專利名稱：用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及治療或預(yù)防激素變化癥狀的方法、組合物、以及藥盒，這些激素變化癥狀與絕經(jīng)、外科手術(shù)、抗雌激素藥物和/或雄激素剝奪治療相關(guān)，例如熱潮紅、盜汗和失眠。
發(fā)明背景 熱潮紅是圍絕經(jīng)期的或經(jīng)絕后的女性經(jīng)歷的最常見的癥狀，并且還出現(xiàn)在經(jīng)受雄激素剝奪治療(ADT)的患前列腺癌的男性中。熱潮紅通常是全身性的并且可能由體溫調(diào)節(jié)調(diào)定點(diǎn)中心的改變而引起，體溫調(diào)節(jié)調(diào)定點(diǎn)中心位于視前區(qū)下丘腦前部，涉及多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、以及α-腎上腺素能受體。熱潮紅的癥狀包括突然感覺發(fā)熱，通常伴有皮膚發(fā)紅、出汗、心悸、焦慮、易怒、甚至驚恐和盜汗。它們的特征是從輕微的發(fā)熱到大量出汗。典型的熱潮紅發(fā)生時(shí)伴有突發(fā)的胸部發(fā)熱感，然后這種發(fā)熱感向上蔓延到頸部和臉部。另一些人感到整個(gè)上半身突然發(fā)熱。由于隨后的核心體溫下降，熱潮紅后可以緊跟出現(xiàn)寒戰(zhàn)。熱潮紅還可以伴有眩暈、惡心、頭痛、心悸、以及大量出汗。這些癥狀可以擾亂睡眠和工作并且干擾生活質(zhì)量。同一個(gè)人在不同時(shí)間以及不同人之間熱潮紅感覺的嚴(yán)重程度變化很大。已經(jīng)在圍絕經(jīng)期的和經(jīng)絕后的女性中開展了熱潮紅的研究，但還沒有在男性中廣泛地開展研究。發(fā)生在女性中的熱潮紅可以是一周數(shù)次，頻繁地可以是一小時(shí)一次。每次發(fā)作可以待續(xù)從幾秒到60分鐘，取決于女性的情況。熱潮紅由多種因素引起，例如炎熱的天氣、應(yīng)激、飲食、或飲酒。熱潮紅的嚴(yán)重程度和待續(xù)時(shí)間可以導(dǎo)致睡眠剝奪并且影響工作和生活。圍絕經(jīng)期的和經(jīng)絕后的女性很可能有熱潮紅。事實(shí)上，幾乎60-70%的圍絕經(jīng)期的女性具有熱潮紅，并且所有圍絕經(jīng)期的女性中有大致10-20%的女性將報(bào)告不能忍受的癥狀。一些女性遭受這些癥狀可能長(zhǎng)達(dá)15年。因此，更年期和絕經(jīng)期癥狀的鑒定和正確處理對(duì)于維持女性的生活質(zhì)量是至關(guān)重要的。熱潮紅也是在男性中的一個(gè)常見和潛在慢性的問題。例如，經(jīng)受ADT治療的患有前列腺癌的男性可以有熱潮紅。對(duì)于相當(dāng)比例的接受ADT的男性而言，這是一個(gè)重大的生活質(zhì)量問題。一份報(bào)告顯示還沒有廣泛地開展男性的熱潮紅的自然史的研究，包括嚴(yán)重程度和頻率的變化。已知的是，幾乎70%的經(jīng)受睪丸切除術(shù)的男性報(bào)告有熱潮紅。大約70%至80%的長(zhǎng)期雄激素抑制的男性具有熱潮紅，并且30%至40%的這些患者報(bào)告熱潮紅是主要的不適來源。雖然還沒有完全了解熱潮紅的病理生理學(xué)，但已有假說提出熱潮紅是由下丘腦的體溫調(diào)節(jié)調(diào)定點(diǎn)的短暫降低而引起的。由于性激素濃度與熱潮紅的發(fā)作之間存在時(shí)間關(guān)系，人們認(rèn)為這些癥狀是由雌激素水平下降或促性腺激素濃度增加而引起的。因此，熱潮紅通常發(fā)生在絕經(jīng)期的女性中，但也發(fā)生在長(zhǎng)期服用抗雌激素藥物(例如它莫西芬)的絕經(jīng)前的女性中。芳香酶抑制劑是給予具有乳癌病史的絕經(jīng)期女性的抗雌激素藥物，它們的施用也可以導(dǎo)致熱潮紅這一副作用。接受雄 激素剝奪治療的男性也可以經(jīng)歷這些癥狀。盡管雌激素替代療法可以有效地減少或預(yù)防女性的熱潮紅，但許多女性關(guān)注雌激素替代療法的潛在風(fēng)險(xiǎn)。這對(duì)于患有乳癌或具有乳癌家族史的、和/或具有凝血障礙的女性而言尤其如此。已經(jīng)測(cè)試了多種用于治療熱潮紅的癥狀的非激素劑?？蓸范ň褪瞧渲兄?，一種作用于中樞的ct 2(quadrature, sub. 2)腎上腺素能受體激動(dòng)劑。它選擇性地刺激大腦中的受體，這些受體監(jiān)控血液中的兒茶酚胺的水平。這些受體閉合一個(gè)負(fù)反饋環(huán)，這個(gè)負(fù)反饋環(huán)以來自大腦的下行交感神經(jīng)開始，這些下行交感神經(jīng)控制腎上腺髓質(zhì)中的兒茶酚胺類的產(chǎn)生(例如，腎上腺素(印in印hrine)，也被稱為腎上腺素(adrenaline)，以及去甲腎上腺素)。通過欺騙(tricking)讓大腦認(rèn)為兒茶酚胺水平高于他們實(shí)際的水平，可樂定引起大腦減少對(duì)腎上腺髓質(zhì)的信號(hào)，從而引起兒茶酚胺的產(chǎn)生降低。其結(jié)果是心率和血壓下降。在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，可樂定顯示出適度地更有效，但不良反應(yīng)是常見的，包括口干、頭暈、和視力模糊。最近的隨機(jī)臨床試驗(yàn)也證實(shí)一些選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，例如文拉法辛和帕羅西汀，比安慰劑更有效，能最大程度減少熱潮紅的發(fā)生和嚴(yán)重程度。然而，SSRI的不良反應(yīng)是中等的，包括頭痛、激動(dòng)、震顫、鎮(zhèn)靜、和性功能障礙。許多熱潮紅的治療似乎在男性和女性中有相似的效果。在用可樂定治療的女性中，熱潮紅頻率的減少比用安慰劑所觀察到的高出大致10%至15%。在一個(gè)用可樂定降低男性的自我報(bào)告熱潮紅的頻率的雙盲、交叉研究中，觀察到類似的效果，但與安慰劑效應(yīng)的差異不是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于接受醋酸甲地孕酮治療熱潮紅的男性和女性而言，結(jié)果實(shí)際上相同，自我報(bào)告熱潮紅的頻率下降大致80%，而安慰劑則是下降20%。然而，在女性中較高的陰道出血水平也與使用醋酸甲地孕酮相關(guān)。許多女性尋求補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)(CAM)方法來減輕她們的絕經(jīng)期癥狀。用作補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)的化合物包括大豆維生素E、紅色三葉草(Trifolium pratense)、當(dāng)歸(dongquai)、月見草油、以及黑升麻(Cimicifuga racemosa)。在過去的幾年里，個(gè)案報(bào)告(anecdotal r印ort)表明來自SSRI/SNRI組的抗抑郁藥可能減少熱潮紅癥狀。這些觀察導(dǎo)致最初的初步研究，接著是隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。在初步研究中，SNRI文拉法辛(郁復(fù)伸)和SSRI帕羅西汀(氟苯哌苯醚)與熱潮紅評(píng)分降低大約55%至75%相關(guān)。其他的初步評(píng)估表明西酞普蘭(喜普妙)和米氮平(瑞美隆)也可以在相似程度上減輕熱潮紅。這些新抗抑郁藥之一的首次報(bào)告的隨機(jī)臨床試驗(yàn)將三種劑量的文拉法辛(37. 5、75、以及150mg/天)與安慰劑進(jìn)行比較。雖然低劑量的文拉法辛與安慰劑相比僅僅輕度地更有效(文拉法辛和安慰劑的熱潮紅評(píng)分降低分別是37%和27%)，中等劑量和高劑量?jī)烧呔c熱潮紅評(píng)分的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低61%相關(guān)。20mg/天的氟西汀(百憂解)與熱潮紅評(píng)分降低50%相關(guān)，相比較安慰劑是降低36%。最近，表明療效的個(gè)案觀察導(dǎo)致臨床試驗(yàn)來評(píng)定另一種化合物加巴噴丁(NeurontinTM)的價(jià)值。加巴噴丁是一種Y _氨基丁酸(GABA)類似物，最常指定用于治療癲癇發(fā)作和自然療法疼痛(naturopathic pain)。它還對(duì)其他癥候群有效,例如驚恐障礙、社交恐怖癥、偏頭痛、以及特發(fā)性震顫。在個(gè)案觀察的基礎(chǔ)上，已經(jīng)著手加巴噴丁治療熱潮紅的初步和隨機(jī)試驗(yàn)。初步試驗(yàn)的結(jié)果表明加巴噴丁降低熱潮紅的發(fā)病率42%至70%。無論是否與穩(wěn)定劑量的SSRI/SNRI劑同時(shí)使用，證明了其益處。Serada ，另一種加巴噴丁制劑，已經(jīng)在治療絕經(jīng)期熱潮紅的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。給予Serada 每日一次(1200mg)或每日二次(早上600mg和晚上1200mg,總共1800mg)導(dǎo)致四個(gè)星期后測(cè)量的熱潮紅的頻率和嚴(yán)重程度的顯著降低。然而，使用12個(gè)星期之后沒有這種效果。鑒于雌激素替代療法的風(fēng)險(xiǎn)以及當(dāng)前非激素治療的邊際效益(marginalbenefit)，對(duì)于尋找替代的方法或組合物，例如用于治療或預(yù)防與絕經(jīng)、外科手術(shù)、抗雌激 素藥物、和/或雄激素剝奪治療相關(guān)的癥狀(包括熱潮紅)的藥物存在著持續(xù)的需要。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種替代的方法和組合物，它們避免雌激素替代療法的危害同時(shí)提供了癥狀的有效治療。
發(fā)明概述本發(fā)明提供治療或預(yù)防激素變化癥狀的方法和組合物。確切地說，本發(fā)明涉及與絕經(jīng)、外科手術(shù)、抗雌激素藥物、和/或雄激素剝奪治療有關(guān)的癥狀，例如熱潮紅、盜汗、和失眠，男性和女性均可經(jīng)常經(jīng)歷這些癥狀。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防激素變化癥狀，特別是與絕經(jīng)、外科手術(shù)、抗雌激素藥物、和/或雄激素剝奪治療有關(guān)的癥狀的方法。該方法總體上包括鑒定一位具有一種或多種激素變化癥狀的受試者；并且將有效量的一種受體拮抗劑施用給該受試者。該受體拮抗劑是結(jié)合到5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和/或多巴胺2型(D2亞型)受體中的至少一種受體上的類型。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該受體拮抗劑是選自以下各項(xiàng)之一右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)、右啡烷、金剛烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金剛、利魯唑、阿替加奈、地佐環(huán)平、HU-211、瑞馬西胺、凱托米酮、美沙酮以及曲馬多。在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的藥物組合物。該藥物組合物包括用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的有效量的一種受體拮抗劑，其中該受體拮抗劑結(jié)合到選自5-羥色胺2A型(5-HT2A亞型)受體和多巴胺2型(D2亞型)受體的至少一種受體上。如上面所討論的，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該受體拮抗劑是選自以下各項(xiàng)之一右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)、右啡烷、金剛烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金剛、利魯唑、阿替加奈、地佐環(huán)平、HU-211、瑞馬西胺、凱托米酮、美沙酮以及曲馬多。在第三個(gè)方面，本發(fā)明是針對(duì)執(zhí)行本發(fā)明的一種方法的藥盒。典型地，本發(fā)明的這些藥盒包括用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的一種受體拮抗劑以及用于本發(fā)明的一種方法的說明書。這些藥盒還包括一些或所有執(zhí)行本發(fā)明的一種方法的至少一個(gè)實(shí)施方案所必需的其他試劑和輔助材料。在附加的并且形成本文的另外部分的權(quán)利要求中闡明了這些和其他優(yōu)點(diǎn)以及特征化本發(fā)明的特點(diǎn)。然而，為了更好地理解本發(fā)明、以及通過它的使用而實(shí)現(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)和目標(biāo)，應(yīng)當(dāng)參考附隨的描述性內(nèi)容，其中存在描述的本發(fā)明的示例性實(shí)施方案。
本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防與激素變化相關(guān)的癥狀的方法、組合物、以及藥盒，特別是伴有絕經(jīng)、外科手術(shù)、抗雌激素藥物和/或雄激素剝奪治療的與激素改變相關(guān)的癥狀。本發(fā)明涉及多巴胺、5-羥色胺、以及腎上腺素能受體的特異亞型，作為用于治療與激素變化相關(guān)的熱潮紅和其他癥狀的有效靶標(biāo)。確切地說，本發(fā)明人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)常用作鎮(zhèn)咳藥(咳嗽抑制劑)的結(jié)合到5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和/或多巴胺2型(D2亞型)受體中的至少一種受體上的受體拮抗劑類型可以用來治療或預(yù)防與激素變化相關(guān)的癥狀。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防激素變化癥狀的方法，特別是與圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)、外科手術(shù)、抗雌激素藥物、和/或雄激素剝奪治療有相關(guān)的癥狀。這些方法包括鑒定一位具有一種或多種激素變化癥狀的受試者；并且將有效量的一種受體拮抗劑施用給該受試者。本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)多巴胺、5-羥色胺、以及腎上腺素能受體的特異亞型是用于治療與激素變化相關(guān)的熱潮紅以及其他癥狀的有效靶標(biāo)。已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-羥色胺型受體是有效的靶標(biāo)，這些5-羥色胺型受體包括5-HTlA、5-HTlB、5-HTlD、5-HTlE、5-HTlF、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT6、以及5-HT7。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多巴胺型受體是有效的靶標(biāo)，這些多巴胺型受體包括D1、D2、D3、D4以及D5。雖然已經(jīng)討論了上述這些特異性受體，本發(fā)明還可適用于其他與本發(fā)明中所使用的受體拮抗劑相互作用的5-羥色胺和多巴胺型受體。與上面討論的受體相互作用的、并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有效減少或消除與激素變化相關(guān)的癥狀的受體拮抗劑包括5-羥色胺2A亞型拮抗劑和/或D2亞型多巴胺拮抗劑。這些5-HT2A亞型拮抗劑包括右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)、右啡烷、金剛烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金剛、利魯唑、阿替加奈、地佐環(huán)平、HU-211、瑞馬西胺、凱托米酮、美沙酮、曲馬多、阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、賽庚啶、依利色林、依托哌酮、伊潘立酮、酮色林、美西麥角、米安色林、米氮平、奈法唑酮、奧氮平、匹莫范色林、苯噻啶、喹硫平、利哌利酮、利坦色林、曲唑酮以及齊拉西酮。這些D2亞型多巴胺拮抗劑包括右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)、右啡烷、美哌隆、利培酮、齊拉西酮以及雷氯必利。具有與5-羥色胺和/或多巴胺型受體相互作用的功能特征的其他受體拮抗劑也考慮為本發(fā)明的一部分。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該受體拮抗劑是右美沙芬、氫溴酸右美沙芬或者右啡烷。右美沙芬是左啡諾的甲醚的右旋對(duì)映異構(gòu)體，是一種鴉片樣鎮(zhèn)痛劑。右美沙芬可以從胃腸道迅速吸收，在胃腸道中，它進(jìn)入血流，并且穿過血腦屏障。已知右美沙芬是既是一種5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體又是一種去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)阻斷劑。從胃腸道吸收之后，右美沙芬在肝臟中通過CYP2D6 (細(xì)胞色素P450酶)轉(zhuǎn)化成活性代謝物右啡烷。右啡烷是右美沙芬的一種活性代謝物，并且人們認(rèn)為右美沙芬的治療活性是通過藥物以及它的代謝物而實(shí)現(xiàn)的。氫溴酸右美沙芬是右美沙芬的一種特殊形式。HBr，即氫溴化物，是指主要用來生產(chǎn)無機(jī)溴化物，特別是鋅、鈣、以及鈉的溴化物的氫溴酸。雖然參考本發(fā)明使用的、作為右美沙芬的一種特殊形式的氫溴酸右美沙芬，對(duì)于那些普通技術(shù)人員而言將清楚的是也可以使用其他形式。本發(fā)明的這些方法可以用于男性或女性受試者。可以想象到的是這些方法將被用于那些易于具有，目前正具有，或預(yù)期具有激素變化癥狀的受試者。這些受試者包括，處于圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期、預(yù)期或已經(jīng)進(jìn)行外科手術(shù)、雄激素剝奪治療或化療的受試者，已經(jīng)給予戈舍瑞林(例如Zoladex )或亮丙瑞林(例如Lupron )來誘導(dǎo)絕經(jīng)的受試者，服用抗雌激素藥(例如它莫西芬或芳香酶抑制劑)的受試者，和/或引起激素水平改變的其他狀況。激素變化癥狀包括突然感覺發(fā)熱，通常伴有皮膚發(fā)紅、出汗、心悸、焦慮、易怒、甚至驚恐和盜汗。由于隨后的核心體溫的下降，熱潮紅后可以緊跟出現(xiàn)寒戰(zhàn)。熱潮紅還可以伴有頭暈、惡心、頭痛、心悸、以及大量出汗。雖然可以通過本發(fā)明的這些方法減輕或預(yù)防這些癥狀中的任何一種，但人們期望這些方法將減少或預(yù)防熱潮紅，從而將導(dǎo)致減少、消除或預(yù)防由熱潮紅引起的癥狀。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的一種方法可以包括使用有效量的5-HT 2A亞型和/或D2亞型多巴胺受體的一種拮抗劑。結(jié)合5-HT 2A亞 型和/或D2亞型受體的拮抗劑的有效量將依賴于給藥方式、給藥頻率、以及用來將化合物遞送到患者的藥物組合物的類型，以及患者的體重、性別、年齡、以及身體狀況。通常，這些化合物的有效量將是每日每公斤體重大約O. 002mg至大約I. Omg，優(yōu)選每日每公斤體重大約O. 005mg至大約I. Omg,更優(yōu)選每日每公斤體重大約O. 005mg至大約O. 7mg0例如，對(duì)于一位體重大約50Kg (IlOlb)的成年患者，每日劑量可以是每日從大約O. I至大約50mg的范圍，或者對(duì)于一個(gè)體重大約IOOKg (2201b)的成年患者,是每日從大約O. 2至大約lOOmg。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，給一位受試者施用每日大約30至大約45mg的右美沙芬、氫溴酸右美沙芬或右啡烷。預(yù)期的是將施用的每日劑量不超過120mg。典型地，在大多數(shù)情況下需要的用于本發(fā)明的這些方法的最大每日劑量將是lOOmg。雖然個(gè)體需要各不相同，確定每個(gè)化合物的有效量的最佳范圍是本領(lǐng)域的技術(shù)人員力所能及的。通過治療激素變化癥狀，包括熱潮紅，本發(fā)明的實(shí)施方案減少癥狀事件的次數(shù)(發(fā)生或頻率)、持續(xù)時(shí)間、和/或嚴(yán)重程度?？梢越?jīng)由任何適合的用于將類似藥物施用給患者的途徑而將有效量的本發(fā)明的一種化合物施用給患者，包括口服給藥(例如一種溶液、凝膠、片劑、膠囊、以及粉末)、注射齊Li、栓劑、難熔的藥劑(infusible)、錠劑、乳劑、藥膏、吸入劑、透皮貼劑等等。該化合物可以與任何生物耐受的(例如，無毒的或在某一量存在時(shí)是無毒的)物質(zhì)一起施用。這些物質(zhì)的實(shí)例對(duì)那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是熟知的，并且包括但不限于，糖類、鹽類、脂類、藥物類、賦形劑類、載體類、調(diào)味劑類、填充劑類、粘合劑類、膠類、著色劑類、水、緩沖劑類、洗滌劑類、生物活性化合物等等。給受試者施用有效量的本發(fā)明的一種化合物可以是一次劑量或者該方法可以包括少于有效量的二次或多次施用，其中最終施用的量是有效量。例如，如果每日有待施用30mg,在一日之中可以給予30mg的一次劑量,可以給予15mg的二次劑量,可以給予IOmg的三次劑量，等等。同樣地，有效劑量的多次施用可能是合乎需要的，其中第二次或后續(xù)給藥是在與第一次給藥分開的時(shí)間。另外，可能需要通過使用一種緩釋方法(也稱為延時(shí)、或延長(zhǎng)釋放)而不是立即釋放來施用該有效劑量。在這種情況下，施用了總有效量，但本發(fā)明的化合物經(jīng)過數(shù)小時(shí)而不是幾分鐘在受試者體內(nèi)全身釋放。如果與一種或多種減少激素變化癥狀的其他化合物一起給予受試者，則給予受試者的本發(fā)明的化合物的有效量可以更低。這些化合物包括，但不限于，用作補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)的化合物，例如大豆維生素E、紅三葉草、當(dāng)歸、月見草油、以及黑升麻。這些化合物還可以包括，被認(rèn)為是主流的藥物，包括，但不限于，結(jié)合雌激素類(例如，一種激素替代療法，即，“HRT”，例如 Cenestin 、Enjuvia 、以及 Premarin )、安非他酮(bupropian)(例如 Wellbutrin 、Zyban 、Aplenzin 、以及 Budeprion )、文拉法辛(例如 Effexor )、氟西汀(例如Prozac 、Rapif lux 、以及Sarafen )、度洛西汀(例如Cymbalta )、舍曲林(例如Zoloft )、可樂定(例如 Catapres-TTS-l 、Catapres-TTS-2 、以及 Catapres-TTS-3 )、鹽酸可樂定、甲基多巴(例如Aldomet )、以及加巴噴丁 (例如NeurontinTM以及SeradaTM)。如果本發(fā)明的一種化合物與已知的、減少激素變化癥狀的一種或多種化合物一起施用給受試者，那么本發(fā)明的該化合物的有效量可以比單獨(dú)施用本發(fā)明的該化合物要低。那么本發(fā)明的該化合物的有效量可以是當(dāng)給予該化合物本身的有效量的，例如，二分之一、三分之一、四分之一、六分之一、或八分之一。5-羥色胺(5-HT)受體包括大約15種不同的受體。2型5_羥色胺(5_HT 2亞型)受體是G/Gn (G. sub. q/G. sub. 11)偶聯(lián)的受體，它們通過增加肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油(DAG)的細(xì)胞水平來介導(dǎo)細(xì)胞效應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，5-羥色胺2A型受體是用于治療或預(yù)防與激素變化相關(guān)的癥狀的靶標(biāo)。5-HT水平的降低增加了下丘腦中5-HT2A亞型受體的敏感性，其參與體溫調(diào)節(jié)。因此，5-HT 2A亞型受體的調(diào)節(jié)劑在處理與激素變化相關(guān)的癥狀中是有用的。 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施方案，右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，可以用來治療激素變化癥狀。右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，是一種鎮(zhèn)咳藥(咳嗽抑制劑)，它通過干擾腦內(nèi)的神經(jīng)之間的溝通而起作用。它提高了咳嗽的閾值，但不抑制纖毛活動(dòng)。右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，作為5-HT 2A亞型拮抗劑起作用，并且可以用來快速且有效地阻斷低劑量的5-HT 2A亞型激動(dòng)劑的作用。右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，也是一種有效的多巴胺2型(D2亞型)和α 2腎上腺素能受體拮抗劑。然而，如在此所描述的，人們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，可以有效地減少或消除與激素變化有關(guān)的癥狀。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，右啡烷可以被用作治療激素變化癥狀。右啡烷是右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)的主要活性代謝物，并且它們具有對(duì)5-HT 2Α亞型受體和D2亞型受體的相似的結(jié)合特征和親和力。如同右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)，通過它對(duì)5-HT 2Α亞型和/或多巴胺受體的拮抗活性，右啡烷可以有效地治療或預(yù)防與激素變化相關(guān)的癥狀。除了右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)和右啡烷之外，其他可以結(jié)合到5-ΗΤ2Α亞型和/或D2亞型多巴胺受體的受體拮抗劑也可以用來控制與激素變化相關(guān)的癥狀。這些其他的拮抗劑，例如，可以包括金剛烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金剛、利魯唑、阿替加奈、地佐環(huán)平、HU-211、瑞馬西胺、凱托米酮、美沙酮以及曲馬多。在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的藥物組合物。該藥物組合物包括有效量的用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的一種受體拮抗劑，其中該受體拮抗劑結(jié)合到選自5-羥色胺2Α型(5-ΗΤ2Α亞型)受體和多巴胺2型(D2亞型)受體的至少一種受體上。該藥物組合物可以是一種藥學(xué)上可接受的形式，例如口服劑型、注射劑、吸入劑、和/或透皮貼劑。口服劑型，例如，可以是一種控制釋放劑型、具有一種基質(zhì)組合物的一個(gè)多孔網(wǎng)絡(luò)的一種快速分散劑型、或者一種固體快速崩解劑型。例如，一種口服劑型可以由一種微粒組合物以及一種生物可降解的和生物相容意義上可接受的微粒聚合物載體組成。一種口服劑型可以包括至少一種持續(xù)釋放的微粒，該持續(xù)釋放的微粒是通過將其與一種生物可降解的和生物相容的聚合物一起溶解在一種溶劑中以形成一個(gè)有機(jī)相，并且提取該溶劑以形成微粒而產(chǎn)生的。另一種口服劑型可以包括一種微囊化的藥物組合物，該微囊化的藥物組合物具有一種選定的釋放特性，是通過一種用于制備微粒的方法制備的。該制備微粒的方法可以包括
(a)制備一種乳液，該乳液包括一個(gè)第一相以及一個(gè)第二相，其中該第一相包括該活性齊U、一種聚合物、以及用于該聚合物的一種溶劑；(b)在一種急冷液體中將該乳液進(jìn)行急冷以形成含有該活性劑的微粒；(c)選擇這些微粒的有待執(zhí)行的一種中間干燥度，使得該選定的釋放特性得以實(shí)現(xiàn)。(d)洗滌這些微粒；并且(e)對(duì)這些微粒進(jìn)行最終干燥。該口服劑型可以是一種多相的持續(xù)釋放微粒組合物，是通過一種方法制備的，該方法涉及將該活性劑以及一種生物可降解的和生物相容的聚合物溶解在一種溶劑中以形成一個(gè)有機(jī)相；提取該溶劑以形成微粒；并且合并具有多個(gè)尺寸的微粒，由此形成一種組合物，該組合物以多相的方式遞送該活性劑。
一種藥物組合物任選地包括這些活性劉、以及至少一種物質(zhì)，該物質(zhì)是選自藥學(xué)上可接受的載體類、營(yíng)養(yǎng)素類、維生素類、其他活性成分類、增甜劑類、調(diào)味劑類、著色劑類、表面活性劑類、防腐劑類、抗氧化劑類、粘度增強(qiáng)劑類、以及礦物質(zhì)類。如在此所使用的，“藥學(xué)上可接受的”旨在包括生物耐受的成分。如在此所使用的，“生物耐受的”表示對(duì)人無毒的物質(zhì)。這些成分的使用在本領(lǐng)域是熟知的，因此，以有效的水平將每種成分結(jié)合在組合物中的其他實(shí)例和方法不需要在此討論。如在此所使用的，“藥學(xué)上可接受的載體”是指溶劑類、粘合劑類、崩解劑類、潤(rùn)滑劑類、賦形劑類、吸收延遲劑類等等。在第三個(gè)方面，本發(fā)明是針對(duì)用于執(zhí)行本發(fā)明的一種方法的藥盒。典型地，本發(fā)明的這些藥盒包括一種受體拮抗劑以及如何執(zhí)行本發(fā)明的至少一種方法的說明書。通常被提供在這些藥盒中的該受體拮抗劑的量足以治療至少一位患者至少一次，以減少、消除、或預(yù)防激素變化癥狀?？商娲?，該藥盒可以包括一個(gè)劑量的受體拮抗劑，其中通過它本身，該劑量不足以有效地減少、消除、或預(yù)防激素變化癥狀，但在稍后的時(shí)間施用另一個(gè)劑量時(shí)，它變得有效。這些藥盒中的該受體拮抗劑可以是一種溶液、凝膠、片劑、膠囊、粉末、注射劑、栓劑、難熔的藥劑(infusible)、錠劑、乳劑、藥膏、吸入劑、透皮貼劑等等。這些藥盒還包括一些或所有執(zhí)行本發(fā)明的一種方法的至少一個(gè)實(shí)施方案所必需的其他試劑和輔助材料。以它的最簡(jiǎn)單的形式，根據(jù)本發(fā)明的一種藥盒包括一個(gè)容器，該容器含有根據(jù)本發(fā)明的至少一種類型的受體拮抗劑或至少一種組合物。因此，在實(shí)施方案中，本發(fā)明的該藥盒包括一個(gè)容器，該容器含有至少一種類型的受體拮抗劑或包括一種受體拮抗劑的組合物。在其他實(shí)施方案中，該藥盒包括多個(gè)容器，每個(gè)容器可以含有至少一種受體拮抗劑、包括受體拮抗劑的組合物，或者其他用來執(zhí)行本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的物質(zhì)。該容器可以是任何材料，該材料適合于容納本發(fā)明的一種組合物或用于執(zhí)行本發(fā)明的一種方法的另一種物質(zhì)。因此，該容器可以是一種小瓶或安瓿瓶。它可以由任何適合的材料制作而成，例如玻璃、塑料、金屬、或紙或一種紙制品。在實(shí)施方案中，它是一種玻璃或塑料安瓿瓶或小瓶，可以通過，例如塞子、塞子和卷邊密封(crimp seal),或者塑料或金屬蓋子進(jìn)行密封。在實(shí)施方案中，該容器包括減少、消除、或預(yù)防根據(jù)本發(fā)明的激素變化癥狀的有效量的受體拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明，基于大量的相關(guān)參數(shù)，容納在該容器中的受體拮抗劑的量可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員來選擇，而不需要過度的實(shí)驗(yàn)。
在實(shí)施方案中，該容器被提供為一個(gè)較大單元的一個(gè)組分，該較大單元典型地包括包裝材料(以下被稱為用于簡(jiǎn)單性用途的藥盒)。本發(fā)明的藥盒可以包括適合的包裝以及說明書和/或與使用這些組合物有關(guān)的其他資料。典型地，該藥盒由一種結(jié)實(shí)的材料制作而成，例如紙板和塑料，并且可以包含說明書或直接印在它上面的其他信息。該藥盒可以包括多個(gè)容器，這些容器含有本發(fā)明的該組合物。在這些藥盒中，每個(gè)容器可以是相同的尺寸，并且每個(gè)容器含有相同量的組合物，如同每個(gè)其他的容器，或者不同的容器可以是不同的尺寸和/或含有不同量的組合物或具有不同組分的組合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將立刻理解到容器尺寸和內(nèi)容物的很多不同的構(gòu)型可以通過本發(fā)明預(yù)見到，因此不需要在此特別地列舉所有置換。通常，該藥盒包括容器，用來容納該藥盒的組分，并且被考慮為包括多個(gè)容器的一種組合的單個(gè)包裝。因此，這些組分被說成在該藥盒之內(nèi)有待處于包裝的組合。除了容納 本發(fā)明的該組合物的一個(gè)容器之外，該藥盒還可以包括另外的容器，這些另外的容器容納本發(fā)明的另外的組合物。每個(gè)容器可以容納足夠用于本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方案的單一劑量的受體拮抗劑，或者它還可以容納足夠用于二個(gè)或多個(gè)劑量的受體拮抗劑。不同容器可以容納不同量的本發(fā)明的組合物。因此，在實(shí)施方案中，該藥盒包括足量的受體拮抗劑，用來執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的該方法的一個(gè)實(shí)施方案。該藥盒可以進(jìn)一步包括一些或所有輔助材料以及用來準(zhǔn)備和執(zhí)行本發(fā)明的一種方法所需要的材料，例如，但不限于，注射器、無菌水或一種無菌的水溶液。在一些實(shí)施方案中，這些藥盒包括用來水合這些藥盒的組合物的一種或多種液體。
顏提供了以下實(shí)例來說明本發(fā)明的實(shí)施方案可以減少激素變化癥狀，包括熱潮紅、盜汗、和血壓波動(dòng)。本發(fā)明的實(shí)施方案對(duì)于在不同條件下的患者是有效的。然而，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將可以理解到這些實(shí)例僅僅是為了說明的目的，而絕不旨在限制本發(fā)明的范圍。實(shí)例I :右美沙芬，例如，氫溴酸右美沙芬，消除在涉及部分子宮切開術(shù)、激素替代療法和乳腺癌手術(shù)/治療的病例中的熱潮紅如前所述，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及施用有效量的、5-HT 2A亞型和/或D2亞型多巴胺受體的一種拮抗劑(如右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)或右啡烷)來減輕與激素變化相關(guān)的癥狀。這個(gè)實(shí)例涉及氫溴酸右美沙芬的使用，氫溴酸右美沙芬已經(jīng)用于具有乳腺癌病史的患者，用來成功地減輕熱潮紅或其他激素變化癥狀的發(fā)生。以下描述了給一位患者使用本發(fā)明的這些方法和組合物的一個(gè)真實(shí)的、具體的、過去的實(shí)例，說明右美沙芬，例如，氫溴酸右美沙芬減輕與激素變化有關(guān)的癥狀的有效性。以下的來自一位患者的實(shí)例說明右美沙芬(例如，氫溴酸右美沙芬)減輕與激素變化有關(guān)的癥狀的有效性。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將可以理解到這個(gè)具體實(shí)例不是旨在限制本發(fā)明的范圍。例如，本發(fā)明的實(shí)施方案可以使用其他方案，包括5-HT 2A亞型和/或D2亞型多巴胺受體的其他拮抗劑。1993年9月，一位31歲的女性已經(jīng)經(jīng)歷嚴(yán)重的月經(jīng)周期癥狀，需要進(jìn)行部分子宮切除術(shù)。在手術(shù)的少數(shù)幾個(gè)月之內(nèi)，她開始經(jīng)歷熱潮紅、盜汗和失眠。這些癥狀在白天/晚上多次發(fā)生，持續(xù)數(shù)分鐘。大約在手術(shù)之后一年，她接受Cenestin (—種激素替代療法，即，HRT)。當(dāng)開始服用Cenestin 時(shí)，這位患者報(bào)告她的熱潮紅的頻率和強(qiáng)度降低了。2006年，由于熱潮紅、盜汗和易怒的增加，停用了 Cenestin 。此時(shí)，這位患者開始服用Wellbutrin 的劑量并且接受另一種雌激素和睪酮的激素替代療法來治療熱潮紅、盜汗和其他絕經(jīng)期癥狀。當(dāng)開始這種新的治療時(shí)，這位患者報(bào)告她的熱潮紅、盜汗和其他的絕經(jīng)期癥狀的頻率和強(qiáng)度明顯降低了。2008年11月，46歲，這位患者被診斷為乳腺癌二期，并且立即停止HRT。接著，該患者經(jīng)受了腫塊切除術(shù)，切除了 14個(gè)淋巴結(jié)(其中一個(gè)檢測(cè)呈陽性)。此時(shí)，絕經(jīng)期癥狀復(fù)原了。2008年12月，該患者經(jīng)歷了強(qiáng)化的 化療治療，化療治療持續(xù)到2009年4月。此時(shí)，繼續(xù)進(jìn)行較低強(qiáng)度的化療治療，直到2009年11月。從2009年4月到2009年6月，該患者還接受了放射治療。在放射治療結(jié)束時(shí)，該患者開始進(jìn)行Tamoxifen 方案。自從開始用Tamoxifen 進(jìn)行治療，熱潮紅、盜汗以及其他絕經(jīng)期癥狀在強(qiáng)度方面增加了。2009年2月，該患者用維生素E和Clonidine 進(jìn)行治療，Clonidine 是一種血壓的藥物，還被用來減少絕經(jīng)期癥狀。Clonidine 是一種直接作用的α 2腎上腺素能興奮劑，它用來治療若干醫(yī)學(xué)病癥。Clonidine 對(duì)減少絕經(jīng)期癥狀沒有作用。2009年6月，Clonidine 和 ffellbutrin 都停用。2009年6月，該患者用Neurontin 進(jìn)行治療(類屬稱是加巴噴丁), Neurontin 是一種癲癇發(fā)作或神經(jīng)疼痛的藥物，也被用來減少絕經(jīng)期癥狀。它最初被研制是用來治療癲癇，而當(dāng)前加巴噴丁被廣泛用來減輕疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛。Neurontin 對(duì)減少絕經(jīng)期癥狀沒有作用，2009年8月停用。此時(shí)，該患者用Effexor (類屬名稱是文拉法辛)進(jìn)行治療，Effexor 最初是用來于治療成人的嚴(yán)重抑郁癥、廣泛性焦慮癥障礙、社交焦慮障礙、強(qiáng)迫性障礙、驚恐障礙、以及絕經(jīng)期的熱潮紅的藥物。Clonidine 對(duì)減少絕經(jīng)期癥狀沒有作用，2009年10月停用。此時(shí)，該患者再次開始Wellbutrin 來治療熱潮紅、盜汗和其他絕經(jīng)期癥狀。Wellbutrin 對(duì)減少熱潮紅、盜汗和其他絕經(jīng)期癥狀沒有作用。同樣在此時(shí)，她開始服用黑升麻(一種草藥療法)來治療這些適應(yīng)癥，但黑升麻對(duì)減少這些適應(yīng)癥沒有作用。隨后，2010年I月，開始服用右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，每日30mg的劑量(每12小時(shí)15mg)，該患者報(bào)告在開始服用右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬二天之后，熱潮紅、盜汗和其他絕經(jīng)期癥狀的發(fā)生明顯減少。三天之后，熱潮紅、盜汗和其他絕經(jīng)期癥狀急劇減少，并且到第三天全部消失。繼續(xù)并且保持相同的劑量持續(xù)另外的5天。得到患者的許可，然后停用右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，絕經(jīng)期癥狀在24小時(shí)之內(nèi)重新出現(xiàn)。在再次開始用右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬治療之后的24小時(shí)之內(nèi)，這些癥狀再次被消除。繼續(xù)右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬的治療，并且得到患者的許可，停用Wellbutrin ，熱潮紅、盜汗和其他絕經(jīng)期癥狀沒有重新出現(xiàn)。實(shí)例2 :右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬消除在沒有乳腺癌病史的絕經(jīng)期女性中的熱潮紅下表匯總了來自未曾有乳腺癌病史，但具有可能由于進(jìn)入自然絕經(jīng)導(dǎo)致的激素變化癥狀的女性測(cè)試受試者的資料。給予這些測(cè)試病例的劑量是早上15mg和晚上15mg的右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬。通過評(píng)定熱潮紅的嚴(yán)重程度和頻率，注意到激素變化癥狀減少。
表I.在沒有乳腺癌病史的絕經(jīng)期女性中對(duì)右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬的反應(yīng)
權(quán)利要求
1.一種用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的方法，該方法包括 鑒定一位具有ー種或多種激素變化癥狀的受試者；并且 將ー個(gè)有效量的一種受體拮抗劑施用給該受試者，其中該受體拮抗劑結(jié)合到選自5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和多巴胺2型(D2亞型)受體的至少ー種受體上。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該受體拮抗劑包括右美沙芬和右啡烷中的至少ー種。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述右美沙芬是氫溴酸右美沙芬。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該受體拮抗劑主要是由右美沙芬組成。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該受體拮抗劑主要是由氫溴酸右美沙芬組成。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該受體拮抗劑主要是由右啡烷組成。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述激素變化癥狀包括熱潮紅和盜汗。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其中一種受體拮抗劑的有效量是每日從O.Img至lOOmg。
9.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該受試者是一位女性。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其中該受試者是一位男性。
11.一種用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的方法，該方法包括 鑒定一位具有ー種或多種激素變化癥狀的受試者；并且 將ー個(gè)有效量的一種受體拮抗劑以及已知的減少或預(yù)防這些激素變化癥狀的另ー種化合物施用給該受試者，其中該受體拮抗劑結(jié)合到選自5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和多巴胺2型(D2亞型)受體的至少ー種受體上。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該受體拮抗劑包括右美沙芬和右啡烷中的至少ー種。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述另ー種化合物是加巴噴丁。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所施用的一種受體拮抗劑的量是每日從O.Img至IOOmg,并且被施用的加巴噴丁的量是姆日從Img至900mg。
15.一種用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的藥物組合物，該藥物組合物包括 在一種藥學(xué)上可接受的載體中的一個(gè)有效量的一種受體拮抗劑，所述受體拮抗劑屬于以下類型，該類型結(jié)合到選自5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和/或多巴胺2型(D2亞型)受體的至少ー種受體上；并且 其中該受體拮抗劑被用來治療或預(yù)防激素變化癥狀。
16.一種用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的藥盒，該藥盒包括 在一種藥學(xué)上可接受的載體中的一個(gè)有效量的一種受體拮抗劑，所述受體拮抗劑屬于以下類型，該類型結(jié)合到選自5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和/或多巴胺2型(D2亞型)受體的至少ー種受體上；以及 用于執(zhí)行本發(fā)明的至少ー種方法的說明書。
17.如權(quán)利要求16所述的藥盒，其中該受體拮抗劑是以下各項(xiàng)之ー右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金剛、利魯唑、阿替加奈、地佐環(huán)平(Dizocipline)、HU-211、瑞馬西胺、凱托米酮、美沙酮以及曲馬多。
18.如權(quán)利要求17所述的藥盒，其中所述右美沙芬是氫溴酸右美沙芬。
19.如權(quán)利要求16所述的藥盒，進(jìn)一歩包括一種藥學(xué)上可接受的形式的受體拮抗劑，該形式是以下各項(xiàng)中的至少ー種ロ服劑型、注射劑、吸入劑、以及透皮貼劑。
20.如權(quán)利要求19所述的藥盒，其中所述ロ服劑型包括溶液、凝膠、片劑、膠囊、或者粉末。
21.如權(quán)利要求19所述的藥盒，其中所述ロ服劑型包括一種控制釋放劑型、具有ー種基質(zhì)組合物的多孔網(wǎng)絡(luò)的ー種快速分散劑型、或者ー種固體快速崩解劑型。
22.如權(quán)利要求19所述的藥盒，其中該ロ服劑型包括至少ー種微粒組合物以及ー種生物可降解的并且生物相容意義上可接受的微粒聚合物載體。
23.如權(quán)利要求19所述的藥盒，其中所述ロ服劑型包括至少ー種持續(xù)釋放微粒，該持續(xù)釋放微粒是通過將該受體拮抗劑與ー種生物可降解的并且生物相容的聚合物一起溶解在ー種溶劑中以形成一個(gè)有機(jī)相，并且提取該溶劑以形成微粒而產(chǎn)生的。
24.如權(quán)利要求19所述的藥盒，其中該ロ服劑型包括一種微囊化的藥物組合物，該藥物組合物具有一種選定的釋放特性、是通過一種用于制備微粒的方法制備的，該方法包括 (a)制備ー種乳液，該乳液包括ー個(gè)第一相和ー個(gè)第二相，其中該第一相包括該受體拮抗劑、一種聚合物、以及用于該聚合物的一種溶劑； (b)在一種急冷液體中將該乳液進(jìn)行急冷以形成含有該受體拮抗劑的微粒； (C)選擇這些微粒的有待執(zhí)行的一種中間干燥度，從而實(shí)現(xiàn)該選定的釋放特性。
(d)洗滌這些微粒；并且 (e)最終干燥這些微粒。
25.如權(quán)利要求19所述的藥盒，其中該ロ服劑型是一種多相的持續(xù)釋放微粒組合物，該微粒組合物是通過ー種方法制備的，該方法包括將該受體拮抗劑以及ー種生物可降解的并且生物相容的聚合物溶解在ー種溶劑中以形成一個(gè)有機(jī)相；提取該溶劑以形成微粒；并且合并具有多個(gè)尺寸的微粒以便由此形成一種組合物，該組合物以多相的方式遞送該受體拮抗劑。
26.如權(quán)利要求16所述的藥盒，包括該受體拮抗劑以及至少ー種選自下組的物質(zhì)，該組由以下各項(xiàng)組成營(yíng)養(yǎng)素類、維生素類、其他活性成分、增甜劑類、調(diào)味劑類、著色劑類、表面活性劑類、防腐劑類、抗氧化劑類、粘度增強(qiáng)劑類、以及礦物質(zhì)類。
27.如權(quán)利要求16所述的藥盒，包括多個(gè)容器，這些容器含有該受體拮抗劑。
28.如權(quán)利要求16所述的藥盒，其中該有效量的受體拮抗劑被給予一位女性。
29.如權(quán)利要求16所述的藥盒，其中該有效量的受體拮抗劑被給予一位男性。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防激素變化癥狀的方法、組合物、以及藥盒。這種方法包括以下步驟將有效量的一種受體拮抗劑施用給具有一種或多種激素變化癥狀的一位受試者。該受體拮抗劑結(jié)合到選自5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)和/或多巴胺2型(D2亞型)受體的至少一種受體上。
文檔編號(hào)A61P5/00GK102858343SQ201180020427
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月2日
發(fā)明者小喬治·E·羅伊斯特 申請(qǐng)人:佛溫特制藥有限公司