專(zhuān)利名稱(chēng)：一種三七總皂苷凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種三七總皂苷凍干粉針及其制備方法。
技術(shù)背景
三七總皂苷凍干粉針冷凍干燥時(shí)間一般在30小時(shí)以上，最短的亦需要20小時(shí)左右。針對(duì)三七總皂苷冷凍干燥的詳細(xì)研究未見(jiàn)有公開(kāi)文獻(xiàn)報(bào)道，以下是與冷凍干燥技術(shù)有關(guān)的一些中藥、西藥凍干粉針劑的制備工藝文獻(xiàn)。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)96101652. 3涉及到一種用于治療心腦血管疾病的特殊劑型的藥物，但是并沒(méi)有給出具體的冷凍方法及條件。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200610010988. 5在其內(nèi)容中寫(xiě)明，將過(guò)濾后的三七總皂苷提取液分裝，送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷卻至-36 -39 °C，2-5小時(shí)，逐步緩慢升溫至 39-480C (約需要23小時(shí))，取出制品，軋蓋、包裝、檢驗(yàn)，得到凍干粉針成品。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200910000859. 1涉及一種三七總皂苷凍干粉及其制備方法，該專(zhuān)利中將三七總皂苷溶于75°C注射用水中，攪拌使其溶解，再加入氯化鈉，溶解后加入甘露醇，攪拌至完全溶解，加入藥用炭煮沸15分鐘，過(guò)濾，濾液加注射用水至2000ml，調(diào)節(jié)pH值至6. 5-7. 0,取樣檢測(cè)合格后，精濾，用0. 22 μ m濾器循環(huán)過(guò)濾，檢測(cè)合格后，灌裝，半壓塞， 送入冷凍真空干燥機(jī)，先快速冷至-37 39°C，保溫0. 5-2小時(shí)，然后逐步升溫，升華干燥， 至成品溫度達(dá)到22- °C，壓塞，取出制品，軋蓋。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200710065619. 0中公開(kāi)了冷凍干燥技術(shù)包括如下步驟將三七總皂苷混合液送入冷凍真空干燥機(jī)，快速冷至_40°C，保持2-4小時(shí)，抽真空至約IPa以下，逐步緩慢升溫至30-40°C，保溫2-4小時(shí)。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200710178553. 6公開(kāi)了冷凍干燥技術(shù)如下以重量配比10 1 取三七總皂苷粉及乳糖，加注射用水溶解，加0. 5 %活性炭脫色，分別以絹布、0. 45 μ m和 0. 2 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，濾液加注射用水至按三七總皂苷計(jì)0. 20g/ml，調(diào)節(jié)pH值至 5. 5，0. 2 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，進(jìn)行冷凍干燥，先快速冷卻至_38°C，保溫1小時(shí)，然后逐步升溫，升華干燥，至成品溫度達(dá)到25°C，凍干結(jié)束，全程15小時(shí)。
上述文獻(xiàn)中公開(kāi)的三七總皂苷凍干粉針的組成中加入了氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化鈉、葡萄糖酸鈣或磷酸鈣等輔料，其冷凍干燥過(guò)程均在20小時(shí)以上，甚至達(dá)到60小時(shí)。盡管專(zhuān)利申請(qǐng)200710178553. 6雖然所用時(shí)間較短(14-19小時(shí)之間)，但因?yàn)槠涮砑恿巳樘亲鳛閮龈蛇^(guò)程的支架劑，使最終成品除了三七總皂苷外還含有乳糖。
注射劑的安全性問(wèn)題近年來(lái)暴露出很多問(wèn)題，在注射劑中使用藥物之外的輔料， 會(huì)導(dǎo)致病患在治療過(guò)程中不得不同時(shí)接受更多不必要的物質(zhì)進(jìn)入血液，為產(chǎn)生不良反應(yīng)埋下了隱患；而在制備方法中，生產(chǎn)耗能大，周轉(zhuǎn)時(shí)間長(zhǎng)。
針對(duì)現(xiàn)有冷凍干燥方法中存在的問(wèn)題，發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究，最終提出了本發(fā)明。4發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種三七總皂苷凍干粉針。
本發(fā)明還提供了上述三七總皂苷凍干粉針的制備方法。
本發(fā)明提供的三七總皂苷凍干粉針，是由三七總皂苷和注射用水制備而成。
本發(fā)明還提供了上述三七總皂苷凍干粉針的制備方法
將三七總皂苷用注射用水制備成濃度為5. 0-25.0% (g/ml)的三七總皂苷水溶液，分裝，放入冷凍干燥設(shè)備中
1)預(yù)凍與熱平衡啟動(dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在0.25h_lh內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-IO0C，并維持 0. 25h-0. 75h ；
2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在0. 25h-lh內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-30°C以下，溫度到達(dá)-30°C后，在0. 25h-0. 75h內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至_45°C以下；控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力至10 以下并維持0. 5-2h ；
3)升華前期設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為-4°C，且真空維持在10 以下，保溫 0. 5-3h ；
4)升華后期調(diào)整真空度為50士30 ，且維持冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度在_4°C，繼續(xù)保溫l-5h ；
5)解析升華結(jié)束后，設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為35°C-50°C，維持0. ^i_3h，并調(diào)整真空度為35 士 201 ;
6)當(dāng)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度到達(dá)35°C，且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力恢復(fù)10 以下并保持Ih后，即得凍干粉針。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供的三七總皂苷凍干粉針的制備方法包括以下步驟
將三七總皂苷用注射用水制備成濃度為5. 0-25.0% (g/ml)的三七總皂苷水溶液，分裝，放入冷凍干燥設(shè)備內(nèi)
1)預(yù)凍與熱平衡啟動(dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在0.75h內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度下降至-10°c，并維持0. 5h ；
2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在0. 75h內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-30°C 以下，溫度到達(dá)-30°C后，在0. 5h內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至_45°C以下；然后控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力至10 以下并維持1. 5h ；
3)升華前期設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為_(kāi)4°C且真空維持在10 以下，保溫1. 5h ；
4)升華后期調(diào)整真空度為50 士 30 且維持冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度在-4°C，繼續(xù)保溫3h ；
5)解析升華結(jié)束后，設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為35°C -50°C，維持2h，并調(diào)整真空度為 25 士 101 ;
6)當(dāng)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度到達(dá)35°C且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力恢復(fù)10 以下并保持Ih后，包裝。
上述方法中
所述三七總皂苷可以通過(guò)市售購(gòu)買(mǎi)，或通過(guò)常規(guī)方法制備，或通過(guò)以下方法制備 三七用乙醇提取，提取液濃縮后，過(guò)柱，用水、乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，脫色，收集脫色后的流出液，精制，回收乙醇至無(wú)醇味，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.06-1. 10，干燥，即得。
所述放熱是指溶液過(guò)冷到冰點(diǎn)后，其內(nèi)產(chǎn)生晶核以后，自由水才會(huì)開(kāi)始以冰的形式結(jié)晶，同時(shí)放出結(jié)晶熱使其溫度上升到冰點(diǎn)，放出結(jié)晶熱的過(guò)程就是放熱過(guò)程。
所述步驟4)和幻的控制方法調(diào)整真空度時(shí)，通過(guò)從排氣口對(duì)面箱壁打開(kāi)進(jìn)氣口，使箱內(nèi)水汽得到外力推動(dòng)，加快水汽排出，從而提高干燥速度，在這個(gè)操作過(guò)程中，不完全破壞真空。
所述升華在本發(fā)明中是指三七總皂苷濃縮液中的水份從固態(tài)不經(jīng)過(guò)液態(tài)直接轉(zhuǎn)變?yōu)闅鈶B(tài)的過(guò)程。
步驟6)所述壓力的測(cè)試方法為壓力升測(cè)試法，具體為關(guān)閉中隔閥120秒，控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力，120秒內(nèi)上升不超過(guò)0. 8Pa，則確認(rèn)產(chǎn)品基本無(wú)水分蒸發(fā)，壓力升測(cè)試合格后，停機(jī)。
本發(fā)明還提供了一種150mg以下裝量的三七總皂苷凍干粉針，由以下方法制備而成
1)取三七粉碎成粗粉，用三七體積的2-20倍50-95%乙醇加熱提取2_5次，每次 1-5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇并減壓濃縮，制成每Iml含生藥約0. I-Ig ；
2)按濃縮液體積加0. 5-1. 5%氯化鈉，攪勻，靜置12_36小時(shí)，濾過(guò)；
3)濾液經(jīng)脫脂處理后，以流速為0. 5-15BV/h過(guò)大孔吸附樹(shù)脂柱，用水洗滌，水洗液棄去，繼用40-80%不同濃度乙醇液洗脫，收集洗脫液；
4)流出液加壓通過(guò)藥材量的10-150%的中性氧化鋁柱(柱內(nèi)壓1-lOOkg/cm2，流速為0. 5-15BV/h)，收集流出液；
5)流出液精制，回收乙醇至無(wú)醇味，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.06-1. 10(50°C )，干燥，加水使溶液中三七總皂苷水溶液的濃度為5.0-25.0% (g/ml)，然后按照裝量分裝，放入冷凍干燥設(shè)備內(nèi)中
預(yù)凍與熱平衡啟動(dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在0.25-lh內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-10°C， 并維持 0. 25h-0. 75h ；
凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在0. 25-lh內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-30°C 以下，溫度到達(dá)-30°C后，在0. 25-0. 75h內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至_45°C以下；然后控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力至10 以下并維持0. 5-2h ；
升華前期設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為-4 °C，且真空維持在10 以下，保溫 0. 5-3h ；
升華后期調(diào)整真空度為50士30 ，且維持冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度在_4°C，繼續(xù)保溫 l-5h ；
解析升華結(jié)束后，設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為35°C -50°C，維持0. ^i_3h，并調(diào)整真空度為35 士 IOPa ；
當(dāng)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度到達(dá)35°C且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力恢復(fù)10 以下并保持Ih后，即得。
上述方法中
所述三七為三七主根和/或三七蘆頭。
所述步驟3)中所用的大孔吸附樹(shù)脂的類(lèi)型為D101、D201、AB-8或NKA-9等。
BV為柱體積的倍數(shù)。
本發(fā)明提供的三七總皂苷凍干粉針及其制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、本發(fā)明提供的三七總皂苷凍干粉針，復(fù)溶性好、含水量低、外觀(guān)成型好
1)復(fù)溶性好復(fù)溶時(shí)間短，在1分鐘以?xún)?nèi)即可全部溶解；
2)含水量低現(xiàn)有技術(shù)中三七總皂苷凍干粉針的含水量為3. 0-5. 5%，本發(fā)明提供的凍干粉針含水量為2%以下，甚至可以達(dá)到的含水量；
3)外觀(guān)成型好本發(fā)明提供對(duì)三七總皂苷凍干粉針外觀(guān)形態(tài)孔隙疏松，具有海綿狀團(tuán)狀結(jié)構(gòu)，無(wú)硬殼、萎縮、塌陷、灰散等現(xiàn)象；
4)現(xiàn)有技術(shù)中，三七總皂苷凍干粉針中含有氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化鈉、葡萄糖酸鈣或磷酸鈣等輔料，在注射劑中使用藥物之外的輔料，會(huì)導(dǎo)致病患在治療過(guò)程中不得不同時(shí)接受更多不必要的物質(zhì)進(jìn)入血液，為產(chǎn)生不良反應(yīng)埋下了隱患。本發(fā)明用三七總皂苷和注射用水直接制備成凍干粉，避免了現(xiàn)有技術(shù)的凍干粉針的缺點(diǎn)。
2、本發(fā)明提供的凍干粉針的制備方法
凍干過(guò)程的時(shí)間非常短在三七總皂苷冷凍干燥過(guò)程中增加對(duì)流水汽，縮短了三七總皂苷的干燥時(shí)間。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)箱內(nèi)真空度低于10 時(shí)，對(duì)傳熱不利，產(chǎn)品不易獲得熱量，升華速率反而降低。但是，當(dāng)真空度高于100 時(shí)，產(chǎn)品內(nèi)冰的升華速率減慢，產(chǎn)品吸熱量降減少。 因此，本發(fā)明在升華后期及解析注入氣體，將真空度控制在10-80 之間，既利于熱量的傳遞又利于升華的進(jìn)行，成倍地縮短了凍干時(shí)間。
3、與現(xiàn)有冷凍干燥技術(shù)相比，原凍干時(shí)間需要30小時(shí)以上，只需8-16小時(shí)即可達(dá)到相同的干燥效果，使原每1. 5-2天只能生產(chǎn)一批提高為每天能生產(chǎn)一批，效率提高50% 以上。另外，由于干燥時(shí)間縮短，能耗方面亦可節(jié)約50%以上的支出，有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
4、現(xiàn)有中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200710178553. 6中公開(kāi)了最少使用14小時(shí)凍干完成的實(shí)施例，但是該凍干粉針中有乳糖等輔料，即需要借助外物來(lái)協(xié)助縮短凍干時(shí)間，而本發(fā)明三七總皂苷的冷凍干燥過(guò)程不需要添加輔料或支架劑。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明提供的三七總皂苷可以通過(guò)市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)，也可以制備，本發(fā)明提供了其制備方法，但是不應(yīng)該對(duì)三七總皂苷進(jìn)行限制，三七總皂苷濃縮液的制備方法
三七粉碎成粗粉，用乙醇提取5次，每次加三七重量2倍量的50%的乙醇，每次提取時(shí)間1小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇并減壓濃縮，制成每Iml含生藥約0. Ig的濃縮液，然后加入濃縮液體積的0. 5%的氯化鈉，攪勻，靜置12小時(shí)，濾過(guò)；
濾液經(jīng)脫脂處理后，以流速為0. 5BV/h過(guò)DlOl大孔吸附樹(shù)脂柱，用水洗滌，水洗液棄去；然后依次用40%、50%、60%、70%、80%乙醇液梯度洗脫，收集洗脫液。
三七總皂苷洗脫液加壓通過(guò)藥材量重量的150%的中性氧化鋁柱(柱內(nèi)壓為 lOOkg/cm2，流速為15BV/h)，收集流出液。流出液精制，回收乙醇至無(wú)醇味，濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 03-1. 10 (500C )，干燥，粉碎，即得三七總皂苷。
實(shí)施例1 150mg裝量的三七總皂苷凍干粉針
方法將三七總皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七總皂苷的濃度為15.0% (g/ml)，然后按照150mg裝量分裝，每瓶灌裝1ml，置凍干機(jī)內(nèi)
1)預(yù)凍與熱平衡啟動(dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在0. 75h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度降至-10°C，并維持 0. 5h ；
2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在0. 75h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度降至-30°C以下， 溫度到達(dá)-30°C后，在0. 5h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度降至_45°C以下；控制凍干機(jī)內(nèi)壓力至10 以下并維持1. 5h ；
3)升華前期設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為-4°C，且真空維持在10 以下，保溫1. 5h ；
4)升華后期調(diào)整真空度為50士30 ，且維持凍干機(jī)內(nèi)溫度在-4°C，繼續(xù)保溫 3h ；
5)解析升華結(jié)束后，設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為35°C，維持2h，并調(diào)整真空度為 25士10Pa。
6)當(dāng)凍干機(jī)內(nèi)溫度到達(dá)35°C，且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，控制凍干機(jī)內(nèi)恢復(fù)10 以下并保持Ih后，進(jìn)行壓力升測(cè)試，停機(jī)，包裝，即得三七總皂苷凍干粉針劑。
冷凍干燥過(guò)程耗時(shí)11. 5小時(shí)。
實(shí)施例2 IOOmg裝量的三七總皂苷凍干粉針
方法將三七總皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七總皂苷的濃度為10.0% (g/ml)，按照IOOmg裝量分裝，每瓶灌裝1ml，置凍干機(jī)內(nèi)。
1)預(yù)凍與熱平衡啟動(dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在0. 25h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度下降至-10°C，并維持 0. 25h ；
2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在0. 25h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度降至-30°C以下， 溫度到達(dá)-30°C后，在0. 25h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)降溫至-45°C以下；控制凍干機(jī)內(nèi)至10 以下并維持0. 5h ；
3)升華前期設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為_(kāi)4°C，且真空維持在10 以下，保溫0. 5h ；
4)升華后期調(diào)整真空度為50士30 ，且維持凍干機(jī)內(nèi)溫度在-4°C，繼續(xù)保溫 4. 5h ；
5)解析升華結(jié)束后，設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為50°C，維持0. 5h，并調(diào)整真空度為 35士20Pa ；
6)當(dāng)凍干機(jī)內(nèi)溫度到達(dá)35°C且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，控制凍干機(jī)內(nèi)壓力恢復(fù)10 以下并保持Ih后，進(jìn)行壓力升測(cè)試，停機(jī)，包裝，即得三七總皂苷凍干粉針劑。
冷凍干燥過(guò)程耗時(shí)8小時(shí)。
實(shí)施例3 :150mg裝量的三七總皂苷凍干粉針
方法將三七總皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七總皂苷的濃度為15.0% (g/ml)，按照150mg裝量分裝，每瓶灌裝1ml，置凍干機(jī)內(nèi)。
1)預(yù)凍與熱平衡啟動(dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在Ih內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度下降至-10°C，并維持 0. 75h ；
2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在Ih內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度降至-30°C以下，溫度到達(dá)-30°C后，在0. 75h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)降溫至_45°C以下；控制凍干機(jī)內(nèi)的壓力至10 以下并維持Ih ；
3)升華前期設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為-4°C，且真空維持在10 以下，保溫2h ；
4)升華后期調(diào)整真空度為50士30 ，且維持凍干機(jī)內(nèi)溫度在-4°C，繼續(xù)保溫 5h ；
5)解析升華結(jié)束后，設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為45 °C，維持1. 5h，并調(diào)整真空度為 30士10Pa。
6)當(dāng)凍干機(jī)內(nèi)溫度到達(dá)35°C，且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，控制凍干機(jī)內(nèi)壓力恢復(fù)10 以下并保持Ih后，進(jìn)行壓力升測(cè)試，停機(jī)，包裝，即得三七總皂苷凍干粉針劑。
冷凍干燥過(guò)程耗時(shí)14小時(shí)。
實(shí)施例4 IOOmg裝量的三七總皂苷凍干粉針
將三七總皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七總皂苷濃度為10. 0% (g/ml)，按照IOOmg裝量分裝，每瓶灌裝1ml，置凍干機(jī)內(nèi)。
1)預(yù)凍與熱平衡啟動(dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在0. 內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度下降至-10°C，并維持 0. 6h ；
2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在0. 內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度降至-30°C以下，溫度到達(dá)-30°C后，在0. 6h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)降溫至_45°C以下；控制凍干機(jī)內(nèi)壓力至10 以下并維持Ih ；
3)升華前期設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為-4°C，且真空維持在10 以下，保溫2h ；
4)升華后期調(diào)整真空度為50士30 ，且維持凍干機(jī)內(nèi)溫度在-4°C，繼續(xù)保溫 lh；
5)解析升華結(jié)束后，設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為40°c，維持3h，并調(diào)整真空度為 25士lOPa。
6)當(dāng)凍干機(jī)內(nèi)溫度到達(dá)35°C，且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，控制凍干機(jī)內(nèi)壓力恢復(fù)10 以下并保持Ih后，進(jìn)行壓力升測(cè)試，停機(jī)，包裝，即得三七總皂苷凍干粉針劑。
冷凍干燥過(guò)程耗時(shí)10. 3小時(shí)。
實(shí)施例5 :150mg裝量的三七總皂苷凍干粉針
方法將三七總皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七總皂苷濃度為15. 0% (g/ ml)，按照150mg裝量分裝，每瓶灌裝1ml，置凍干機(jī)內(nèi)。
1)預(yù)凍與熱平衡啟動(dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在0.4h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度下降至-10°C，并維持 0. 4h ；
2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在0. 內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度降至-30°C以下，溫度到達(dá)-30°C后，在0. 4h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)降溫至_45°C以下；控制凍干機(jī)內(nèi)壓力至10 以下并維持1. 3h ；
3)升華前期設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為-4°C，且真空維持在10 以下，保溫Ih ；
4)升華后期調(diào)整真空度為50士30 ，且維持凍干機(jī)內(nèi)溫度在-4°C，繼續(xù)保溫2h ；
5)解析升華結(jié)束后，設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為38°c，維持2. 5h，并調(diào)整真空度為 40士5Pa。
6)當(dāng)凍干機(jī)內(nèi)溫度到達(dá)35°C，且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，控制凍干機(jī)內(nèi)壓力恢復(fù)10 以下并保持Ih后，進(jìn)行壓力升測(cè)試，停機(jī)，包裝，即得三七總皂苷凍干粉針劑。
冷凍干燥過(guò)程耗時(shí)9. 6小時(shí)。
實(shí)施例6 =IOOmg裝量的三七總皂苷凍干粉針
方法將三七總皂苷用注射用水溶解，使得溶液中三七總皂苷濃度為10. 0% (g/ ml)，按照IOOmg裝量分裝，每瓶灌裝1ml，置凍干機(jī)內(nèi)。
1)預(yù)凍與熱平衡啟動(dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在0. 內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)溫度下降至-10°C，并維持 0. 3h ；
幻凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在0. 內(nèi)將冷凍干機(jī)內(nèi)溫度降至-30°C以下， 溫度到達(dá)-30°C后，在0. 3h內(nèi)將凍干機(jī)內(nèi)降溫至_45°C以下；控制凍干機(jī)內(nèi)壓力至10 以下并維持1. 8h ；
3)升華前期設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為_(kāi)4°C，且真空維持在10 以下，保溫2. 5h ；
4)升華后期調(diào)整真空度為50士30 ，且維持凍干機(jī)內(nèi)溫度在-4°C，繼續(xù)保溫 4h ；
5)解析升華結(jié)束后，設(shè)凍干機(jī)內(nèi)溫度為43 °C，維持2. 8h，并調(diào)整真空度為 25士10Pa。
6)當(dāng)凍干機(jī)內(nèi)溫度到達(dá)35°C且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，控制凍干機(jī)內(nèi)壓力恢復(fù)10 以下并保持Ih后，進(jìn)行壓力升測(cè)試，停機(jī)，包裝，即得三七總皂苷凍干粉針劑。
冷凍干燥過(guò)程耗時(shí)13. 5小時(shí)。
對(duì)比例1 :150mg三七總皂苷凍干粉針
參考中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)200710178553. 6的實(shí)施例4。
取其三七總皂苷粉與乳糖按照重量配比為20 1，加注射用水溶解，得到三七總皂苷的濃度為15% (g/ml)，加0. 5%的藥用炭脫色，分別以絹布、0. 45 μ m禾口 0. 2 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，濾液加注射用水至按三七總皂苷計(jì)0. 25g/ml，調(diào)節(jié)pH值至5. 0，0. 2 μ m的微孔濾膜過(guò)濾，進(jìn)行冷凍干燥，先快速冷卻至_37°C，保溫2小時(shí)，然后逐步升溫、升華干燥，至成品溫度為25°C，凍干結(jié)束，全程14小時(shí)，冷凍干燥后粉碎成細(xì)粉，然后過(guò)100目篩，最終分裝至注射劑瓶中。
冷凍干燥過(guò)程耗時(shí)14小時(shí)。
實(shí)驗(yàn)例1 凍干粉的效果比較
對(duì)實(shí)施例1-6、以及對(duì)比例1的三七總皂苷冷凍干燥效果及含量進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)下表
表三七總皂苷凍干粉的干燥情況比較
權(quán)利要求
1.一種三七總皂苷凍干粉針，其特征在于，該凍干粉針是由三七總皂苷和注射用水制成。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的凍干粉針的方法，其特征在于，方法包括以下步驟將三七總皂苷用注射用水制成濃度為5. 0-25. 0 %的三七總皂苷水溶液，分裝，冷凍干燥，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述冷凍干燥步驟中升華前期設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為_(kāi)4°C，且真空維持在10 以下，保溫0. 5-3h ； 升華后期調(diào)整真空度為50士30 ，且維持冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度在-4°C，繼續(xù)保溫 l-5h。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述冷凍干燥還包括以下步驟解析升華結(jié)束后，設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為35°C _50°C，維持0. ^i_3h，并調(diào)整真空度為35士201^。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟取濃度為5.0-25.0% (g/ml)的三七總皂苷水溶液，分裝，放入冷凍干燥設(shè)備中1)預(yù)凍與熱平衡設(shè)在0.25h-lh內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-10°C，并維持 0. 25h-0. 75h ；2)凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在0.25h-lh內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-30°C 以下，溫度到達(dá)_30°C后，在0. 25h-0. 75h內(nèi)將冷凍干機(jī)內(nèi)溫度降至_45°C以下，然后控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力至10 以下并維持0. 5-2h ；3)升華前期設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為_(kāi)4°C，且真空維持在10 以下，保溫0.5-3h ；4)升華后期調(diào)整真空度為50士30 ，且維持冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度在_4°C，繼續(xù)保溫 l-5h ；5)解析升華結(jié)束后，設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為35°C-50°C，維持0. 5h-3h,并調(diào)整真空度為 35 士 20Pa ；6)當(dāng)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度到達(dá)35°C且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的真空度恢復(fù)10 以下并保持Ih后，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針，其特征在于，所述三七總皂苷由以下方法制備 三七用乙醇提取，提取液濃縮后，過(guò)柱，用水、乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，脫色，收集脫色后的流出液，精制，回收乙醇至無(wú)醇味，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.06-1. 10，干燥，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟幻放熱結(jié)束后，設(shè)在0.75h 內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-30°C以下，溫度到達(dá)-30°C后，在0. 5h內(nèi)將箱內(nèi)溫度降至_45°C以下；然后控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力至10 以下并維持1. 5h ；所述步驟3)設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為-4°C，且真空維持在10 以下，保溫1. 5h ；所述步驟4)調(diào)整真空度為50士30 ，且維持冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度在_4°C，繼續(xù)保溫池。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟4)和步驟幻的控制方法在不破壞真空的情況下，從排氣口對(duì)面箱壁打開(kāi)進(jìn)氣口，維持一定壓力。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟6)所述壓力的測(cè)試方法為壓力升測(cè)試法關(guān)閉中隔閥120秒，觀(guān)察冷凍干燥設(shè)備內(nèi)壓力，120秒內(nèi)上升不超過(guò)0. 8Pa,則確認(rèn)產(chǎn)品基本無(wú)水分蒸發(fā)，停機(jī)。
10.一種150mg以下裝量的三七總皂苷凍干粉針，其特征在于，該凍干粉針由以下方法制備1)取三七粉碎成粗粉，用2-20倍50-95%乙醇加熱提取2-5次，每次1_5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇并減壓濃縮，制成每Iml含生藥約0. I-Ig ；2)按濃縮液體積加0.5-1. 5%氯化鈉，攪勻，靜置12-36小時(shí)，濾過(guò)；3)濾液經(jīng)脫脂處理后，以流速為0.5-15BV/h過(guò)大孔吸附樹(shù)脂柱，用水洗滌，水洗液棄去，繼用40-80%不同濃度乙醇液洗脫，收集洗脫液；4)流出液加壓通過(guò)藥材量的10-150%的中性氧化鋁柱，柱內(nèi)壓1-lOOkg/cm2，流速為 0. 5-15BV/h，收集流出液；5)流出液精制，回收乙醇至無(wú)醇味，濾液濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度為1.06-1.10，干燥， 加水使三七總皂苷水溶液的濃度為5. 0 25. 0%，按照裝量分裝，放入冷凍干燥設(shè)備中預(yù)凍與熱平衡啟動(dòng)壓縮機(jī)，設(shè)在0. 25h-lh內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-10°C，并維持 0. 25h-0. 75h ；凍結(jié)與系統(tǒng)平衡放熱結(jié)束后，設(shè)在0. 25h-lh內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至-30°C以下，溫度到達(dá)-30°C后，在0. 25h-0. 75h內(nèi)將冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度降至_45°C以下；然后控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力至10 以下并維持0. 5-2h ；升華前期設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為_(kāi)4°C且真空維持在10 以下，保溫0. 5-3h ；升華后期調(diào)整真空度為50士30 且維持冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度在_4°C，繼續(xù)保溫 l-5h ；解析升華結(jié)束后，設(shè)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度為35°C -50°C，維持0. ^i_3h，并調(diào)整真空度為 35士20Pa ；當(dāng)冷凍干燥設(shè)備內(nèi)溫度到達(dá)35°C且至少兩支產(chǎn)品溫度探頭超過(guò)25°C后，控制冷凍干燥設(shè)備內(nèi)的壓力恢復(fù)10 以下并保持Ih后，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種三七總皂苷凍干粉針及其制備方法，該凍干粉針是由三七總皂苷和注射用水制備而成。本發(fā)明提供的三七總皂苷凍干粉針沒(méi)有添加輔料或支架劑，復(fù)溶性好、含水量低，外觀(guān)成型好。
文檔編號(hào)A61K36/258GK102512466SQ201110444789
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者馮超, 張栩顏, 楊子盛, 王如一, 許淑清, 賢英越, 陳勇, 黃宇聲 申請(qǐng)人:廣西梧州制藥(集團(tuán))股份有限公司