液體物質(zhì)混合物。在一些實(shí)施方案中,溶劑組分是(R)-3_(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽在其中具有合理的溶解度的液體物質(zhì)或液體物質(zhì)混合物。例如(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈(游離堿)或其磷酸鹽的溶解度報(bào)告在表21中。在一些實(shí)施方案中,溶劑是當(dāng)如實(shí)施例4中所描述的那樣測(cè)量時(shí)(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽 (無論使用哪一種)在其中具有至少約10mg/mL或更高、至少約15mg/mL或更高或者至少約20mg/mL或更高的溶解度的物質(zhì)或其混合物。
在一些實(shí)施方案中,溶劑組分包含獨(dú)立地選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中,溶劑組分包含獨(dú)立地選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中,治療劑以基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,治療劑以基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,治療劑以基于游離堿按制劑重量計(jì)的約1%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,治療劑以基于游離堿按制劑重量計(jì)的約1. 5%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,治療劑是(R) -3-環(huán)戊基-3- [4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑包含
按制劑重量計(jì)的約35%至約65%的水;
按制劑重量計(jì)的約10%至約40%的油組分;
按制劑重量計(jì)的約1%至約9%的乳化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約10%至約35%的溶劑組分;
按制劑重量計(jì)的約O. 05%至約5%的穩(wěn)定劑組分;以及
基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3_[4_ (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑包含
按制劑重量計(jì)的約40%至約60%的水;
按制劑重量計(jì)的約15%至約30%的油組分;
按制劑重量計(jì)的約2%至約6%的乳化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約15%至約30%的溶劑組分;
按制劑重量計(jì)的約O. 1%至約2%的穩(wěn)定劑組分;以及
基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑包含
按制劑重量計(jì)的約45%至約55%的水;
按制劑重量計(jì)的約17%至約27%的油組分;
按制劑重量計(jì)的約3%至約5%的乳化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約20%至約25%的溶劑組分;
按制劑重量計(jì)的約O. 3%至約O. 5%的穩(wěn)定劑組分;以及
基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑包含
按制劑重量計(jì)的約45%至約55%的水;
按制劑重量計(jì)的約17%至約27%的油組分;
按制劑重量計(jì)的約4%至約7%的乳化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約20%至約25%的溶劑組分;
按制劑重量計(jì)的約O. 3%至約O. 5%的穩(wěn)定劑組分;以及
基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中
油組分包含獨(dú)立地選自凡士林、脂肪醇、礦物油、甘油三酯和二甲基硅氧烷的一種或多種物質(zhì);
乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油脂肪酯和山梨醇酐脂肪酯的一種或多種物質(zhì);
溶劑組分包含獨(dú)立地選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質(zhì);以及
穩(wěn)定劑組分包含獨(dú)立地選自多糖的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中
油組分包含獨(dú)立地選自白凡士林、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質(zhì)礦物油、中鏈甘油三酯和二甲基硅氧烷的一種或多種物質(zhì);
乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油硬脂酸酯和聚山梨酯20的一種或多種物質(zhì)
溶劑組分包含獨(dú)立地選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質(zhì);以及
穩(wěn)定劑組分包含黃原膠。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑包含
按制劑重量計(jì)的約35%至約65%的水;
按制劑重量計(jì)的約2%至約15%的閉塞劑組分;
按制劑重量計(jì)的約2%至約8%的硬化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約5%至約15%的潤(rùn)膚劑組分;
按制劑重量計(jì)的約1%至約9%的乳化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約O. 05%至約5%的穩(wěn)定劑組分;
按制劑重量計(jì)的約10%至約35%的溶劑組分;以及
基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R)-3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑包含
按制劑重量計(jì)的約40%至約60%的水;
按制劑重量計(jì)的約5%至約10%的閉塞劑組分;
按制劑重量計(jì)的約2%至約8%的硬化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約7%至約12%的潤(rùn)膚劑組分;
按制劑重量計(jì)的約2%至約6%的乳化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約O. 1%至約2%的穩(wěn)定劑;
按制劑重量計(jì)的約15%至約30%的溶劑組分;以及
基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R)-3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑包含
按制劑重量計(jì)的約45%至約55%的水;
按制劑重量計(jì)的約5%至約10%的閉塞劑組分;
按制劑重量計(jì)的約3%至約6%的硬化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約7%至約13%的潤(rùn)膚劑組分;
按制劑重量計(jì)的約3%至約5%的乳化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約O. 3%至約O. 5%的穩(wěn)定劑組分;
按制劑重量計(jì)的約20%至約25%的溶劑組分;以及
基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R)-3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑包含
按制劑重量計(jì)的約45%至約55%的水;
按制劑重量計(jì)的約5%至約10%的閉塞劑組分;
按制劑重量計(jì)的約4%至約7%的硬化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約7%至約13%的潤(rùn)膚劑組分;
按制劑重量計(jì)的約4%至約7%的乳化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約O. 3%至約O. 5%的穩(wěn)定劑組分;
按制劑重量計(jì)的約20%至約25%的溶劑組分;以及
基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R)-3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑包含
按制劑重量計(jì)的約45%至約55%的水;
按制劑重量計(jì)的約7%的閉塞劑組分;
按制劑重量計(jì)的約4. 5%至約5%的硬化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約10%的潤(rùn)膚劑組分;
按制劑重量計(jì)的約4%至約4. 5%的乳化劑組分;
按制劑重量計(jì)的約O. 4%的穩(wěn)定劑組分;
按制劑重量計(jì)的約22%的溶劑組分;以及
基于游離堿按制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基_3_[4_ (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中,硬化劑組分和乳化劑組分的合并量為按制劑重量計(jì)的至少約8%。
在一些實(shí)施方案中
閉塞劑組分包含凡士林;
硬化劑組分包含獨(dú)立地選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質(zhì);
潤(rùn)膚劑組分包含獨(dú)立地選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質(zhì);
乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油脂肪酯和山梨醇酐脂肪酯的一種或多種物質(zhì);
穩(wěn)定劑組分包含獨(dú)立地選自多糖的一種或多種物質(zhì);以及
溶劑組分包含獨(dú)立地選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中
閉塞劑組分包含白凡士林;
硬化劑組分包含獨(dú)立地選自鯨蠟醇和硬脂醇的一種或多種物質(zhì);
潤(rùn)膚劑組分包含獨(dú)立地選自輕質(zhì)礦物油、中鏈甘油三酯和二甲基硅氧烷的一種或多種物質(zhì);
乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油硬脂酸酯和聚山梨酯20的一種或多種物質(zhì);
穩(wěn)定劑組分包含黃原膠;以及
溶劑組分包含獨(dú)立地選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑進(jìn)一步包含抗微生物防腐劑組分。
在一些實(shí)施方案中,抗微生物防腐劑組分以按制劑重量計(jì)的約O. 05%至約3%的量存在。
在一些實(shí)施方案中,抗微生物防腐劑組分以按制劑重量計(jì)的約O. 1%至約1%的量存在。
如本文使用的措辭“抗微生物防腐劑組分”是抑制制劑中微生物生長(zhǎng)的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。
在一些實(shí)施方案中,抗微生物防腐劑組分包含獨(dú)立地選自對(duì)羥基苯甲酸烷基酯和苯氧乙醇的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中,抗微生物防腐劑組分包含獨(dú)立地選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和苯氧乙醇的一種或多種物質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中,藥物制劑進(jìn)一步包含螯合劑組分。
如本文使用的措辭“螯合劑組分”是指有能力與金屬離子強(qiáng)有力地結(jié)合的化合物或化合物的混合物。
在一些實(shí)施方案中,螯合劑組分包含乙二胺四乙酸二鈉。
(R) -3- (4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_ 基)-1H-吡唑-1-基)_3_ 環(huán)戊基丙腈可以如美國(guó)專利7,598,257和美國(guó)專利公布號(hào)2009/0181959中描述的那樣制備, 該專利和專利公布均以引用的方式完整地并入本文。(R)-3_(4-(7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的1:1磷酸鹽可以如美國(guó)專利公布號(hào) 2008/0312259中描述的那樣制備,該專利公布以引用的方式完整地并入本文。
本發(fā)明化合物還包括本文描述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。如本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指通過向本文公開的化合物中加入藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。如本文使用的措辭“藥學(xué)上可接受的”是指從毒理學(xué)角度來講容許用于醫(yī)藥應(yīng)用并且不與活性成分不利地相互作用的物質(zhì)。包括單鹽和雙鹽在內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于衍生自有機(jī)和無機(jī)酸的鹽,所述有機(jī)和無機(jī)酸為例如,但不限于乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸,以及類似的已知可接受的酸。合適的鹽的列表見于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17 版,Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 1985, p. 1418 及 Journal of Pharmaceutical Science, 66,2 (1977),它們都以引用的方式完整地并入本文。
還應(yīng)理解,本文描述的化合物可以以溶劑化,例如,水合形式,以及非溶劑化形式存在。進(jìn)一步應(yīng)理解,本發(fā)明包括該化合物的所有此類溶劑化形式。如本文使用的“按制劑重量計(jì)的%”意指制劑中組分的百分比濃度是基于重量/重量。例如,組分A的l%w/w=[(組分A的質(zhì)量)/(制劑的總質(zhì)量)]χ100。
如本文使用的(R)-3-(4_(7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽的“基于游離堿按制劑重量計(jì)的%” 意指%w/w是基于總制劑中的(R) -3- (4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈的重量來計(jì)算的。例如,(R) -3- (4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽的“基于游離堿的0. 5%w/w"意指對(duì)于100克總制劑而言,該制劑中存在0. 66克(R) -3- (4- (7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-環(huán)戊基丙腈磷酸鹽(其相當(dāng)于0. 5克游離堿 (R) -3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)_3_環(huán)戊基丙腈)。
在一些實(shí)施方案中,組分以具體指出的確切范圍(例如,不存在術(shù)語“約”)存在。在一些實(shí)施方案中,“約”意指值加上或減去10%。
如可以理解的,本文描述的藥物制劑的一些組分可以具有多種功能。例如,給定物質(zhì)既可以用作乳化劑組分,又可以用作穩(wěn)定劑。在一些此類情況下,給定組分的功能可以被認(rèn)為是單一的,盡管它的性質(zhì)可以允許多種功能。在一些實(shí)施方案中,制劑的每種組分包含不同物質(zhì)或物質(zhì)混合物。
如本文使用的術(shù)語“組分”可以意指一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。
如本文使用的術(shù)語“脂肪酸”是指飽和或不飽和的脂肪族酸。在一些實(shí)施方案中, 脂肪酸為不同脂肪酸的混合物形式。在一些實(shí)施方案中,脂肪酸具有平均約8個(gè)至約30個(gè)的碳。在一些實(shí)施方案中,脂肪酸具有平均約12至20、14-20或16-18個(gè)碳。合適的脂肪酸包括但不限于鯨蠟酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蘧酸、芥酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、癸酸、辛酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、輕基硬脂酸、12-輕基硬脂酸、鯨臘硬脂酸(cetostearic acid)、異硬脂酸、倍半油酸、倍半-9-十八烷酸、倍半異十八烷酸、山崳酸、異山崳酸和花生四烯酸,或它們的混合物。
如本文使用的術(shù)語“脂肪醇”是指飽和或不飽和的脂肪族醇。在一些實(shí)施方案中, 脂肪醇為不同脂肪醇的混合物形式。在一些實(shí)施方案中,脂肪醇具有平均約12至約20、約 14至約20或約16至約18個(gè)碳。合適的脂肪醇包括但不限于硬脂醇、月桂醇、棕櫚醇、鯨蠟醇、辛醇、辛酰醇、油醇、亞麻醇、花生四烯醇、山崳醇、異山崳醇、鯊油醇、鮫肝醇和亞油醇, 或它們的混合物。
如本文使用的單獨(dú)使用或與其他術(shù)語組合使用的術(shù)語“聚亞烷基二醇”,是指含有氧亞烷基單體單元的聚合物,或不同氧亞烷基單體單元的共聚物,其中亞烷基具有2至6、2 至4或2至3個(gè)碳原子。如本文使用的單獨(dú)使用或與其他術(shù)語組合使用的術(shù)語“氧亞烷基” 是指式- O-亞烷基-基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中,聚亞烷基二醇是聚乙二醇。
如本文使用的術(shù)語“山梨醇酐脂肪酯”包括由山梨醇酐或山梨醇與脂肪酸和任選的聚(乙二醇)單元獲得的產(chǎn)物,包括山梨醇酐酯和聚乙氧基化山梨醇酐酯。在一些實(shí)施方案中,山梨醇酐脂肪酯是聚乙氧基化山梨醇酐酯。
如本文使用的術(shù)語“山梨醇酐酯”是指由山梨醇與至少一種脂肪酸酯化獲得的化合物或化合物的混合物??捎糜讷@取山梨醇酐酯的脂肪酸包括,但不限于本文描述的那些。 合適的山梨醇酐酯包括,但不限于Span 系列(得自Uniqema),其包括Span20 (山梨醇酐單月桂酸酯)、40 (山梨醇酐單棕櫚酸酯)、60 (山梨醇酐單硬脂酸酯)、65 (山梨醇酐三硬脂酸酯 )、80 (山梨醇酐單油酸酯)和85 (山梨醇酐三油酸酯)。其他合適的山梨醇酐酯包括在 R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006),第 5 版中列出的那些,該文獻(xiàn)以引用的方式完整地并入本文。
如本文使用的術(shù)語“聚乙氧基化山梨醇酐酯”是指由山梨醇酐酯的乙氧基化獲得的化合物或其混合物。該化合物的聚氧亞乙基部分可以在脂肪酯與山梨醇酐部分之間。如本文使用的術(shù)語“山梨醇酐酯”是指由山梨醇與至少一種脂肪酸的酯化獲得的化合物或化合物的混合物??捎糜讷@取聚乙氧基化山梨醇酐酯的脂肪酸包括,但不限于本文描述的那些。在一些實(shí)施方案中,該化合物或混合物的聚氧亞乙基部分具有約2至約200個(gè)氧亞乙基單元。在一些實(shí)施方案中,該化合物或混合物的聚氧亞乙基部分具有約2至約100個(gè)氧亞乙基單元。在一些實(shí)施方案中,該化合物或混合物的聚氧亞乙基部分具有約4至約80個(gè)氧亞乙基單元。在一些實(shí)施方案中,該化合物或混合物的聚氧亞乙基部分具有約4至約40個(gè)氧亞乙基單元。在一些實(shí)施方案中,該化合物或混合物的聚氧亞乙基部分具有約4至約20個(gè)氧亞乙基單元。合適的聚乙氧基化山梨醇酐酯包括,但不限于Tween 系列(得自Uniqema), 其包括Tween20 (POE (20)山梨醇酐單月桂酸酯)、21 (Ρ0Ε (4)山梨醇酐單月桂酸酯)、40 (Ρ0Ε(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯)、60 (Ρ0Ε(20)山梨醇酐單硬脂酸酯)、60Κ (Ρ0Ε(20)山梨醇酐單硬脂酸酯)、61 (Ρ0Ε(4)山梨醇酐單硬脂酸酯)、65 (Ρ0Ε(20)山梨醇酐三硬脂酸酯)、80 (Ρ0Ε(20)山梨醇酐單油酸酯)、80Κ(Ρ0Ε(20)山梨醇酐單油酸酯)、81 (POE(5)山梨醇酐單油酸酯)和85(P0E(20)山梨醇酐三油酸酯)。如本文使用的縮寫“Ρ0Ε”是指聚氧亞乙基。POE 縮寫后的數(shù)字是指化合物中的氧亞乙基重復(fù)單元的數(shù)量。其他合適的聚乙氧基化山梨醇酐酯包括在 R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook ofpharmaceutical excipients, (2006), 第5版中列出的聚氧亞乙基山梨醇酐脂肪酸酯,該文獻(xiàn)以引用的方式完整地并入本文。在一些實(shí)施方案中,聚乙氧基化山梨醇酐酯是聚山梨酯。在一些實(shí)施方案中,聚乙氧基化山梨醇酐酯是聚山梨酯20。
如本文使用的術(shù)語“甘油脂肪酯”是指脂肪酸的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯。 甘油脂肪酯可以任選地被磺酸基,或其藥學(xué)上可接受的鹽取代。用于獲取脂肪酸的甘油酯的合適的脂肪酸包括,但不限于本文描述的那些。在一些實(shí)施方案中,甘油脂肪酯是具有12 至18個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油單酯。在一些實(shí)施方案中,甘油脂肪酯是甘油硬脂酸酯。
如本文使用的術(shù)語“甘油三酯”是指脂肪酸甘油三酯。在一些實(shí)施方案中,甘油三酯是中鏈甘油三酯。
如本文使用的術(shù)語“亞烷基二醇”是指式-O-亞烷基-基團(tuán),其中亞烷基具有2至 6、2至4或2至3個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中,亞烷基二醇是丙二醇(I, 2-丙二醇)。
如本文使用的術(shù)語“聚乙二醇”是指含有式-O-CH2-CH2-的乙二醇單體單元的聚合物。合適的聚乙二醇可以在該聚合物分子的每一端具有游離羥基,或者可以具有一個(gè)或多個(gè)與低級(jí)烷基,例如甲基酯化的羥基。具有可酯化羧基的聚乙二醇衍生物也是合適的??捎糜诒景l(fā)明的聚乙二醇可以是具有任何鏈長(zhǎng)或分子量的聚合物,并且可以包括分支。在一些實(shí)施方案中,聚乙二醇的平均分子量為約200至約9000。在一些實(shí)施方案中,聚乙二醇的平均分子量為約200至約5000。在一些實(shí)施方案中,聚乙二醇的平均分子量為約200至約 900。在一些實(shí)施方案中,聚乙二醇的平均分子量為約400。合適的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。在名稱中的短劃線后的數(shù)字是指該聚合物的平均分子量。
進(jìn)一步應(yīng)理解,為了清楚起見而描述在單獨(dú)的實(shí)施方案中的本發(fā)明的某些特征也可以組合提供在單個(gè)實(shí)施方案中。相反地,為了簡(jiǎn)便起見而描述在單個(gè)實(shí)施方案中的本發(fā)明的各種特征也可以單獨(dú)地或以任何合適的子組合形式提供。
方法
本發(fā)明藥物制劑可用于治療皮膚病癥。在一些實(shí)施方案中,該皮膚病癥是自身免疫性大皰性皮膚病癥如尋常型天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。在一些實(shí)施方案中,該皮膚病癥是銀屑病(例如,尋常型銀屑病)、特應(yīng)性皮炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚敏化(例如,接觸性皮炎或變應(yīng)性接觸性皮炎)。例如,包括一些藥物在內(nèi)的某些物質(zhì)在局部施用時(shí)可引起皮膚敏化。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明局部用制劑與引起不希望的敏化的藥劑一起共同施用或順序施用可以有助于治療此類不希望的敏化或皮炎。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過施用本發(fā)明化合物來治療其他藥物的皮膚病學(xué)副作用的方法。例如,許多藥劑導(dǎo)致不希望的變應(yīng)性反應(yīng),該變應(yīng)性反應(yīng)可以表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹或相關(guān)性皮炎。具有此類不希望的副作用的示例藥劑包括抗癌藥物如吉非替尼(gefitinib)、 西妥昔單抗(cetuximab)、厄洛替尼(erlotinib)等。本發(fā)明制劑可以與具有不期望的皮膚病學(xué)副作用的藥劑聯(lián)合全身或局部(例如,定位于皮炎周圍)施用(例如,同時(shí)或順序施用)。 在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明制劑可以與一種或多種其他藥物一起局部施用,其中所述其他藥物在不存在本發(fā)明制劑的情況下局部施用時(shí)會(huì)引起接觸性皮炎、變應(yīng)性接觸敏化,或類似皮膚病癥。因此,本發(fā)明制劑包括進(jìn)一步包含可引起皮膚皮炎、皮膚病癥或相關(guān)副作用的附加藥劑的局部用制劑。
如本文使用的術(shù)語“個(gè)體”或“患者”可互換使用,是指任何動(dòng)物,包括哺乳動(dòng)物, 優(yōu)選小鼠、大鼠、其他嚙齒類動(dòng)物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬,或靈長(zhǎng)類動(dòng)物,最優(yōu)選人。
如本文使用的措辭“治療有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床人員正在尋找的,引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量。
如本文使用的術(shù)語“治療(treating) ”或“治療(treatment) ”是指以下的一種或多種(1)預(yù)防疾病,例如預(yù)防可能易罹患疾病、病狀或病癥,但尚未經(jīng)歷或出現(xiàn)所述疾病的病理狀態(tài)或癥狀的個(gè)體的所述疾病、病狀或病癥;(2)抑制疾病,例如抑制正經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病、病狀或病癥的病理狀態(tài)或癥狀的個(gè)體的所述疾病、病狀或病癥(即遏制病理狀態(tài)和/ 或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展);以及(3)緩解疾病,例如緩解正經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病、病狀或病癥的病理狀態(tài)或癥狀的個(gè)體的所述疾病、病狀或病癥(即逆轉(zhuǎn)病理狀態(tài)和/或癥狀),例如降低疾病嚴(yán)重性。
聯(lián)合療法
一種或多種附加藥劑如化療藥物、抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑以及Bcr-Abl、 Flt-3、RAF和FAK激酶抑制劑如W02006/056399中描述的那些,或其他藥劑可以與本發(fā)明制劑聯(lián)合用于治療JAK相關(guān)性疾病、病癥或病狀。該一種或多種附加藥劑可以同時(shí)或按順序施用給患者。
示例性化療藥物包括蛋白酶體抑制劑(例如,硼替佐米(bortezomib))、沙利度胺(thalidomide)、雷利米得(revlimid),以及DNA損害劑如美法侖(melphalan)、多柔比星(doxorubicin)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)、依托泊苷 (etoposide)、卡莫司汀(carmustine)等。
示例性類固醇包括皮質(zhì)類固醇,如地塞米松(dexamethasone)或強(qiáng)的松 (prednisone)。
示例性Bcr-Abl抑制劑包括美國(guó)專利號(hào)5,521,184、W004/005281,和美國(guó)系列號(hào) 60/578,491中公開 的屬和種類的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
示例性合適的Flt-3 抑制劑包括如 W003/037347、W003/099771 和 W004/046120 中公開的化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
示例性合適的RAF抑制劑包括如W000/09495和W005/028444中公開的化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
示例性合適的FAK 抑制劑包括如 W004/080980、W004/056786、W003/024967、 W001/064655、W000/053595和W001/014402中公開的化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明制劑可以與包括伊馬替尼(imatinib)在內(nèi)的一種或多種其他激酶抑制劑聯(lián)合使用,特別用于治療對(duì)伊馬替尼或其他激酶抑制劑有抗性的患者。
在一些實(shí)施方案中,將皮質(zhì)類固醇如地塞米松與本發(fā)明化合物聯(lián)合施用給患者, 其中地塞米松以與連續(xù)施用方式相反的間歇方式施用。
標(biāo)記化合物和測(cè)定方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明的另一方面涉及包含標(biāo)記的活性化合物(放射性標(biāo)記的、熒光標(biāo)記的等)的制劑,其不僅可用于成像技術(shù)中,而且可用于體外和體內(nèi)測(cè)定,用于定位和定量包括人在內(nèi)的組織樣品中的JAK,以及用于通過抑制標(biāo)記化合物的結(jié)合來鑒定JAK配體。因此,本發(fā)明包括含有此類標(biāo)記化合物的JAK測(cè)定。
本發(fā)明進(jìn)一步包括同位素標(biāo)記的化合物的制劑。“同位素標(biāo)記”或“放射性標(biāo)記”的化合物是這樣的化合物,其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有與通常在自然界發(fā)現(xiàn)的(即,天然存在的)原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替換或取代??蓳饺氲奖景l(fā)明化合物中的合適的放射性核素包括但不限于2H (又寫為D,代表氘)、3H (又寫為T,代表氚)、nC、 13C、14C、13N、15N、150、170、180、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、1231、1241、125I 和 131I0 摻入在本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物中的放射性核素將取決于該放射性標(biāo)記化合物的具體應(yīng)用。例如,對(duì)于體外JAK標(biāo)記和競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定,摻入3H、14C、82Br、125 1、1311、35S的化合物一般更有用。對(duì)于放射性成像應(yīng)用,nC、18F、1251、1231、1241、1311、75BrJ6Br 或 77Br —般最有用。
應(yīng)理解,“放射性標(biāo)記的化合物”或“標(biāo)記的化合物”是已摻入至少一種放射性核素的化合物。在一些實(shí)施方案中,放射性核素選自由3H、14C、1251、35S和82Br組成的組。
試劑盒
本發(fā)明還包括可用于例如治療或預(yù)防JAK相關(guān)性疾病或病癥如癌癥的藥物試劑盒,該藥物試劑盒包括一個(gè)或多個(gè)含有本發(fā)明藥物制劑的容器。如果需要的話,此類試劑盒可以進(jìn)一步包括各種常規(guī)藥物試劑盒組件中的一個(gè)或多個(gè),例如,具有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的容器、另外的容器等,這是本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易明了的。試劑盒中也可以包括用作插頁或標(biāo)簽的說明書,該說明書指示待施用組分的量、施用指南和/或混合組分的指南。
本發(fā)明將通過具體實(shí)施例更詳細(xì)地描述。提供下列實(shí)施例僅為了說明目的,而不是要以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易認(rèn)識(shí)到可改變或修改多種非關(guān)鍵參數(shù)以產(chǎn)生基本上相同的結(jié)果。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了包含在示例性制劑(例如, 實(shí)施例3)中具體指出的組分的藥物制劑,其中該組分以大約表2-5中的量存在。
實(shí)施例
實(shí)施例1:(3R)_ 和(3S)-3-環(huán)戊基 _3-[4-(7Η_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
f ^
步驟1. (2E)-和(2Z) _3_環(huán)戍基丙稀臆
向0° C下的1. OM叔丁醇鉀在THF(235mL)中的溶液中逐滴加入氰甲基膦酸二乙酯(39. 9mL,O. 246mol)在THF(300mL)中的溶液。移開冷浴,并將反應(yīng)液升溫至室溫,接著再冷卻至0° C,此時(shí)逐滴加入環(huán)戊烷甲醛(22. Og, O. 224mol)在THF(60mL)中的溶液。移開冷浴,將反應(yīng)液升溫至環(huán)境溫度并攪拌64小時(shí)。將該混合物分配在乙醚和水之間,用三份醚萃取水相,接著用兩份乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的萃取物,然后用硫酸鈉干燥,過濾并在真空中濃縮從而得到含有24. 4g烯烴異構(gòu)體的混合物,該混合物可被使用而無需進(jìn)一步純化(89%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 6. 69 (dd, 1H,反式烯烴),6. 37 (t, 1H,順式烯烴),5. 29 (dd, 1H,反式烯烴),5. 20 (d, 1H,順式烯烴),3. 07-2. 95 (m, 1H,順式產(chǎn)物),2. 64-2. 52 (m, 1H,反式產(chǎn)物),1. 98-1. 26 (m, 16H)。
步驟2. (3R)_和(3S)-3-環(huán)戍基-3-[4-(7-[2-( 二甲基甲娃燒基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
向4-(1Η-吡唑-4-基)-7-[2_(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基_7H_吡咯并[2,3-d]嘧啶(15. 0g,O. 0476mol)在ACN(300mL)中的溶液中加入3-環(huán)戊基丙烯腈 (15g, O. 12mol)(為順式和反式異構(gòu)體的混合物形式),接著加入DBU(15mL, O.1Omol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)ACN。用乙酸乙酯稀釋該混合物并用1.0N HCl洗滌溶液。用三份乙酸乙酯反萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物,用硫酸鈉干燥,過濾并濃縮。通過硅膠色譜法(用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)純化粗產(chǎn)物從而產(chǎn)生粘性透明漿料,將該漿料溶解在乙醇中并蒸發(fā)數(shù)次以除去乙酸乙酯,從而得到19. 4g外消旋加合物(93%)。通過制備-HPLC (0D-H, 15%乙醇/己烷)分離對(duì)映體,并將其獨(dú)立地用于下一步驟以產(chǎn)生它們的相應(yīng)最終產(chǎn)品。發(fā)現(xiàn)源于分離的對(duì)映體中的每一種的最終產(chǎn)品(參見步驟3)是活性JAK 抑制劑;然而,源于從制備HPLC上洗脫的第二峰的最終產(chǎn)品比其對(duì)映體具有更強(qiáng)的活性。
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8. 85 (s, I H),8. 32 (s, 2H),7. 39 (d, I H),6. 80 (d, IH ),5. 68 (s, 2H),4. 26 (dt, 1H),3. 54 (t, 2H), 3. 14 (dd, I H),2. 95 (dd, I H),2. 67-2. 50 (m, I H),2. 03-1. 88 (m, 1H),1. 80-1. 15 (m, 7H),O. 92 (t, 2H),-O. 06 (s, 9H) ; MS (ES) : 437 (Μ+1)。
步驟3. (3R)-和(3S) _3_ 環(huán)戊基 _3_ [4_ (7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_ 基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
向3-環(huán)戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基_7H_吡咯并[2,3_d] 嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(6. 5g,O. 015mol,如上面分離的R或S對(duì)映體)在 DCM(40mL)中的溶液中加入TFA(16mL),并攪拌6小時(shí)。在真空中除去溶劑和TFA。將殘余物溶 解在DCM中,并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮兩次以盡可能地除去TFA。在此之后,將殘余物與乙二胺(4mL,O. 06mol) —起在甲醇(30mL)中攪拌過夜。在真空中除去溶劑,加入水并將產(chǎn)物萃取到三份乙酸乙酯中。用鹽水洗滌合并的萃取物,用硫酸鈉干燥,輕輕倒出并濃縮以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,該粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法(用甲醇/DCM梯度洗脫)純化。通過制備-HPLC/ MS (C18,用含有O. 15%NH40H的ACN/H20梯度洗脫)進(jìn)一步純化所得混合物從而得到產(chǎn)物 (2. 68g, 58%)。
1H NMR (400MHz, D6-dmso) : δ 12. 11 (br s, 1H),8. 80 (s, 1H),8. 67 (s, 1H),8. 37 (s, I H),7. 60 (d, 1H),6. 98 (d, 1H),4. 53 (dt, 1H),3. 27 (dd, 1H),3. 19 (dd, 1H),2. 48-2. 36 (m, 1H),1. 86-1. 76 (m, 1H),1. 68-1. 13 (m, 7H) ;MS (ES) :307(M+1)。
實(shí)施例2 (R) -3- (4- (7H_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶 _4_ 基)_1Η_ 吡唑-1-基)_3_ 環(huán)戊基丙腈磷酸鹽
權(quán)利要求
1.一種用于局部皮膚施用的藥物制劑,其包含水包油乳液;和治療有效量的治療劑(R)-3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基)_1Η_吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其中所述乳液包含水、油組分和乳化劑組分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑,其中所述油組分以按所述制劑重量計(jì)的約10%至約40%的量存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑,其中所述油組分以按所述制劑重量計(jì)的約17%至約27%的量存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑,其中所述油組分以按所述制劑重量計(jì)的約20%至約27%的量存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至5中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述油組分包含獨(dú)立地選自凡士林、脂肪醇、礦物油、甘油三酯和硅酮油的一種或多種物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2至5中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述油組分包含獨(dú)立地選自白凡士林、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質(zhì)礦物油、中鏈甘油三酯和二甲基硅氧烷的一種或多種物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑,其中所述油組分包含閉塞劑組分。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑,其中所述閉塞劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約2% 至約15%的量存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑,其中所述閉塞劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約 5%至約10%的量存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述閉塞劑組分包含凡士林。
12.根據(jù)權(quán)利要求8至10中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述閉塞劑組分包含白凡士林。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑,其中所述油組分包含硬化劑組分。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑,其中所述硬化劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約2%至約8%的量存在。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑,其中所述硬化劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約3%至約6%的量存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑,其中所述硬化劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約4%至約7%的量存在。
17.根據(jù)權(quán)利要求13至16中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述硬化劑組分包含獨(dú)立地選自脂肪醇的一種或多種物質(zhì)。
18.根據(jù)權(quán)利要求13至16中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述硬化劑組分包含獨(dú)立地選自C12_2(l脂肪醇的一種或多種物質(zhì)。
19.根據(jù)權(quán)利要求13至16中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述硬化劑組分包含獨(dú)立地選自C16_18脂肪醇的一種或多種物質(zhì)。
20.根據(jù)權(quán)利要求13至16中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述硬化劑組分包含獨(dú)立地選自鯨蠟醇和硬脂醇的一種或多種物質(zhì)。
21.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑,其中所述油組分包含潤(rùn)膚劑組分。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物制劑,其中所述潤(rùn)膚劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約 5%至約15%的量存在。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物制劑,其中所述潤(rùn)膚劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約 7%至約13%的量存在。
24.根據(jù)權(quán)利要求21至23中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述潤(rùn)膚劑組分包含獨(dú)立地選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質(zhì)。
25.根據(jù)權(quán)利要求21至23中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述潤(rùn)膚劑組分包含獨(dú)立地選自輕質(zhì)礦物油和中鏈甘油三酯的一種或多種物質(zhì)。
26.根據(jù)權(quán)利要求21至23中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述潤(rùn)膚劑組分包含獨(dú)立地選自輕質(zhì)礦物油、中鏈甘油三酯和二甲基硅氧烷的一種或多種物質(zhì)。
27.根據(jù)權(quán)利要求2至26中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中水以按所述制劑重量計(jì)的約35%至約65%的量存在。
28.根據(jù)權(quán)利要求2至26中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中水以按所述制劑重量計(jì)的約40%至約60%的量存在。
29.根據(jù)權(quán)利要求2至26中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中水以按所述制劑重量計(jì)的約45%至約55%的量存在。
30.根據(jù)權(quán)利要求2至29中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述乳化劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約1%至約9%的量存在。
31.根據(jù)權(quán)利要求2至29中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述乳化劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約2%至約6%的量存在。
32.根據(jù)權(quán)利要求2至29中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述乳化劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約3%至約5%的量存在。
33.根據(jù)權(quán)利要求2至29中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述乳化劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約4%至約7%的量存在。
34.根據(jù)權(quán)利要求2至29中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述藥物制劑包含乳化劑組分和硬化劑組分,其中乳化劑組分和硬化劑組分的合并量為按所述制劑重量計(jì)的至少約 8%。
35.根據(jù)權(quán)利要求2至34中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油脂肪酯和山梨醇酐脂肪酯的一種或多種物質(zhì)。
36.根據(jù)權(quán)利要求2至34中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油硬脂酸酯和聚山梨酯20的一種或多種物質(zhì)。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至36中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述藥物制劑進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑組分。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約 O. 05%至約5%的量存在。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約 O. 1%至約2%的量存在。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約O. 3%至約O. 5%的量存在。
41.根據(jù)權(quán)利要求37至40中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑組分包含獨(dú)立地選自多糖的一種或多種物質(zhì)。
42.根據(jù)權(quán)利要求37至40中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述穩(wěn)定劑組分包含黃原膠。
43.根據(jù)權(quán)利要求1至42中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述藥物制劑進(jìn)一步包含溶劑組分。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的藥物制劑,其中所述溶劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約 10%至約35%的量存在。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的藥物制劑,其中所述溶劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約 15%至約30%的量存在。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的藥物制劑,其中所述溶劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約 20%至約25%的量存在。
47.根據(jù)權(quán)利要求43至46中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述溶劑組分包含獨(dú)立地選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質(zhì)。
48.根據(jù)權(quán)利要求43至46中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述溶劑組分包含獨(dú)立地選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質(zhì)。
49.根據(jù)權(quán)利要求1至48中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述治療劑以基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的量存在。
50.根據(jù)權(quán)利要求1至48中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述治療劑以基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%的量存在。
51.根據(jù)權(quán)利要求1至48中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述治療劑以基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約1%的量存在。
52.根據(jù)權(quán)利要求1至48中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述治療劑以基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約1. 5%的量存在。
53.根據(jù)權(quán)利要求1至52中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述治療劑是(R)-3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其包含按所述制劑重量計(jì)的約35%至約65%的水;按所述制劑重量計(jì)的約10%至約40%的油組分;按所述制劑重量計(jì)的約1%至約9%的乳化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約10%至約35%的溶劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約O. 05%至約5%的穩(wěn)定劑組分;以及基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其包含按所述制劑重量計(jì)的約40%至約60%的水;按所述制劑重量計(jì)的約15%至約30%的油組分;按所述制劑重量計(jì)的約2%至約6%的乳化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約15%至約30%的溶劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約O. 1%至約2%的穩(wěn)定劑組分;以及基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其包含按所述制劑重量計(jì)的約45%至約55%的水;按所述制劑重量計(jì)的約17%至約27%的油組分;按所述制劑重量計(jì)的約3%至約5%的乳化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約20%至約25%的溶劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約O. 3%至約O. 5%的穩(wěn)定劑組分;以及基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其包含按所述制劑重量計(jì)的約45%至約55%的水;按所述制劑重量計(jì)的約17%至約27%的油組分;按所述制劑重量計(jì)的約4%至約7%的乳化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約20%至約25%的溶劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約O. 3%至約O. 5%的穩(wěn)定劑組分;以及基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
58.根據(jù)權(quán)利要求54至57中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述油組分包含獨(dú)立地選自凡士林、脂肪醇、礦物油、甘油三酯和二甲基硅氧烷的一種或多種物質(zhì);所述乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油脂肪酯和山梨醇酐脂肪酯的一種或多種物質(zhì); 所述溶劑組分包含獨(dú)立地選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質(zhì);以及所述穩(wěn)定劑組分包含獨(dú)立地選自多糖的一種或多種物質(zhì)。
59.根據(jù)權(quán)利要求54至57中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述油組分包含獨(dú)立地選自白凡士林、鯨蠟醇、硬脂醇、輕質(zhì)礦物油、中鏈甘油三酯,和二甲基硅氧烷的一種或多種物質(zhì);所述乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油硬脂酸酯和聚山梨酯20的一種或多種物質(zhì); 所述溶劑組分包含獨(dú)立地選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質(zhì);以及所述穩(wěn)定劑組分包含黃原膠。
60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其包含按所述制劑重量計(jì)的約35%至約65%的水;按所述制劑重量計(jì)的約2%至約15%的閉塞劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約2%至約8%的硬化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約5%至約15%的潤(rùn)膚劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約1%至約9%的乳化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約O. 05%至約5%的穩(wěn)定劑組分;按制劑重量計(jì)的約10%至約35%的溶劑組分;以及基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
61.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其包含按所述制劑重量計(jì)的約40%至約60%的水;按所述制劑重量計(jì)的約5%至約10%的閉塞劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約2%至約8%的硬化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約7%至約12%的潤(rùn)膚劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約2%至約6%的乳化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約O. 1%至約2%的穩(wěn)定劑;按所述制劑重量計(jì)的約15%至約30%的溶劑組分;以及基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
62.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其包含按所述制劑重量計(jì)的約45%至約55%的水;按所述制劑重量計(jì)的約5%至約10%的閉塞劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約3%至約6%的硬化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約7%至約13%的潤(rùn)膚劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約3%至約5%的乳化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約O. 3%至約O. 5%的穩(wěn)定劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約20%至約25%的溶劑組分;以及基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其包含按所述制劑重量計(jì)的約45%至約55%的水;按所述制劑重量計(jì)的約5%至約10%的閉塞劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約4%至約7%的硬化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約7%至約13%的潤(rùn)膚劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約4%至約7%的乳化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約O. 3%至約O. 5%的穩(wěn)定劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約20%至約25%的溶劑組分;以及基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
64.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑,其包含按所述制劑重量計(jì)的約45%至約55%的水;按所述制劑重量計(jì)的約7%的閉塞劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約4. 5%至約5%的硬化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約10%的潤(rùn)膚劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約4%至約4. 5%的乳化劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約O. 4%的穩(wěn)定劑組分;按所述制劑重量計(jì)的約22%的溶劑組分;以及基于游離堿按所述制劑重量計(jì)的約O. 5%至約1. 5%的(R) -3-環(huán)戊基-3-[4- (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈,或其藥學(xué)上可接受的鹽。
65.根據(jù)權(quán)利要求60至64中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述硬化劑組分和所述乳化劑組分的合并量為按所述制劑重量計(jì)的至少約8%。
66.根據(jù)權(quán)利要求60至65中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述閉塞劑組分包含凡士林;所述硬化劑組分包含獨(dú)立地選自一種或多種脂肪醇的一種或多種物質(zhì);所述潤(rùn)膚劑組分包含獨(dú)立地選自礦物油和甘油三酯的一種或多種物質(zhì);所述乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油脂肪酯和山梨醇酐脂肪酯的一種或多種物質(zhì);所述穩(wěn)定劑組分包含獨(dú)立地選自多糖的一種或多種物質(zhì);以及所述溶劑組分包含獨(dú)立地選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的一種或多種物質(zhì)。
67.根據(jù)權(quán)利要求60至65中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述閉塞劑組分包含白凡士林;所述硬化劑組分包含獨(dú)立地選自鯨蠟醇和硬脂醇的一種或多種物質(zhì);所述潤(rùn)膚劑組分包含獨(dú)立地選自輕質(zhì)礦物油、中鏈甘油三酯和二甲基硅氧烷的一種或多種物質(zhì);所述乳化劑組分包含獨(dú)立地選自甘油硬脂酸酯和聚山梨酯20的一種或多種物質(zhì);所述穩(wěn)定劑組分包含黃原膠;以及所述溶劑組分包含獨(dú)立地選自丙二醇和聚乙二醇的一種或多種物質(zhì)。
68.根據(jù)權(quán)利要求1至67中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其進(jìn)一步包含抗微生物防腐劑組分。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物制劑,其中所述抗微生物防腐劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約O. 05%至約3%的量存在。
70.根據(jù)權(quán)利要求68所述的藥物制劑,其中所述抗微生物防腐劑組分以按所述制劑重量計(jì)的約O. 1%至約1%的量存在。
71.根據(jù)權(quán)利要求68至70中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述抗微生物防腐劑組分包含獨(dú)立地選自對(duì)羥基苯甲酸烷基酯和苯氧乙醇的一種或多種物質(zhì)。
72.根據(jù)權(quán)利要求68至70中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其中所述抗微生物防腐劑組分包含獨(dú)立地選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和苯氧乙醇的一種或多種物質(zhì)。
73.根據(jù)權(quán)利要求1至72中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其進(jìn)一步包含螯合劑組分。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的藥物制劑,其中所述螯合劑組分包含乙二胺四乙酸二鈉。
75.一種治療需要它的患者的皮膚病癥的方法,其包括向所述患者的皮膚區(qū)域施用根據(jù)權(quán)利要求1至74中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法,其中所述皮膚病癥是特應(yīng)性皮炎或銀屑病。
77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法,其中所述皮膚病癥是銀屑病。
78.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法,其中所述皮膚病癥是皮膚敏化、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或變應(yīng)性接觸敏化。
79.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法,其中所述皮膚病癥是大皰性皮膚病癥。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法,其中所述大皰性皮膚病癥是尋常型天皰瘡(PV)或大皰性類天皰瘡(BP)。
81.根據(jù)權(quán)利要求1至74中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑,其用于治療需要它的患者的皮膚病癥。
82.根據(jù)權(quán)利要求1至74中的任一項(xiàng)所述的藥物制劑在制備用于治療需要它的患者的皮膚病癥的藥品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含(R)-3-環(huán)戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其藥學(xué)上可接受的鹽的用于局部皮膚施用的藥物制劑,以及在治療皮膚病癥中的用途。
文檔編號(hào)A61K9/107GK103002875SQ201180035301
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者B·帕里克, B·沙, K·耶賴斯瓦朗 申請(qǐng)人:因塞特公司