專利名稱：一種藥物透明納米分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水難溶性藥物的透明納米分散體及其制備方法，屬于藥物制備領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前至少有40%的藥物存在水溶性差的問(wèn)題，該類(lèi)藥物常常難以在口服后達(dá)到治療要求的生物利用度，或難以制成供靜脈給藥的制劑，從而大大限制了藥物的應(yīng)用。提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度一直是藥學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。雖然可通過(guò)制成脂質(zhì)體、固體分散體、環(huán)糊精包合物等方法提高藥物溶解度，但均存在載藥量低、制備工藝復(fù)雜及穩(wěn)定性較差等問(wèn)題。研究表明，對(duì)于水難溶性藥物，溶出過(guò)程是制約其生物利用度的關(guān)鍵因素。根據(jù) Ostwald Freundrich方程，藥物溶出速率和藥物顆粒大小呈反比，降低藥物顆粒粒徑可以大幅提高其溶出速率。近年來(lái)，隨著納米技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)將藥物納米化的方法，使一些藥物的生物利用度得到了提高。特別是納米分散體，它克服了傳統(tǒng)制劑需先溶解藥物的缺點(diǎn)， 具有載藥量大、可直接靜脈注射等優(yōu)點(diǎn)，使得它在提高藥物生物利用度，增加藥物穩(wěn)定性和藥效方面受到越來(lái)越多的關(guān)注。專利CN 101322682A公布了一種以高壓均質(zhì)法為基礎(chǔ)的制備納米藥物分散體的方法；專利CN 101106451A報(bào)告了一種靜脈乳劑的制備方法，所得粒子粒徑分布較寬，在100-500nm之間；美國(guó)專利2006/(^80786 Al采用微乳法，超臨界流體法制備出亞微米粒子，進(jìn)而得到納微分散體。通過(guò)這些方法，可以制備出納米分散體，藥物的溶出速率也得到了一定的提高。但是，這些方法都存在制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)。更主要的是，這些方法制備的納米粒子粒徑大、分布不均勻。另外，由于納米藥物顆粒具有極大的比表面積和較高的表面能，上述方法制備的藥物顆粒容易在液相介質(zhì)中發(fā)生團(tuán)聚，所得到的納米分散體穩(wěn)定性較差。因此如何用經(jīng)濟(jì)快捷的方法制備出分散性能優(yōu)異，且性質(zhì)穩(wěn)定的納米藥物分散體成為十分重要的研究課題。對(duì)納米藥物分散體而言，當(dāng)顆粒小于IOOnm時(shí)，為疏水性膠體溶液。該類(lèi)溶液外觀透明，有明顯丁達(dá)爾現(xiàn)象，屬動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系，可保持相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間而不致發(fā)生沉淀。到目前為止，還未見(jiàn)有藥物透明納米分散體的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種藥物透明納米分散體及其制備方法，通過(guò)藥物溶液與含有藥用輔料的水溶液混合，將得到的納米漿料進(jìn)行噴霧干燥制得干粉，干粉遇水后即可自動(dòng)形成納米分散體，從而顯著提高藥物溶出速率和療效。本發(fā)明所提供的一種藥物透明納米分散體，其特征在于，水難溶藥物納米顆粒為活性成分、水為分散介質(zhì)、藥用輔料為穩(wěn)定劑的膠體分散體系，其中藥物濃度為0. I-IOmg/ mL，穩(wěn)定劑與藥物的質(zhì)量比為10-500 100，藥物顆粒平均粒徑為20-90nm。上述水難溶藥物為典型的水難溶性生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)二類(lèi)藥物，優(yōu)選的二類(lèi)藥物為水飛薊賓(Silybin)、厄貝沙坦(Irbesartan)或伊曲康唑(Itraconazole)；上述所述的穩(wěn)定劑為聚合物與離子型表面活性劑，離子型表面活性劑與聚合物的質(zhì)量比為 0. 2-100%，其中，聚合物為聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羥丙基甲基纖維素、乳糖、殼聚糖中的一種或幾種的混合物；離子型表面活性劑為硬脂酸鉀、硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鎂中的一種或它們的混合物。本發(fā)明的藥物透明納米分散體是由藥物溶液加入到含有穩(wěn)定劑的水溶液中，通過(guò)液相沉淀法結(jié)合噴霧干燥技術(shù)先得到干粉，然后對(duì)干粉進(jìn)行水再分散后形成的，具體的步驟和方法如下A 將原料藥溶于可與水互溶的有機(jī)溶劑中，經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾去除雜質(zhì)，配置成濃度為10-50mg/mL澄清藥物溶液；B 將藥用輔料溶于水中，配成濃度為0. 08-50mg/mL的輔料水溶液，并控制水溶液溫度在3-30°C ；C 將A步驟的藥物溶液與B步驟的藥用輔料水溶液混合并同時(shí)加以攪拌，得到納米藥物漿料，其中藥物溶液與水溶液的體積比為1 5-40;D 將C步驟的納米漿料噴霧干燥，得到噴干粉，噴霧干燥時(shí)控制進(jìn)口溫度為 100-180°C，出口溫度為60-95°C，進(jìn)料速度為5_40mL/min，壓縮空氣壓力為0. 4-0. 8Mpa ；E 將D步驟的噴干粉置于水中，待水溶性輔料溶解后，即可得到藥物透明納米分散體。上述所述的原料藥為典型的水難溶性生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)二類(lèi)藥物，該類(lèi)藥物的溶出速率是限制其吸收的最主要因素，提高溶出速率可有效地提高其生物利用度。本發(fā)明優(yōu)選的二類(lèi)藥物為水飛薊賓(Silybin)、厄貝沙坦(Irbesartan)或伊曲康唑 (Itraconazole)。所述的有機(jī)溶劑為對(duì)藥物有一定溶解度且與水互溶的溶劑，可以是下列溶劑中的一種或它們的混合物甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丙三醇、正丁醇、四氫呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮，但不限于上述溶劑。上述所述的穩(wěn)定劑為聚合物與離子型表面活性劑，離子型表面活性劑與聚合物的質(zhì)量比為0. 2-100%，其中，聚合物為聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、 聚丙烯酰胺、羥丙基甲基纖維素、乳糖、殼聚糖中的一種或幾種的混合物；離子型表面活性劑為硬脂酸鉀、硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鎂中的一種或它們的混合物。納米藥物漿料是通過(guò)液相沉淀法制備得到的，該方法是將藥物溶解到一定的溶劑中形成溶液，這一溶劑稱為良溶劑；然后將藥物的良溶劑溶液加入到另一不能溶解藥物的溶劑中，這一溶劑稱為不良溶劑。在含有藥物的良溶劑溶液加入到不良溶劑中后，藥物濃度達(dá)到過(guò)飽和，從而結(jié)晶析出。通過(guò)合適的控制條件使晶核快速形成，結(jié)晶生長(zhǎng)受到抑制，最終可以得到納米藥物顆粒。液相沉淀法具有設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、容易放大等優(yōu)點(diǎn)，因此具有廣闊的發(fā)展前景。噴霧干燥技術(shù)是有效去除有機(jī)溶劑，并將納米漿料制備成干粉的常用方法，由于其簡(jiǎn)便快捷的優(yōu)點(diǎn)，得到了越來(lái)越多的關(guān)注與應(yīng)用。通過(guò)噴霧干燥技術(shù)，將本發(fā)明的納米藥物顆粒均勻分散在水溶性輔料載體中，避免了納米粒子的團(tuán)聚，使得噴干粉具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和再分散性，遇水可形成納米分散體。本發(fā)明的有益效果是1、納米藥物顆粒是通過(guò)液相沉淀法制備的，該方法工藝簡(jiǎn)單，易于操作。在攪拌條件下，將藥物溶液與含有穩(wěn)定劑的水溶液混合后就可得到納米藥物漿料。2、將納米漿料進(jìn)行噴霧干燥，就能得到便于運(yùn)輸和貯存的干粉。從漿料到干粉的整個(gè)制備過(guò)程可連續(xù)進(jìn)行，易于放大與規(guī)?；a(chǎn)。3、噴干粉遇水后會(huì)自動(dòng)形成納米分散體，其中的藥物顆粒粒徑與噴干前相差無(wú)幾，粒徑分布較窄，多分散指數(shù)(多分散指數(shù)是納米粒子單分散性的表征指標(biāo)，該指數(shù)越小，表明體系單分散性越好，粒徑越均一)小于0.3。室溫下放置兩周后，平均粒徑基本不變，顯示出良好的穩(wěn)定性。4、本發(fā)明的藥物透明納米分散體的組成比較簡(jiǎn)單，穩(wěn)定劑為常用的藥用輔料。5、本發(fā)明的透明分散體的溶出效果優(yōu)異，5分鐘內(nèi)即可溶出完全，而原料藥及同比例原料藥與輔料經(jīng)過(guò)篩混勻后的物理混合粉在120分鐘內(nèi)溶出不完全。6、本發(fā)明的噴干粉除了可再分散成納米分散體之外，還可廣泛應(yīng)用于納米藥物固體制劑，例如片劑、膠囊劑以及顆粒劑。


圖1為水飛薊賓原料藥顆粒的掃描電鏡2為實(shí)施例3的水飛薊賓納米漿料中顆粒的掃描電鏡3為實(shí)施例3的水飛薊賓藥物納米分散體中顆粒的掃描電鏡4為實(shí)施例3的水飛薊賓+輔料的物理混合粉體與納米溶液的溶出曲線對(duì)比圖其中1-水飛薊賓納米分散體、2-水飛薊賓+輔料的物理混合物圖5為實(shí)施例5的厄貝沙坦納米漿料中顆粒的掃描電鏡6為實(shí)施例5的厄貝沙坦原料藥與透明納米分散體的溶出曲線對(duì)比圖其中1-厄貝沙坦納米分散體、2-厄貝沙坦原料藥以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明的一種說(shuō)明，而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例是實(shí)際應(yīng)用例子，對(duì)于本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員很容易掌握并驗(yàn)證。如果在本發(fā)明的基礎(chǔ)上做出某種改變，那么其實(shí)質(zhì)并不超出本發(fā)明的范圍實(shí)施例1A 稱取Ig水飛薊賓原料藥溶于IOOmL乙醇中；B 稱取4g聚丙烯酰胺，Ig羥丙基甲基纖維素與0. Olg十二烷基苯磺酸鈉溶于 4000mL水中，將裝有該水溶液的燒杯冰水浴，控制水溶液溫度在3°C左右；C 在2000rpm的攪拌條件下，將步驟A中配制的原料藥溶液倒入B步驟水溶液中， 得到水飛薊賓納米漿料；D 控制噴霧干燥器(SD-Basic，Labplant，英國(guó))進(jìn)口溫度為100°C，出口溫度為 600C，進(jìn)料速度為5mL/min，壓縮空氣壓力為0. 6MPa,將水飛薊賓納米漿料噴霧干燥，得到水飛薊賓藥物復(fù)合粉體。E 取IlOmg復(fù)合粉體加入到IOOOmL水中，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為 0. lmg/mL，平均粒徑為 75. lnm。實(shí)施例2A 稱取Ig水飛薊賓原料藥溶于20mL乙醇中；B 稱取3. 9g聚乙烯吡咯烷酮與0. Ig十二烷基苯磺酸鈉溶于IOOmL水中，將裝有該水溶液的置于恒溫水浴槽內(nèi)，控制水溶液溫度在30°C左右；C 在1500rpm的攪拌條件下，將步驟A中配制的原料藥溶液倒入B步驟水溶液中， 得到水飛薊賓納米漿料；D 控制噴霧干燥器(SD-Basic，Labplant，英國(guó))進(jìn)口溫度為160°C，出口溫度為 90°C，進(jìn)料速度為40mL/min，壓縮空氣壓力為0. 8MPa，將水飛薊賓納米漿料噴霧干燥，得到水飛薊賓藥物復(fù)合粉體。E:取500mg復(fù)合粉體加入到IOmL水中，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為 10mg/mL，平均粒徑為49. 3nm。實(shí)施例3A 稱取Ig水飛薊賓原料藥溶于50mL丙酮中，其中水飛薊賓原料藥顆粒的掃描電鏡圖見(jiàn)圖1，顆粒形貌不均，粒徑很不均勻，從2μπι到40μπι不等；B 稱取4. 95g聚乙烯吡咯烷酮與0. 05g十二烷基硫酸鈉溶于500mL水中，將裝有該水溶液的置于恒溫水浴槽內(nèi)，控制水溶液溫度在30°C左右；C 在IOOOrpm的攪拌條件下，將步驟A中配制的原料藥溶液倒入B步驟水溶液中， 得到水飛薊賓納米漿料，水飛薊賓納米漿料中顆粒的掃描電鏡圖見(jiàn)圖2，顆粒形貌呈均一類(lèi)球狀，粒徑比較均一，平均粒徑為24. 3nm ；D 控制噴霧干燥器(SD-Basic，Labplant，英國(guó))進(jìn)口溫度為140°C，出口溫度為 71°C，進(jìn)料速度為20mL/min，壓縮空氣壓力為0. 6MPa，將水飛薊賓納米漿料噴霧干燥，得到水飛薊賓藥物復(fù)合粉體。E:取600mg復(fù)合粉體加入到50mL水中，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為 ang/mL，水飛薊賓藥物納米分散體中顆粒的掃描電鏡圖見(jiàn)圖3，顆粒形貌亦呈均一類(lèi)球狀， 粒徑比較均一，平均粒徑為23. Onm，通過(guò)與上圖對(duì)比可以看出，納米漿料和納米分散體中顆粒大小與形貌都幾乎相同。所得到的水飛薊賓納米分散體與水的對(duì)比，可以看出納米分散體透明度與水接近，且性質(zhì)穩(wěn)定。其水飛薊賓+輔料的物理混合粉體與納米溶液的溶出曲線對(duì)比圖見(jiàn)圖4，從圖中可以得出納米分散體溶出速率最快，5min內(nèi)即可溶出完全。實(shí)施例4A 稱取Ig水飛薊賓原料藥溶于50mL乙醇中；B 稱取2. 5g聚乙烯吡咯烷酮與2. 5g硬脂酸鈉于IOOOmL水中，將裝有該水溶液的置于恒溫水浴槽內(nèi)，控制水溶液溫度在10°C左右；C 在IOOOrpm的攪拌條件下，將步驟A中配制的原料藥溶液倒入B步驟水溶液中， 得到水飛薊賓納米漿料；
D 控制噴霧干燥器(SD-Basic，Labplant，英國(guó))進(jìn)口溫度為120°C，出口溫度為 67°C，進(jìn)料速度為lOmL/min，壓縮空氣壓力為0. 4MPa，將水飛薊賓納米漿料噴霧干燥，得到水飛薊賓藥物復(fù)合粉體。E 取600mg復(fù)合粉體加入到IOOmL水中，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為 lmg/mL，平均粒徑為91. 4nm。實(shí)施例5A 稱取Ig厄貝沙坦原料藥溶于IOOmL甲醇；B 稱取5g聚乙烯吡咯烷酮、0. 5g十二烷基硫酸鈉溶于1500mL水中，將裝有該水溶液的置于恒溫水浴槽內(nèi)，控制水溶液溫度在15°C左右。C 在轉(zhuǎn)速2000rpm的攪拌條件下，將步驟A中配制的原料藥溶液倒入B步驟水溶液中，得到厄貝沙坦納米漿料，厄貝沙坦納米漿料中顆粒的掃描電鏡圖見(jiàn)圖5，平均粒徑為 60. 5nm ；D 控制噴霧干燥器(SD-Basic，Labplant，英國(guó))進(jìn)口溫度為145°C，出口溫度為 73°C，進(jìn)料速度為lOmL/min，壓縮空氣壓力為0. 6MPa，將厄貝沙坦納米漿料噴霧干燥，得到厄貝沙坦藥物復(fù)合粉體。E 取IOOmg噴干粉體，加入到IOOmL水中，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為 1. 5mg/mL，平均粒徑為 60. Onm。得到的厄貝沙坦納米分散體與水的對(duì)比，可以看出，納米分散體透明度與水接近， 且性質(zhì)穩(wěn)定。其厄貝沙坦原料藥與透明納米分散體的溶出曲線對(duì)比圖見(jiàn)圖6，從圖中可以得到， 納米分散體5min內(nèi)即可溶出完全，而原料藥在測(cè)試時(shí)間內(nèi)只溶出約25%。實(shí)施例6A:稱取1.5g厄貝沙坦原料藥溶于50mL比例為1 1的甲醇和四氫呋喃的共溶劑中；B:稱取0.8g乳糖、0. Ig十二烷基磺酸鈉溶于500mL水中，將裝有該水溶液的置于恒溫水浴槽內(nèi)，控制水溶液溫度在15°C左右；C 在轉(zhuǎn)速5000rpm的攪拌條件下，將步驟A中配制的原料藥溶液倒入B步驟水溶液中，得到厄貝沙坦納米漿料；D 控制噴霧干燥器(SD-Basic，Labplant，英國(guó))進(jìn)口溫度為130°C，出口溫度為 70°C，進(jìn)料速度為20mL/min，壓縮空氣壓力為0. 4MPa，將厄貝沙坦納米漿料噴霧干燥，得到厄貝沙坦藥物復(fù)合粉體。E 取300mg噴干粉體，加入到50mL水中，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為 3. 75mg/mL，平均粒徑為 30. 5nm。實(shí)施例7A 稱取1.5g厄貝沙坦原料藥溶于IOOmL比例為1 1的N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜共溶劑中；B:稱取2g聚乙烯吡咯烷酮、0. Ig硬脂酸鈉溶于IOOOmL水中，將裝有該水溶液的置于恒溫水浴槽內(nèi)，控制水溶液溫度在20°C左右；C 在轉(zhuǎn)速I(mǎi)OOOrpm的攪拌條件下，將步驟A中配制的原料藥溶液倒入B步驟水溶
7液中，得到厄貝沙坦納米漿料；D 控制噴霧干燥器(SD-Basic，Labplant，英國(guó))進(jìn)口溫度為180°C，出口溫度為 94°C，進(jìn)料速度為20mL/min，壓縮空氣壓力為0. 6MPa，將厄貝沙坦納米漿料噴霧干燥，得到厄貝沙坦藥物復(fù)合粉體。E 取300mg噴干粉體，加入到500mL水中，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為 0. 25mg/mL，平均粒徑為 90. 5nm。實(shí)施例8A 稱取0. 9g伊曲康唑原料藥溶于150mL比例為1 1的甲醇和四氫呋喃共溶劑中；B 稱取2g羥丙甲纖維素、0. Ig十二烷基硫酸鈉于750mL水中，將裝有該水溶液的置于恒溫水浴槽內(nèi)，控制水溶液溫度在15°C左右；C 在轉(zhuǎn)速SOOrpm的攪拌條件下，將步驟A中配制的原料藥溶液倒入B步驟水溶液中，得到伊曲康唑納米漿料；D 控制噴霧干燥器(SD-Basic，Labplant，英國(guó))進(jìn)口溫度為125°C，出口溫度為 69°C，進(jìn)料速度為20mL/min，壓縮空氣壓力為0. 6MPa，將伊曲康唑納米漿料噴霧干燥，得到伊曲康唑藥物復(fù)合粉體。E:取30mg噴干粉體，加入到IOOmL水中，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為 0. lmg/mL，平均粒徑為 70. 5nm。實(shí)施例9A 稱取Ig伊曲康唑原料藥溶于IOOmL丙酮中；B 稱取5g聚乙烯吡咯烷酮，0. Ig十二烷基硫酸鈉溶于IOOOmL水中，將裝有該水溶液的置于恒溫水浴槽內(nèi)，控制水溶液溫度在5°C左右。C 在轉(zhuǎn)速3000rpm的攪拌條件下，將步驟A中配制的原料藥溶液倒入B步驟水溶液中，得到伊曲康唑納米漿料；D 控制噴霧干燥器(SD-Basic，Labplant，英國(guó))進(jìn)口溫度為130°C，出口溫度為 70°C，進(jìn)料速度為lOmL/min，壓縮空氣壓力為0. 6MPa，將伊曲康唑納米漿料噴霧干燥，得到伊曲康唑藥物復(fù)合粉體。
E:取300mg噴干粉體，加入到IOOmL水中，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為 0. 49mg/mL，平均粒徑為 40. 2nm。實(shí)施例10A 稱取Ig伊曲康唑原料藥溶于50mL四氫呋喃中；B 稱取3g聚乙二醇，0. 2g硬脂酸鉀溶于250mL水中，將裝有該水溶液的置于恒溫水浴槽內(nèi)，控制水溶液溫度在25°C左右；C 在轉(zhuǎn)速500rpm的攪拌條件下，將步驟A中配制的原料藥溶液倒入B步驟水溶液中，得到伊曲康唑納米漿料；D 控制噴霧干燥器(SD-Basic，Labplant，英國(guó))進(jìn)口溫度為110°C，出口溫度為 65°C，進(jìn)料速度為lOmL/min，壓縮空氣壓力為0. 6MPa，將伊曲康唑納米漿料噴霧干燥，得到伊曲康唑藥物復(fù)合粉體。E 取300mg噴干粉體，加入到IOOmL水中，形成透明納米分散體，其中藥物濃度為
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1. 4mg/mL，平均粒徑為 30. 5nm。
權(quán)利要求
1.一種藥物透明納米分散體，其特征在于，水難溶藥物納米顆粒為活性成分、水為分散介質(zhì)、藥用輔料為穩(wěn)定劑的膠體分散體系，其中藥物濃度為0. 1-lOmg/mL，穩(wěn)定劑與藥物的質(zhì)量比為10-500 100，藥物顆粒平均粒徑為20-90nm;上述水難溶藥物為典型的水難溶性生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)二類(lèi)藥物，優(yōu)選的二類(lèi)藥物為水飛薊賓、厄貝沙坦或伊曲康唑。
2.按照權(quán)利要求1的藥物透明納米分散體，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑為聚合物與離子型表面活性劑，離子型表面活性劑與聚合物的質(zhì)量比為0. 2-100%，其中，聚合物為聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羥丙基甲基纖維素、乳糖、殼聚糖中的一種或幾種的混合物；離子型表面活性劑為硬脂酸鉀、硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鎂中的一種或它們的混合物。
3.—種藥物透明納米分散體的制備方法，其特征在于，由藥物溶液加入到含有穩(wěn)定劑的水溶液中，通過(guò)液相沉淀法結(jié)合噴霧干燥技術(shù)先得到干粉，然后對(duì)干粉進(jìn)行水再分散后形成的，具體的步驟和方法如下A 將原料藥溶于可與水互溶的有機(jī)溶劑中，經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾去除雜質(zhì)，配置成濃度為 10-50mg/mL澄清藥物溶液；B 將藥用輔料溶于水中，配成濃度為0. 08-50mg/mL的輔料水溶液，并控制水溶液溫度在 3-30 0C ；C 將A步驟的藥物溶液與B步驟的藥用輔料水溶液混合并同時(shí)加以攪拌，得到納米藥物漿料，其中藥物溶液與水溶液的體積比為1 5-40;D 將C步驟的納米漿料噴霧干燥，得到噴干粉，噴霧干燥時(shí)控制進(jìn)口溫度為 100-180°C，出口溫度為60-95°C，進(jìn)料速度為5_40mL/min，壓縮空氣壓力為0. 4-0. 8Mpa ；E 將D步驟的噴干粉置于水中，待水溶性輔料溶解后，即可得到藥物透明納米分散體；上述原料藥為典型的水難溶性生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)二類(lèi)藥物；所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、異丙醇、丙三醇、正丁醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、 N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種混合物，上述所述的穩(wěn)定劑為聚合物與離子型表面活性劑，離子型表面活性劑與聚合物的質(zhì)量比為0. 2-100%，其中，聚合物為聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羥丙基甲基纖維素、乳糖、殼聚糖中的一種或幾種的混合物；離子型表面活性劑為硬脂酸鉀、硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、 十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鎂中的一種或它們的混合物。
4.按照權(quán)利要求3的一種藥物透明納米分散體的制備方法，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑為聚合物與離子型表面活性劑，離子型表面活性劑與聚合物的質(zhì)量比為0. 2-100%，其中，聚合物為聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺、羥丙基甲基纖維素、乳糖、殼聚糖中的一種或幾種的混合物；離子型表面活性劑為硬脂酸鉀、硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鎂中的一種或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物透明納米分散體及其制備方法。以水難溶藥物納米顆粒為活性成分、水為分散介質(zhì)、藥用輔料為穩(wěn)定劑的膠體分散體系，藥物濃度為0.1-10mg/mL，穩(wěn)定劑與藥物的質(zhì)量比為10-500∶100，藥物顆粒平均粒徑為20-90nm；通過(guò)將藥物溶解在與水互溶的有機(jī)溶劑中，加入到含有水溶性藥用輔料的水溶液中，得到納米藥物漿料，再把混懸液噴霧干燥，把得到納微結(jié)構(gòu)復(fù)合粉體加入到水中后即得到藥物透明納米分散體。本發(fā)明提供的方法操作簡(jiǎn)單，成本低，具有良好的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)前景；提供的藥物透明納米分散體具有穩(wěn)定性好、溶出速度快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，可用于軟膠囊、注射劑和混懸劑的制備。
文檔編號(hào)A61K9/10GK102188372SQ20101012265
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月12日
發(fā)明者樂(lè)園, 張志兵, 張智亮, 王潔欣, 陳建峰 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)