專利名稱：以2，3-二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磁共振成像造影劑，具體涉及以2，3_ 二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來,磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)已經(jīng)成為醫(yī)療診斷中一種常規(guī)診斷方法，隨著新型磁成像技術(shù)，比如功能磁共振成像(Functional MRI)、灌注磁共振成像(Perfusion MRI)等的開發(fā)和臨床應(yīng)用，以及高磁場強(qiáng)度儀器的投入使用，對具有高磁弛豫效率，高水溶性，低滲透壓，低毒性的優(yōu)良造影劑的需求變得日益重要。造影劑在磁共振成像中的作用是改變順磁離子周圍的水分子中氫原子的弛豫時間，增大被檢測的目標(biāo)部位與周邊背景組織的磁信號差異，提高所獲圖像的對比度和清晰度，以利于對疾病和損傷的準(zhǔn)確判斷。目前用于臨床的造影劑主要為含釓離子的小分子配合物，按照其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為兩類鏈狀類(DTPA類似物)，大環(huán)類(D0TA類似物)。其中大環(huán)類由于其自身所具有的高的動力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性，低毒性而備受關(guān)注，例如，Gd-DOTA (Dotarem,多它靈)， Gd-HP-D03A(ProHance，普絡(luò)顯思)，而Gd-DOTA穩(wěn)定常數(shù)比鏈狀Gd-DTPA高105，其弛豫效率(單位濃度的造影劑對水分子中氫原子的弛豫時間的改變)約為3.6±Ojs-1HiT1; 其中非離子型造影劑更受人們青睞，因其較低的滲透壓，不會對血管造成額外損傷，例如 Gd-HP-D03A (ProHance，普絡(luò)顯思)(630m0sm/kg)比 Gd-DOTA (Dotarem，多它靈)(1350m0sm/ kg)的滲透壓低一倍多。影響造影劑弛豫效率的其它主要因素包括與順磁離子配位的內(nèi)配層水分子數(shù)目(q)、配位水分子與溶劑水分子的交換速率(kj、分子的旋轉(zhuǎn)速率(旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間) (τκ)等；配位水?dāng)?shù)目的提高往往導(dǎo)致造影劑穩(wěn)定常數(shù)(Ka)的下降，使得釓離子在體內(nèi)環(huán)境中從配合物分子中解離出來，對人體產(chǎn)生毒性，這將嚴(yán)重限制造影劑的應(yīng)用，所以，為提高造影劑的弛豫效率，更具操作性的方法是減慢造影劑分子的旋轉(zhuǎn)速率。為達(dá)此目的，小分子造影劑被連接(共價或非共價形式)到不同種類的大分子物質(zhì)上，如脂質(zhì)體、高分子聚合物、樹枝形分子、納米顆粒、蛋白質(zhì)等，試圖利用這些大分子較長的旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間來降低順磁基團(tuán)的旋轉(zhuǎn)速度，然而此類造影劑的缺點(diǎn)就是在人體中代謝緩慢，滯留時間長，可能造成慢性中毒等副作用，因而限制了此類造影劑的應(yīng)用；另一提高分子旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間的方法是構(gòu)建多核的造影劑分子，即將多個小分子造影劑連接為一個分子量較大的分子。隨著整個分子的旋轉(zhuǎn)相關(guān)時間的延長，多核造影劑的弛豫效率較單核小分子造影劑有所提高，但與理論預(yù)測的結(jié)果仍然有差距。研究表明，決定造影劑效率的實(shí)際上是順磁離子的旋轉(zhuǎn)速率而非整個分子總體的旋轉(zhuǎn)速率(Tgl-J，當(dāng)連接基團(tuán)為柔性較強(qiáng)的烷烴鏈時，無論是小分子造影劑與大分子進(jìn)行連接還是小分子造影劑相互連接為多核分子，其順磁離子自身的旋轉(zhuǎn)均與分子整體的旋轉(zhuǎn)有較大差異，例如，Andre E. Merbach小組合成的[B0 {Gd (D03A) (H2O) }2]造影劑(Water Exchange and Rotational Dynamics of the Dimeric Gadolinium(111)Complex[BO{Gd(D03A)(H2O) }2] A Variable-Temperature and-Pressure 17O NMR Study Inorg. Chem. 1996，35，3375-3379)，兩個螯合配體 D03A 之間
用柔性很強(qiáng)的烷基醚鏈= 2,4)鏈接，結(jié)果表明總的旋轉(zhuǎn)速率 (τ globe-r)雖比單核造影劑明顯增大，但是順磁離子的旋轉(zhuǎn)速率(T1(K;al_r)仍是限制弛豫效率增高的主要原因。同時，很多構(gòu)建二核或多核造影劑的設(shè)計和合成過程涉及到羧酸與胺基的縮合反應(yīng)，此類縮合反應(yīng)需要消耗掉原本用于順磁離子螯合的配位基團(tuán)羧基而生成酰胺 (Gadolinium Complexation by a New DTPA-Amide Ligand. Amide Oxygen Coordination Inorg. Chem. 1990，29，1488-1491)，這就造成造影劑分子中順磁離子的配位能力降低，致使分子的熱力學(xué)穩(wěn)定性，配位水分子與溶劑水分子的交換速率(kM)隨之下降。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的造影劑采用柔性鏈的連接基團(tuán)而導(dǎo)致弛豫效率低和熱力學(xué)穩(wěn)定性差的問題，而提供以2，3-二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑及其制備方法。以2，3- 二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑，該造影劑是在2，3- 二喹惡啉上同時共價連接兩個D03A(2，2'，2" -(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三基)三乙酸)基團(tuán)，每個D03A基團(tuán)再分別與一個順磁離子Gd3+螯合形成配合物，具有如下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.以2，3- 二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑，其特征在于，該造影劑是在2， 3- 二喹惡啉上同時共價連接兩個D03A基團(tuán)，每個D03A基團(tuán)再分別與一個順磁離子Gd3+螯合形成配合物，具有如下結(jié)構(gòu)
2.以2，3-二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，該方法由以下步驟實(shí)現(xiàn)步驟一 2，3_ 二(溴甲基)喹惡啉的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鄰苯二胺溶解于無水四氫呋喃中，在0°C 10°C下攪拌，向體系中加入 I，4- 二溴-2，3- 丁二酮的四氫呋喃溶液，得到混合溶液，所述的鄰苯二胺與I，4- 二溴-2， 3-丁二酮的摩爾比為1.05 1，將上述混合溶液逐漸升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)2 4小時后停止反應(yīng)，得到反應(yīng)產(chǎn)物，將上述產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行層析分離，得白色固體2，3_ 二(溴甲基) 喹惡啉；步驟二 (tBu-DOSA)2-BMQX 的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將tBu-DCBA -HBr和NaHCO3加入反應(yīng)管中，加入干燥的乙腈溶解，攪拌，得到混合溶液，將步驟一得到的2，3-二(溴甲基)喹惡啉加入到上述混合溶液中，回流過夜， 得到反應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)物用硅膠柱分離，得淡橙色固體粉末；步驟三除去叔丁基保護(hù)基團(tuán)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟二得到的淡橙色固體粉末溶解于三氟乙酸中，于0°C 25°C下攪拌，再于室溫下反應(yīng)24 48小時，停止反應(yīng)后，減壓蒸餾除掉溶劑三氟乙酸，得到油狀物， 將得到的油狀物溶解于甲醇中，冷卻至0°C 5°C，向體系中緩慢滴加乙醚，直至沉淀完全， 過濾，真空干燥得(D03A)2-BMQX 土黃色粉末狀固體；步驟四與釓離子螯合將GdCl3溶液加入步驟三得到的(D03A)2-BMQX水溶液中，于50°C 80°C下反應(yīng)24小時 48小時，即得到(Gd-D03A)2-BMQX，所述的(D03A) 2_BMQX與GdCl3摩爾比為I 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以2，3-二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，所述的步驟二中反應(yīng)溫度為75°C 82°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以2，3-二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，所述的步驟二中NaHC03、tBu-DCBA · HBr和2，3- 二(溴甲基)喹惡啉的摩爾比為7. 3 : I. 8 : I。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以2，3-二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，所述的步驟四中水溶液的PH值為6-7. 5。
全文摘要
以2，3-二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑及其制備方法，涉及磁共振成像造影劑領(lǐng)域。解決現(xiàn)有技術(shù)中的造影劑采用柔性鏈連接基團(tuán)而導(dǎo)致弛豫效率低和熱力學(xué)穩(wěn)定性差的問題。該造影劑是在剛性連接基團(tuán)2，3-二喹惡啉上同時共價連接兩個DO3A基團(tuán)，再與順磁性金屬離子Gd3+螯合而得到的，本發(fā)明還提供了以2，3-二喹惡啉為連接體的二核磁共振成像造影劑的制備方法。本發(fā)明造影劑(Gd-DO3A)2-BMQX的弛豫效率可達(dá)到6.2mM-1s-1，且具有良好的穩(wěn)定性，毒性小。
文檔編號A61K49/10GK102584869SQ20111044752
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月28日
發(fā)明者徐經(jīng)偉, 楊衛(wèi), 趙桂燕 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所