專利名稱：難溶性三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物的制作方法
難溶性三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含磷脂質(zhì)、膽固醇及離子脂質(zhì)的脂質(zhì)混合物；以及包含由三環(huán)衍生物化合物組成的脂質(zhì)納米粒子的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物及上述脂質(zhì)納米粒子的制備方法。
背景技術(shù)：
韓國專利授權(quán)第10-0667464-0000號中公開了上述化學(xué)式I的三環(huán)衍生物化合物。化學(xué)式I的化合物作為秋水仙堿的衍生物對癌細胞株呈現(xiàn)出很強的細胞毒性，在動物毒性試驗中比起秋水仙堿或紫杉醇注射劑其毒性明顯下降，并明顯減少腫瘤大小及腫瘤重量，在人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞(HUVEC)中起到強有力的血管新生抑制作用，因此，在臨床上能夠作為有用的抗癌劑、抗增殖抑制劑及血管新生抑制劑來使用。但是化學(xué)式I的三環(huán)衍生物化合物對水相(aqueous phase)的溶解度低,從而在無菌水、注射用水、去離子水及緩沖溶劑等藥品制備用水相中，體內(nèi)利用率低或者即使是可溶解的藥劑學(xué)組合物，但會發(fā)生體內(nèi)投用之后從體液及組織被析出等現(xiàn)象，因此，開發(fā)穩(wěn)定的藥劑學(xué)制劑具有局限性。為了將以下化學(xué)式I的三環(huán)衍生物化合物溶解于水相，應(yīng)使用二甲亞砜、吐溫80、氫化蓖麻油等溶解補助劑，眾所周知，這些溶解補助劑，特別是氫化蓖麻油對人體有副作用，從而出現(xiàn)嚴重的過敏性反應(yīng)。化學(xué)式I
權(quán)利要求
1.一種三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于， 包含 脂質(zhì)混合物，其由選自包含磷脂質(zhì)、膽固醇及離子脂質(zhì)的組中的2種以上組成；以及 脂質(zhì)納米粒子，其由以下化學(xué)式I來表示的難溶性三環(huán)衍生物化合物組成 化學(xué)式1
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述磷脂質(zhì)為選自包含二硬脂酰磷脂酰膽堿、氫化大豆磷脂酰膽堿、大豆磷脂酰膽堿、蛋黃磷脂酰膽堿、氫化蛋黃磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿及二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿的組中的某一種或這些物質(zhì)的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述磷脂質(zhì)為氫化大豆磷脂酰膽堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述離子脂質(zhì)為選自包含二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酸、二月桂酰磷脂酸及二棕櫚酰磷脂酸的陰離子脂質(zhì)組中的某一種或兩種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述離子脂質(zhì)為二棕櫚酰磷脂酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述離子脂質(zhì)為選自包含二油酰三甲胺丙烷、二甲基十八烷基銨、二油酰磷脂酰乙醇胺、二烷基二甲基溴化銨及二烷基三甲基銨丙烷的陽離子脂質(zhì)組中的某一種或兩種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述脂質(zhì)混合物由重量份比為0-100 :0-20 :0-10的磷脂質(zhì)、膽固醇及離子脂質(zhì)組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述脂質(zhì)混合物由重量份比為0-20 :0-7 :1-3的磷脂質(zhì)、膽固醇及離子脂質(zhì)組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述脂質(zhì)混合物由重量份比為7 3 1的磷脂質(zhì)、膽固醇及離子脂質(zhì)組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述脂質(zhì)混合物與三環(huán)衍生物化合物的重量份比為1-20 :1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述脂質(zhì)混合物與三環(huán)衍生物化合物的重量份比為3 :1。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，脂質(zhì)納米粒子的大小為lnm-1000nm。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，脂質(zhì)納米粒子的大小為20nm-200nm。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，其特征在于，上述藥學(xué)組合物不包含溶解補助劑。
15.一種脂質(zhì)納米粒子的制備方法，其特征在于， 包括如下步驟 步驟1，將由選自包含磷脂質(zhì)、膽固醇及離子脂質(zhì)的組中的2種以上組成的脂質(zhì)混合物溶解于有機溶劑，來制備脂質(zhì)混合物溶液； 步驟2，將由權(quán)利要求1的化學(xué)式I來表示的三環(huán)衍生物化合物溶解于上述步驟I中所制備的脂質(zhì)混合物溶液； 步驟3，將包含上述步驟2中所制備的三環(huán)衍生物化合物的脂質(zhì)混合物溶液與水進行混合，并照射超聲波，來制備分散的脂質(zhì)納米粒子溶液； 步驟4，對上述步驟3中制備的脂質(zhì)納米粒子溶液進行減壓蒸餾，來除去有機溶劑；以及 步驟5，對上述步驟4中制備的脂質(zhì)納米粒子溶液進行冷凍干燥。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的脂質(zhì)納米粒子的制備方法，其特征在于，上述步驟I中使用的有機溶劑為選自包含氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇及四氫呋喃的組中的某一種或這些物質(zhì)的混合物溶劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的脂質(zhì)納米粒子的制備方法，其特征在于，上述步驟I中的脂質(zhì)混合物由重量份比為0-100 0-20 0-10的膽固醇、磷脂質(zhì)及離子脂質(zhì)組成。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的脂質(zhì)納米粒子的制備方法，其特征在于，上述步驟I中的脂質(zhì)混合物由重量份比為0-20 :0-7 :1-3的膽固醇、磷脂質(zhì)及離子脂質(zhì)組成。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的脂質(zhì)納米粒子的制備方法，其特征在于，上述步驟I中的脂質(zhì)混合物由重量份比為7 3 1的膽固醇、磷脂質(zhì)及離子脂質(zhì)組成。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的脂質(zhì)納米粒子的制備方法，其特征在于，上述步驟2中的脂質(zhì)混合物溶液內(nèi)的脂質(zhì)混合物與三環(huán)衍生物化合物的重量份比為1-20 :1。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的脂質(zhì)納米粒子的制備方法，其特征在于，上述步驟2中的脂質(zhì)混合物溶液內(nèi)的脂質(zhì)混合物與三環(huán)衍生物化合物的重量份比為3:1。
22.根據(jù)權(quán)利要求15所述的脂質(zhì)納米粒子的制備方法，其特征在于， 在上述步驟3中的用于對脂質(zhì)納米粒子進行分散的方法，包括如下步驟 步驟1)，將水添加于包含三環(huán)衍生物化合物的脂質(zhì)混合物溶液； 步驟2)，將包含三環(huán)衍生物化合物的脂質(zhì)混合物溶液添加于水中；或者 步驟3)，同時添加包含三環(huán)衍生物化合物的脂質(zhì)混合物溶液及水。
23.一種口服用藥劑學(xué)制劑，其特征在于，在權(quán)利要求1的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物中，還包含藥劑學(xué)上許可的添加劑來制備。
24.一種非口服用藥劑學(xué)制劑，其特征在于，在權(quán)利要求1的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物中，還包含藥劑學(xué)上許可的賦形劑或補助劑。
25.一種注射劑，其特征在于，在權(quán)利要求1的三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物中，還包含藥劑學(xué)上許可的賦形劑或補助劑來制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含由磷脂質(zhì)、膽固醇、離子脂質(zhì)及三環(huán)衍生物化合物組成的納米粒子的、三環(huán)衍生物化合物的溶解度得到提高的藥學(xué)組合物，根據(jù)本發(fā)明，由于制備脂質(zhì)納米粒子，因而在不使用對人體有害的溶解補助劑的情況下，能夠使難溶性三環(huán)衍生物化合物以高濃度進行溶解，之后，為了作為注射劑來使用即使加水也能夠維持所提高的溶解度，長期保管時也呈現(xiàn)穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的脂質(zhì)納米粒子能夠有用地使用于制備以難溶性三環(huán)衍生物化合物作為有效成分的藥學(xué)制劑。
文檔編號A61K31/01GK103025323SQ201180031401
公開日2013年4月3日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月25日
發(fā)明者金明華, 千廣宇, 芮仁海, 崔鐘熙 申請人:第一藥品株式會社