專利名稱：增強抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性的方法
增強抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性的方法相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求2010年4月21日提交的U.S.S.N.61/326，406的權(quán)益，其內(nèi)容全文經(jīng)此引用并入本文。公開領(lǐng)域
本公開的實施方案涉及提高用于治療癌癥和其它細(xì)胞疾病的治療性單克隆抗體的細(xì)胞毒性的方法。公開背景
單克隆抗體(MAbs)已經(jīng)在各種惡性腫瘤中表現(xiàn)出臨床效力。單克隆抗體現(xiàn)在常用作用于治療和/或預(yù)防癌癥、自體免疫性疾病、血栓形成、炎癥和感染的治療劑。但是，有一些低抗體活性情況導(dǎo)致對癌癥、自體免疫性疾病、炎癥和感染的治療作用不足。這樣不足的藥物作用可能導(dǎo)致治療所需的劑量和成本提高。在這些情況下，增強單克隆抗體的治療活性是重要的目標(biāo)。治療性單克隆抗體優(yōu)選能發(fā)揮抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(ADCC)，特別是在用于治療癌癥或其它細(xì)胞疾病時。也就是說，治療性MAbs優(yōu)選對它們的靶細(xì)胞，如靶癌細(xì)胞或淋巴細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)。這樣的抗體通過它們的Fe結(jié)構(gòu)域結(jié)合至靶細(xì)胞表面上的抗原上，結(jié)合至效應(yīng)細(xì)胞，如NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的表面上的Fe受體上，由此在靶細(xì)胞上施加破壞。這種機制是抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(ADCC)?；蛘?，抗體通過經(jīng)由Fe結(jié)構(gòu)域活化補體來破壞細(xì)胞。這被稱作補體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)。經(jīng)由Fe結(jié)構(gòu)域發(fā)揮的這種抗體活性被稱作效應(yīng)子活性(effector activity)。

為增強抗體的效應(yīng)子功能以增強它們的治療活性，已作出各種嘗試。幾種類型的效應(yīng)細(xì)胞，如單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞具有結(jié)合免疫球蛋白的Fe部分的表面受體。用于誘發(fā)對靶細(xì)胞的ADCC的效應(yīng)細(xì)胞包括人白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、活化嗜中性粒細(xì)胞和可能活化的自然殺傷(NK)細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。優(yōu)選的效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)FcyRI并包括例如單核細(xì)胞和活化嗜中性粒細(xì)胞。已發(fā)現(xiàn)Fe Y RI的表達(dá)通過干擾素Y(IFN-y )上調(diào)。這種增強的表達(dá)提高單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞對靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性。Fe受體是在有助于免疫系統(tǒng)的保護(hù)功能的某些細(xì)胞(包括自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞)的表面上發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。Fe受體結(jié)合到附著在受感染細(xì)胞、入侵病原體或癌細(xì)胞上的抗體上。它們的活性刺激吞噬或細(xì)胞毒性細(xì)胞以通過抗體介導(dǎo)的吞噬作用或ADCC破壞微生物、受感染細(xì)胞或癌細(xì)胞。一些病毒如黃病毒(flaviviruses)使用Fe受體以助于它們通過被稱作抗體依賴性感染增強的機制感染細(xì)胞。Fe受體參與ADCC過程。例如，在ADCC過程中，自然殺傷(NK)細(xì)胞表面上的Fe YRIII受體刺激NK細(xì)胞以從它們的顆粒中釋放細(xì)胞毒性分子以殺死抗體覆蓋的靶細(xì)胞。有幾種不同類型的Fe受體，它們根據(jù)它們識別的抗體類型分類。一組IgG Fe受體FcyRs屬于免疫球蛋白總科并且是用于誘發(fā)調(diào)理(涂布)微生物的吞噬作用的最重要的Fe受體。它們在白細(xì)胞上表達(dá)并由3個截然不同的類別構(gòu)成:Fe Y R1、Fc Y RII (Fe Y RIIa和Fe Y RIIb) ,FcyRIII (Fcy RIIIa和Fe y RIIIb)。該受體也通過它們對IgG的親和力區(qū)分。Fe y RI顯示對IgG的高親和力，而Fe Y RII和Fe Y RIII表現(xiàn)出較弱的親和力。Fe y RIIa和Fe YRIIIa是分別在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞/NK細(xì)胞上表達(dá)的活化Fe Y Rs并可觸發(fā)人靶的細(xì)胞毒性。已識別出兩種功能Fe Y R基因多態(tài)性——Fe YR3a_V158F和Fe YR2a_H131R，它們影響IgG的結(jié)合，改變ADCC功能并影響臨床腫瘤反應(yīng)。Fe Y R2a-H131R多態(tài)性位于細(xì)胞外配體結(jié)合域。其在氨基酸位置131具有組氨酸(H)或精氨酸(R)等位基因。FcyR2a-131H/H基因型在體外檢測中對人IgG2具有較高親和力。Fe Y R3a-V158F多態(tài)性編碼在氨基酸位置158的纈氨酸(V)或苯丙氨酸(F)。體外研究表明，F(xiàn)e Y R3a V等位基因具有比F等位基因高的對人IgGl的結(jié)合親和力，表明帶有Fe Y R3a V等位基因的免疫效應(yīng)細(xì)胞更有效介導(dǎo)ADCC (Zhang 等人，J.0f Clinical Oncology, 25: 3712-3718，2007)。進(jìn)一步需要改進(jìn)單克隆抗體的治療效力。需要增強抗體的效應(yīng)子功能，例如增強抗體的ADCC和/或⑶C功能。在本說明書通篇(包括上文的相關(guān)技術(shù)描述)中，其中描述的任何和所有公開可得的文獻(xiàn)，包括任何和所有美國專利，明確地全文經(jīng)此引用并入本文。上文的相關(guān)技術(shù)描述無論如何無意承認(rèn)其中描述的任何文獻(xiàn)，包括待審美國專利申請，是本公開的實施方案的現(xiàn)有技術(shù)。此外，本文中的與所述產(chǎn)物、方法和/或裝置相關(guān)的任何缺點的描述無意限制所公開的實施方案。實際上，本公開的實施方案可包括所述產(chǎn)物、方法和/或裝置的某些特征而不承受它們的所述缺點。公開概述
本公開涉及增強治療抗體在細(xì)胞疾病，如癌癥和免疫細(xì)胞介導(dǎo)疾病或失調(diào)癥的治療中的ADCC活性的方法。通常，可以通過治療抗體與式I的ADCC增強劑分子的共同給藥來增強治療抗體的ADCC活性:
權(quán)利要求
1.提高接受治療性單克隆抗體治療的對象中的抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(ADCC)的方法，包括給予所述對象治療性單克隆抗體和足以提高ADCC的量的ADCC增強劑分子，其中所述ADCC增強劑分子由下列結(jié)構(gòu)表示:
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述ADCC增強劑分子是{2-氨基-8-[4-(批咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮雜$ -4-基)}-N，N-二丙基甲酰胺。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療性單克隆抗體是治療性抗-CD20單克隆抗體、治療性抗_Her2單克隆抗體或治療性抗-EGFR單克隆抗體。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療性單克隆抗體是利妥昔單抗、曲妥單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗。
5.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予所述對象治療有效量的一種或多種化療劑。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述對象具有FeY R多態(tài)性或KRAS突變。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述對象之前被確定為對治療抗體的治療無反應(yīng)。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述對象具有受損的ADCC功能。`
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述ADCC增強劑分子在所述治療抗體的給藥之前、同時或之后給藥。
10.提高治療性抗_ErbB2單克隆抗體的臨床效力的方法，包括給予需要其的對象治療性抗_ErbB2單克隆抗體以及ADCC增強劑分子。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述ADCC增強劑分子是{2-氨基-8-[4-(卩比咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮雜:| -4-基)}-Ν，Ν-二丙基甲酰胺。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述單克隆抗-ErbB2是曲妥單抗。
13.權(quán)利要求12的方法，進(jìn)一步包括給予所述對象治療有效量的一種或多種化療劑。
14.治療乳腺癌的方法，包括給予需要其的對象治療性抗_ErbB2單克隆抗體以及ADCC增強劑分子。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述ADCC增強劑分子是{2-氨基-8-[4-(批咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮雜: -4-基)}-Ν，Ν-二丙基甲酰胺。
16.權(quán)利要求14的方法，其中單克隆抗體是曲妥單抗。
17.權(quán)利要求16的方法，進(jìn)一步包括給予所述對象治療有效量的一種或多種化療劑。
18.提高治療性抗-CD20單克隆抗體的臨床效力的方法，包括給予需要其的對象治療性抗-CD20單克隆抗體以及ADCC增強劑分子。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述ADCC增強劑分子是{2-氨基-8-[4-(批咯烷基羰基)苯基]_(3Η_苯并[f]氣雜$ 基)}-N, N-二丙基甲酰胺。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述單克隆抗-CD20是利妥昔單抗。
21.治療B-細(xì)胞紊亂的方法，包括給予需要其的對象治療性抗-CD20單克隆抗體以及ADCC增強劑分子。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述ADCC增強劑分子是{2-氨基-8-[4-(批咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮雜簞-4-基)}-N，N-二丙基甲酰胺。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述單克隆抗-CD20是利妥昔單抗。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述B-細(xì)胞紊亂是淋巴瘤、白血病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
25.提高治療性抗-EGFR單克隆抗體的臨床效力的方法，包括給予需要其的對象治療性抗-EGFR單克隆抗體以及ADCC增強劑分子。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述ADCC增強劑分子是{2-氨基-8-[4-(卩比咯烷基羰基)苯基]_(3H_苯并[f]氮雜慕_4_基)}-N, N-二丙基甲酰胺。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述單克隆抗-EGFR是西妥昔單抗。
28.權(quán)利要求27的方法，進(jìn)一步包括給予所述對象治療有效量的一種或多種化療劑。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所述單克隆抗-EGFR是帕尼單抗。
30.權(quán)利要求25的方法，其中所述對象具有KRAS突變。
31.治療表達(dá)EGFR 的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的方法，包括給予需要其的對象治療性抗-EGFR單克隆抗體以及ADCC分子。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述ADCC增強劑分子是{2-氨基-8-[4-(批咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮雜革-4-基)}-N，N-二丙基甲酰胺。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述單克隆抗-EGFR是西妥昔單抗。
34.權(quán)利要求33的方法，進(jìn)一步包括給予所述對象治療有效量的一種或多種化療劑。
35.權(quán)利要求31的方法，其中所述單克隆抗-EGFR是帕尼單抗。
36.治療表達(dá)EGFR的頭頸癌的方法，包括給予需要其的對象治療性抗-EGFR單克隆抗體以及ADCC增強劑分子。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述ADCC增強劑分子是{2-氨基-8-[4-(卩比咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮雜$ -4-基)}-N，N-二丙基甲酰胺。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所述單克隆抗-EGFR是西妥昔單抗。
39.權(quán)利要求36的方法，進(jìn)一步包括給予所述對象治療有效量的一種或多種化療劑。
40.治療突變癌的方法，包括給予需要其的對象治療性單克隆抗體以及ADCC增強劑分子。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述ADCC增強劑分子是{2-氨基-8-[4-(卩比咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮雜苯-4-基)} -N，N- 二丙基甲酰胺。
42.權(quán)利要求40的方法，其中所述治療性單克隆抗體是西妥昔單抗。
43.權(quán)利要求40的方法，其中所述治療性單克隆抗體是帕尼單抗。
44.權(quán)利要求40的方法，其中所述KRAS突變癌是結(jié)腸直腸癌。
45.包含ADCC增強劑分子和治療抗體的組合物。
46.權(quán)利要求45的組合物，其中所述ADCC增強劑分子是2-氨基-8-[4-(卩比咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮雜革-4-基)}-N，N-二丙基甲酰胺。
47.權(quán)利要求45的組合物，其中所述治療抗體選自利妥昔單抗、曲妥單抗、西妥昔單抗和帕尼單抗。
48.包含{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮雜$-4-基)} -N, N- 二丙基甲酰胺的藥盒。
49.權(quán)利要求32的藥盒，進(jìn)一步包含一種或多種選自利妥昔單抗、曲妥單抗、西妥昔單抗和帕尼單抗的治療性單克隆抗體。
50 .權(quán)利要求33的藥盒，進(jìn)一步包含一種或多種化療劑。
全文摘要
本申請涉及提高接受治療性單克隆抗體治療的對象中的抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性的方法。在一些實施方案中，提供給予需要其的對象治療抗體以及ADCC增強劑分子的方法。
文檔編號A61K39/395GK103209696SQ201180030466
公開日2013年7月17日 申請日期2011年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月21日
發(fā)明者R.赫什伯格 申請人:文蒂雷克斯藥品公司