專利名稱：具有減少的食物效應的控釋組合物的制作方法
具有減少的食物效應的控釋組合物
背景技術：
藥物的口服施用常常受到食物-藥物相互作用(常用術語“食物效應”來描述的一種現(xiàn)象)的影響。如通常所解釋的，食物效應是非常寬泛的術語，其是指食物對藥物溶解、吸收、分布、代謝和排出的所有方面的影響。食物效應的含義包括生物利用率、作用起始速度、治療效果的持續(xù)時間以及副作用的發(fā)生率和嚴重度。食物效應在藥物開發(fā)過程中是非常重要的問題。在食物-藥物相互作用導致藥物吸收增加的某些實例中，建議藥物制劑與食物一起攝入以便被充分吸收并且發(fā)揮其所期望的臨床效果。然而，這些藥物制劑不是優(yōu)選的，因為藥物吸收可隨著食物種類和數(shù)量而變化。例如，如果患者忘記與食物一起攝入藥物制劑，那么藥物可能吸收得不好并且因此不是臨床上有效的。這一問題可以通過沒有食物效應的制劑來避免。因此 ，需要具有減少的食物效應或沒有顯著食物效應的新的持續(xù)釋放組合物。二甲雙胍是在非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的控制中所使用的雙胍類口服抗高血糖藥物。其已經(jīng)被廣泛開具用于降低患有NIDDM的患者中的血糖。二甲雙胍的持續(xù)釋放劑型的好處已經(jīng)是總所周知的其允許通過減少建議日攝取的量簡化患者的施用方案，增加患者服從度并且減弱不良事件，例如與高血藥峰相關的不良事件。當口服施用于受治療者時，二甲雙胍的即釋組合物表現(xiàn)出消極的食物效應。商業(yè)上可得的二甲雙胍的持續(xù)釋放劑型例如Glucophage XR、Glumetza 知Fortamet 具有顯著的積極食物效應。因此，它們都被建議與食物一起攝入以增加藥物生物利用率并將治療益處最大化。因此，需要新的具有減少的食物效應或沒有明顯食物效應的二甲雙胍的持續(xù)釋放組合物。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供與常規(guī)控釋組合物相比表現(xiàn)出減少的食物效應的控釋藥物組合物，其中所述組合物包含活性劑(其可被稱為“藥物”)，在將所述藥物的即釋劑型口服施用于受治療者時所述藥物具有有限的吸收窗并且展示消極食物效應。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了與常規(guī)控釋制劑相比表現(xiàn)出減少的食物效應的控釋藥物組合物，所述組合物包含(a)持續(xù)釋放層，其包含(i)活性劑，其中在將所述活性劑的即釋劑型口服施用于受治療者時所述活性劑具有有限的吸收窗并且展示消極食物效應；(ii)任選地,至少一種釋放調節(jié)劑；和(iii)至少一種持續(xù)釋放劑；和(b)包含所述活性劑和至少一種藥學上可接受的賦形劑的即釋層。在一個實施方案中，所述活性劑是二甲雙胍。在一個實施方案中，所發(fā)明的控釋藥物組合物還包含第二治療劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供二甲雙胍的控釋藥物組合物，其中當所述控釋組合物以進食狀態(tài)口服施用于受治療者時二甲雙胍的生物利用率增加未超過50%。在還有另一個實施方案中，本發(fā)明提供減少控釋組合物的食物效應的方法，所述方法包括將活性劑配制為單位劑型的步驟，其中所述單位劑型包含至少一個持續(xù)層和一個即釋層。在還有一個實施方案中，本發(fā)明提供減少達到二甲雙胍穩(wěn)定狀態(tài)所必需的時間的方法，所述方法包括向有需要的受治療者施用二甲雙胍的控釋組合物，其中所述控釋組合物具有比同等劑量的Fortamet (鹽酸二甲雙胍)片劑更高的生物利用率。在還有另一個實施方案中，本發(fā)明提供增加禁食狀態(tài)下二甲雙胍的控釋劑型的生物利用率的方法，所述方法包括將二甲雙胍配制為包含持續(xù)釋放層和即釋層的劑型，其中二甲雙胍在持續(xù)釋放層和即釋層兩者中都存在。在還有另一個實施方案中，本發(fā)明提供制造基質控釋片劑的方法，所述方法包括
(a)將一部分酸性鹽形式的活性成分與堿性劑混合以形成混合物；(b)將所述混合物用控釋劑?；?；和(C)將來自步驟(b)的顆粒壓縮為片劑。定義如本文所用的，術語“食物效應”是指與以禁食狀態(tài)施用相同制劑時相比，當所述物質或其制劑，例如片劑或膠囊，隨食物一起或以進食狀態(tài)口服施用于哺乳動物，優(yōu)選地人類時，活性物質的AUC(曲線下面積)、C_(最大血漿濃度)和/或Tmax (達到最大濃度的時間)上的相對差異。食物效應F計算為F= (Y進食-Y禁食)/Y`禁食其中Yjfrt和Ylllr分別是進食和禁食狀態(tài)中AUC、Cmax或Tmax的測定值。如本文所用的，術語“減少的食物效應”是指小于50%優(yōu)選地小于40%并且更優(yōu)選地小于30%的活性物質的組合物的食物效應。食物效應通過上文定義的公式來計算。如本文所用的，術語“積極食物效應”是指當AUC和/或Cniax在藥物以進食狀態(tài)口服施用時比其以禁食狀態(tài)口服施用時更高時的食物效應。術語“消極極食物效應”是指當AUC和/或Cmax在藥物以進食狀態(tài)口服施用時比其以禁食狀態(tài)口服施用時更低時的食物效應。導致副作用的發(fā)生率和/或嚴重度減少的藥物-食物相互作用被稱為“增強耐受性的食物效應”。如本文所用的，術語“隨食物一起”或“以進食狀態(tài)施用”是指從進餐前約30分鐘至進餐后約I小時的施用。如本文所用的，術語“以禁食狀態(tài)施用”是指在進餐后至少4小時的施用。而且，禁食狀態(tài)同樣要求施用后至少兩小時的持續(xù)禁食。如本文所用的，術語“持續(xù)釋放”和“控釋”在本申請中可互換使用并且是指藥物以當以持續(xù)釋放或控釋形式施用藥物的每日一次劑量或每日兩次劑量時在約4小時至約24小時的時間段內藥物的血液(例如血漿)濃度(水平)保持在治療范圍內但低于有毒水平這樣的速度從劑型釋放。如本文所用的，術語“即釋”是指在施用于受治療者后六十分鐘內藥物從劑型釋放。如本文所用的，術語“有限的吸收窗”是指小于約75%，通常小于約60%，通常隨藥物劑量增加而減少并且?guī)缀醪蛔兊鼐哂袝r間限制的滲透率/傳遞的吸收的口服生物利用率。如本文所用的，術語“釋放調節(jié)劑”是指調節(jié)藥物從劑型釋放速度的任何賦形劑。發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明提供控釋藥物組合物，所述組合物包含活性劑其中所述控釋組合物與所述活性劑的常規(guī)控釋組合物相比表現(xiàn)出減少的食物效應。將所述活性劑的即釋劑型口服施用于受治療者時，所述活性劑通常具有有限的吸收窗并且展示消極食物效應。所述組合物的食物效應可通過AUC、Cmax和/或Tmax值測量。在優(yōu)選的實施方案中，所述活性劑是二甲雙胍或二甲雙胍的藥學上可接受的鹽。令人驚訝地，本發(fā)明的二甲雙胍的新控釋組合物表現(xiàn)出減少的食物效應。具體地，如通過AUC測量的食物效應小于50%，優(yōu)選地小于40%并且更優(yōu)選地小于30%。在一個實施方案中，本發(fā)明的控釋藥物組合物包含持續(xù)釋放層和即釋層。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供控釋藥物組合物，其包含(a)持續(xù)釋放層，其包含(i)活性劑，其中在將所述藥物的即釋制劑口服施用于受治療者時所述活性劑具有有限的吸收窗并且展示消極食物效應；(ii)任選地,至少一種釋放調節(jié)劑；和(iii)至少一種 持續(xù)釋放劑；和(b)包含所述活性劑和至少一種藥學上可接受的賦形劑的即釋層。其中所述控釋藥物組合物表現(xiàn)出減少的食物效應。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物具有如下的成分的量
權利要求
1.一種具有減少的食物效應的控釋藥物組合物，所述組合物包含活性劑和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中當所述活性劑的即釋劑型口服施用于受治療者時所述活性劑具有有限的吸收窗并且展示消極食物效應。
2.根據(jù)權利要求1所述的控釋藥物組合物，其中所述組合物包含持續(xù)釋放層和即釋層。
3.根據(jù)權利要求2所述的控釋藥物組合物，其中將所述活性劑以約1: 10至約10 I的重量比例摻入所述持續(xù)釋放層和所述即釋層中。
4.根據(jù)權利要求1所述的控釋藥物組合物，其中所述食物效應小于50%。
5.根據(jù)權利要求4所述的控釋藥物組合物，其中將所述食物效應小于40%。
6.根據(jù)權利要求5所述的控釋藥物組合物，其中將所述食物效應小于30%。
7.根據(jù)權利要求2所述的控釋藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放層包含(i)所述活性劑；(b)任選地，至少一種釋放調節(jié)劑；和(c)至少一種持續(xù)釋放劑。
8.根據(jù)權利要求2所述的控釋藥物組合物，其中所述組合物還包含第二活性劑。
9.根據(jù)權利要求1所述的控釋藥物組合物，其中所述活性劑是二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽。
10.根據(jù)權利要求8所述的控釋藥物組合物，其中所述第二活性劑選自目前可獲得的抗高血糖藥物和研究中的抗高血糖藥物。
11.根據(jù)權利要求10所述的控釋藥物組合物，其中所述目前可獲得的抗高血糖藥物包括但不限于磺酰脲、雙胍類、a -糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(TZD)、二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4抑制劑)、氯茴苯酸類、胰高血糖素樣肽I類似物(GLP-1類似物)和胰島素。
12.根據(jù)權利要求10所述的控釋藥物組合物，其中所述抗高血糖藥物包括但不限于二甲雙胍、格列本脲、格列美脲、gl ipyride、格列批嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、羅格列酮、isaglitazone、莫格他唑、培利格列扎、西他列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀、利拉利汀、度格列汀、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽和胰島素。
13.根據(jù)權利要求10所述的控釋藥物組合物，其中所述研究中的抗高血糖藥物包括但不限于IL-1調節(jié)劑、鈉-葡萄糖轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑、二元PPAR調節(jié)劑、11^ 11-^-羥類固醇脫氫酶(HSD)抑制劑、CCR2拮抗劑、果糖-1，6- 二磷酸酶的選擇性抑制劑、免疫調節(jié)劑、皮質醇合成抑制劑、胃泌素釋放肽(GRP)受體激動劑、G蛋白偶聯(lián)受體119 (GPR 119)激動劑、Toll樣受體4(TLR-4)激動劑、FXR拮抗劑和反義藥物靶向高血糖素受體。
14.根據(jù)權利要求13所述的控釋藥物組合物，其中所述研究中的藥物包括但不限于大黃酸、雙醋瑞因、單乙酰大黃酸、黃連素、達格列凈、瑞格列凈、依碳酸、坎格列凈和阿格列扎。
15.一種控釋藥物組合物，其包含 (a)持續(xù)釋放層，其包含 ⑴活性劑，其中在將所述活性劑的即釋制劑口服施用于受治療者時所述活性劑具有有限的吸收窗并且展示消極食物效應； (ii)任選地，至少一種釋放調節(jié)劑；和(iii)至少一種持續(xù)釋放劑；和 (b)包含所述活性劑和至少一種藥學上可接受的賦形劑的即釋層； 其中所述組合物表現(xiàn)出減少的食物效應。
16.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述活性劑是二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽。
17.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述組合物在所述即釋層中還包含第二活性劑。
18.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述組合物在所述持續(xù)釋放層中還包含第二活性劑。
19.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述釋放調節(jié)劑是堿性劑或表面活性劑。
20.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述釋放調節(jié)劑是磷酸鹽。
21.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放劑選自由親水聚合物、疏水聚合物、蠟及其組合所組成的組。
22.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放層包含30-90%w/w的所述活性劑、0-20% w/w的所述釋放調節(jié)劑和10-50% w/w的所述持續(xù)釋放劑。
23.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放層包含50-90%w/w的所述活性劑、1-20% w/w的所述釋放調節(jié)劑和20-50% w/w的所述持續(xù)釋放劑。
24.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述食物效應小于50%。
25.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述食物效應小于40%。
26.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述食物效應小于30%。
27.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述食物效應在AUC上小于50%。
28.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述食物效應在AUC上小于40%。
29.根據(jù)權利要求15所述的控釋藥物組合物，其中所述食物效應在AUC上小于30%。
30.一種二甲雙胍的控釋藥物組合物，其中當所述控釋藥物組合物以進食狀態(tài)口服施用于受治療者時，所述二甲雙胍的生物利用率增加未超過50%。
31.根據(jù)權利要求30所述的控釋藥物組合物，其中所述控釋藥物組合物包含持續(xù)釋放層和即釋層。
32.—種減少控釋組合物的食物效應的方法，其包括將所述控釋組合物的活性劑制備為單位劑型的步驟，其中所述單位劑型包含至少一個持續(xù)釋放層和一個即釋層。
33.如權利要求32所述的方法，其中當所述活性劑的即釋劑型口服施用于受治療者時所述活性劑具有有限的吸收窗并且展示消極食物效應。
34.如權利要求32所述的方法，其中所述活性劑是二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽。
35.一種減少二甲雙胍達到穩(wěn)定狀態(tài)所必需的時間的方法，所述方法包括向有需要的受治療者施用二甲雙胍的控釋組合物，其中所述控釋組合物與施用相當劑量的Fortamet 片劑相比具有較高的生物利用率。
36.如權利要求35所述的方法，其中所述控釋組合物包含即釋層和持續(xù)釋放層。
37.一種增加禁食狀態(tài)下二甲雙胍的控釋劑型的生物利用率的方法，所述方法包括將二甲雙胍配制為包含持續(xù)釋放層和即釋層的劑型，其中二甲雙胍存在于持續(xù)釋放層和即釋層兩者中。
38.一種減少基質控釋片劑的片劑尺寸的方法，所述方法包括(a)將至少酸性鹽形式的活性成分與堿性劑混合以形成混合物；(b)將所述混合物用控釋劑?；?；和(C)將來自步驟(b)的顆粒壓縮為片劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了表現(xiàn)出減少的食物效應的控釋藥物組合物。
文檔編號A61K9/20GK103037849SQ201180031366
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月21日 優(yōu)先權日2010年6月22日
發(fā)明者陳守瓊, 李少明, 詹秋明 申請人:安成國際藥業(yè)股份有限公司