專利名稱：胰高血糖素樣肽-1突變體多肽及其制備方法、藥物組合物和其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種延長的胰高血糖素樣肽-1的體內(nèi)半衰期的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽及其制備方法、藥物組合物和其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種遺傳因素和多種環(huán)境因素相關(guān)聯(lián)的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂綜合癥。由于糖尿病還伴隨著諸多并發(fā)癥，現(xiàn)已成為僅次于惡性腫瘤和心血管疾病之后的第三大健康殺手。1984年，胰高血糖素樣肽-KGlucagon-like ρ印tide-l，GLP-l)被發(fā)現(xiàn)，它是一種具有30個氨基酸的腸降血糖素，具有促進(jìn)胰島素分泌和生物合成，抑制胰高血糖素的分泌，促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖，抑制胰島細(xì)胞凋亡，保存細(xì)胞對血糖的敏感性等多種生理功能。GLP-I與其受體結(jié)合后能夠增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度并激活蛋白激酶A(PKA)，通過 cAMP/PKA激酶通路增強細(xì)胞內(nèi)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，并提高對葡萄糖刺激信號的敏感性，從而增加胰島素分泌量。GLP-I還通過與細(xì)胞上的胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-IR)作用抑制胰高血糖素的分泌，或者間接通過促進(jìn)胰島素和生長抑素的分泌來抑制胰高血糖素的分泌。GLP-I作為降血糖藥物受到限制的主要原因是GLP-I在體內(nèi)能夠迅速的被二肽基肽酶-IV(DPP-IV)所降解而失去活性。腸促胰島素類似物(Exendin-4)是一條39個氨基酸組成的直鏈多肽，最初由南美巨蜥的唾液分離獲得。它與人源GLP-I序列有53%的同源性。Exendin-4同樣能夠和GLP-I 受體結(jié)合，產(chǎn)生促進(jìn)胰島素分泌等生理作用，且Exendin-4的N端第二個氨基酸為甘氨酸， 能夠耐受血漿中DPP-IV的分解，故Exendin-4被吸收入血后的半衰期較長(tl/2 = 2.4小時)；C端比GLP-I多9個氨基酸，結(jié)構(gòu)上形成了“色氨酸籠” ("Trp-cage")，能夠和GLP-I 受體更緊密的結(jié)合。由于GLP-I為人源多肽，沒有Exendin-4的免疫源性問題，根據(jù)其設(shè)計的GLP-I類似物在臨床試驗中副作用較為輕微，已成為設(shè)計用于治療2型糖尿病的GLP-I受體激動劑的理想原型，開發(fā)潛力巨大。2010年，諾和諾德公司以GLP-I為原型設(shè)計的Liraglutide (中文名利拉魯肽，商品名Victoza )在美國上市，因其良好的臨床效果、較低的副作用以及更好的患者依從度(一天注射一次)贏得了廣泛關(guān)注，從而掀起了 GLP-I受體激動劑的開發(fā)熱潮。雖然現(xiàn)在上市的Liraglutide等GLP-1受體激動劑延長了半衰期，但仍需患者每天注射藥物，在藥物使用舒適度上仍有改進(jìn)空間。因此有必要進(jìn)一步提高GLP-I類多肽藥物的體內(nèi)半衰期，提高患者依從度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種提衰期較長的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽。本發(fā)明的另一個目的是提供上述多肽的制備方法，此外，還提供上述多肽在制備治療糖尿病和肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的又一個目的是提供一種以GLP-I突變體多肽作為有效成分的藥物組合物。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種胰高血糖素樣肽-1突變體多肽，所述胰高血糖素樣肽-1突變體多肽是在SEQ ID NO 1序列多肽的N端加入能形成二硫鍵的延長多肽形成的突變體，所述的突變體的結(jié)構(gòu)通式如下X1 (ni) -C-X2 (n2) -C-X3 (n3) SEQ ID NO 1其中上述序列氨基酸殘基&指代甘氨酸(Glycine)，丙氨酸(Alanine)，纈氨酸 (Valine)，亮氨酸(Leucine)或異亮氨酸(Isoleucine), H1指代上述X1氨基酸的數(shù)目，Ii1 = 1 5 ；上述序列氨基酸殘基&指代甘氨酸(Glycine)，丙氨酸(Alanine)，纈氨酸 (Valine)，亮氨酸(Leucine)或異亮氨酸(Isoleucine)，n2指代上述&氨基酸的數(shù)目，n2 = 1 5 ；上述序列氨基酸殘基&指代甘氨酸(Glycine)，丙氨酸(Alanine)，纈氨酸 (Valine)，亮氨酸(Leucine)或異亮氨酸(Isoleucine)，n3指代上述&氨基酸的數(shù)目，n2 = 1 5 ；所述的胰高血糖素樣肽-1突變體，多肽內(nèi)的兩個半胱氨酸形成二硫鍵。所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽選自SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 3、SEQ ID N04、SEQ ID NO 5、SEQ ID NO 6、SEQ ID NO 7、SEQ ID NO 8 或 SEQ ID NO 9 中的任一種。一種上述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽的制備方法，該方法包括胰高血糖素樣肽-1突變多肽經(jīng)多肽合成儀固相制備后，加入50-100mM的二硫基蘇糖醇DTT或β -巰基乙醇進(jìn)行變性，而后于4 °C緩慢氧化或通入氧氣形成二硫鍵。一種藥物組合物，所述的組合物含有上述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽。還含有含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，所述藥學(xué)上可接受的載體選自水溶性填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、注射用水或滲透壓調(diào)節(jié)劑。所述水溶性填充劑選自以下的一種或幾種甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖或半乳糖；所述pH調(diào)節(jié)劑為生理可接受的酸、堿和/或鹽；所述穩(wěn)定劑為選自以下的一種或幾種EDTA_2Na、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸鈉或三羥甲基氨基甲烷；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉和/或氯化鉀。所述pH調(diào)節(jié)劑選自以下的一種或幾種非揮發(fā)性酸枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸或鹽酸；堿氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨；鹽碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫銨鹽；
所述藥物組合物為注射劑。所述注射劑為凍干粉針或溶液注射劑。所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽用于治療和/或預(yù)防糖尿病和/或肥胖癥的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果是針對臨床上GLP-I類似物在體內(nèi)存留時間較短，需要每天注射給藥的缺限，提供一種半衰期較長的GLP-I突變體多肽，該GLP-I突變體多肽半衰期較長，不需要每天給患者注射，能夠有效地提高患者的依從態(tài)度。


圖1本發(fā)明所述的GLP-I突變多肽在小鼠體內(nèi)的降血糖功能實驗的結(jié)果示意圖。
具體實施例方式下面結(jié)合附圖和具體實施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明提供一種胰高血糖素樣肽-1突變體多肽，本發(fā)明中涉及的突變體的結(jié)構(gòu)通式如下X1 (ni) -C-X2 (n2) -C-X3 (n3) SEQ ID NO 1即 \ (ni) -C-X2 (n2) -C-X3 (n3) 7HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAffLVKGRG36其中，上述序列氨基酸殘基&指代甘氨酸(Glycine)，丙氨酸(Alanine)，纈氨酸 (Valine)，亮氨酸(Leucine)或異亮氨酸(Isoleucine)0 Ii1指代上述&氨基酸的數(shù)目，H1 =1 5。上述序列氨基酸殘基&指代甘氨酸(Glycine)，丙氨酸(Alanine)，纈氨酸 (Valine)，亮氨酸(Leucine)或異亮氨酸(Isoleucine)0 n2指代上述&氨基酸的數(shù)目，n2 =1 5。上述序列氨基酸殘基&指代甘氨酸(Glycine)，丙氨酸(Alanine)，纈氨酸 (Valine)，亮氨酸(Leucine)或異亮氨酸(Isoleucine)0 n3指代上述&氨基酸的數(shù)目，n2 =1 5如上所述的胰高血糖素樣肽-1突變體，多肽內(nèi)的兩個半胱氨酸形成二硫鍵。再一方面，本發(fā)明提供如上所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病和/或肥胖癥的藥物組合物中的應(yīng)用；優(yōu)選地，所述藥物組合物為注射劑；更優(yōu)選地，所述注射劑為凍干粉針或溶液注射劑。又一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述的組合物含有如上所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽。如上所述的藥物組合物，其還含有還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體；優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的載體選自水溶性填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、注射用水和滲透壓調(diào)節(jié)劑；更優(yōu)選地，所述水溶性填充劑選自以下的一種或幾種甘露醇、低分子右旋糖苷、 山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖或半乳糖；更優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑為生理可接受的酸、堿和/或鹽，優(yōu)選選自以下的一種或幾種
非揮發(fā)性酸如枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸或鹽酸，堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化銨，鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸銨鹽，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或碳酸氫銨鹽；更優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑為選自以下的一種或幾種EDTA_2Na、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇 4000、十二烷基硫酸鈉或三羥甲基氨基甲烷等，進(jìn)一步優(yōu)選自焦亞硫酸鈉、磷酸氫二鉀、精氨酸、聚乙二醇6000、三羥甲基氨基甲烷中的一種或幾種；更優(yōu)選地，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉和/或氯化鉀。本發(fā)明又一方面還提供上述GLP-I突變多肽的制備方法，該方法包括GLP-1突變多肽經(jīng)多肽合成儀固相制備后，加入50-100mM的DTT (二硫基蘇糖醇)或β-巰基乙醇進(jìn)行變性，而后于4°C緩慢氧化或通入氧氣形成二硫鍵，即得。本發(fā)明再一方面還提供上述GLP-I突變多肽在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用， 以及該多肽復(fù)合物在制備治療和/或預(yù)防肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。并且，所述藥物組合物優(yōu)選為注射劑，更優(yōu)選地為凍干粉針或溶液注射劑。本發(fā)明的又一方面還提供一種藥物組合物，包含上述所述的GLP-I突變多肽。優(yōu)選地，還包含可接受的輔料成分。現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明逐一加以描述。(I)GLP-I 多月太本發(fā)明所述的GLP-I 多肽序列如下SEQ ID NO 1，即 7HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFI AffLVKGRG36O) GLP-I 突變多肽本發(fā)明所述的GLP-I突變多肽序列如下序列(SEQ ID NO 2-9)，即SEQ ID NO 2 :GCGCGHAEGTFTSCVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGCSEQ ID NO 3 :GGCGGCGGHAEGTFTSDVSSYLECQAAKEFIAWLCKGRGCSEQ ID N04 :GGGCGGGCGGGHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGCSEQ ID NO 5 :GCGGCGGHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGCSEQ ID NO 6 :GCGGGCGGGHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGCSEQ ID NO 7 :GGCGGCGGGHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGCSEQ ID NO 8 :GGGCGCGHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGCSEQ ID NO 9 :GGGCGGCGGHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGC(3)本發(fā)明的藥物組合物本發(fā)明的具二硫鍵的GLP-I突變多肽可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料共同制成藥物組合物，這些輔料包括水溶性填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、注射用水、滲透壓調(diào)
節(jié)劑等等。本發(fā)明所述的水溶性填充劑輔料為選自以下的一種或多種甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖等。所述pH調(diào)節(jié)劑選自以下的一種或多種枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸、鹽酸等非揮發(fā)性的酸，以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫銨鹽等生理可接受的有機或無機酸、堿或鹽等。
所述穩(wěn)定劑選自以下的一種或多種EDTA_2Na、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸鈉或三羥甲基氨基甲烷等。優(yōu)選為焦亞硫酸鈉、磷酸氫二鉀、精氨酸、聚乙二醇6000、 三羥甲基氨基甲烷。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉和/或氯化鉀。(4)注射劑的制備方法本發(fā)明的藥物組合物可以通過肌肉、靜脈內(nèi)、皮下注射途經(jīng)進(jìn)行給藥，優(yōu)選的劑型為凍干粉或溶液注射劑。冷凍干燥注射劑的制備方法取多肽溶液適量，加入水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等，加入注射用水適量，調(diào)節(jié)PH值至4-8使其溶解，加水稀釋至適當(dāng)濃度，加入 0. 1-0.5%活性炭，在0-101下攪拌10-20分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液進(jìn)行分裝，采用冷凍干燥法，制得白色疏松塊狀物，封口即得，每個規(guī)格含有GLP-I突變多肽在 5 μ g-lmg0注射液的制備方法取串肽溶液或凍干粉適量，加入水溶性填充劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等，加入注射用水適量，調(diào)節(jié)PH值至4-8使其溶解，加水稀釋至適當(dāng)濃度，加入 0. 1-0. 5%活性炭，在0-10°C下攪拌10-20分鐘，脫碳，采用微孔濾膜過濾除菌，濾液進(jìn)行分裝，封口即得，每個規(guī)格含有GLP-I突變多肽在5 μ g-lmg。本發(fā)明的藥物組合物可以通過肌肉、靜脈內(nèi)、皮下注射途經(jīng)進(jìn)行給藥，優(yōu)選的劑型為凍干粉或溶液注射劑。雖然劑量依治療對象、給藥方式、癥狀及其它因素而改變，本發(fā)明的組合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。在成人的治療中，劑量范圍在5 μ g/人-Img/ 人，每日一次或每幾日一次給藥。實際劑量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定，這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、患者對藥物的個體反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重程度等等，因此上述劑量范圍并不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明利用二硫鍵，在GLP-I的N末端形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，保護(hù)了易受DPPIV降解的多肽N端，克服了半衰期短的問題。所提供的突變多肽中，體內(nèi)的半衰期均可達(dá)到M小時以上，較單獨給藥的GLP-I的半衰期明顯延長，極大地便利了 GLP-I (半衰期僅為2分鐘)的臨床推廣和應(yīng)用。下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。在以下的實施例中，未詳細(xì)描述的各種過程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。實施例1 GLP-I突變多肽體外GLP-I受體結(jié)合實驗受體結(jié)合實驗利用GLP-I受體高表達(dá)細(xì)胞系INS-I (大鼠胰島細(xì)胞-1，購自上海中科院動物中心)進(jìn)行。首先將INS-I細(xì)胞接種于12孔板上，并于實驗前2小時用PBS緩沖液沖洗細(xì)胞，而后用4%多聚甲醛室溫下固定細(xì)胞10分鐘。細(xì)胞計數(shù)后，IO5個細(xì)胞/孔分別于 GLP-I 突變多肽(SEQ ID 2，SEQ ID 3，SEQ ID 4，SEQ ID 5，SEQ ID 6，SEQ ID 7，SEQ ID 8及SEQ ID9)及天然GLP-I (SEQ ID NO 1)共同孵育2小時。PBS將未與細(xì)胞結(jié)合的多肽沖洗后，使用GLP-I ELISA試劑盒進(jìn)行檢測。從表1可看出，GLP-I突變多肽較大提高了其與GLP-I受體的結(jié)合能力，相比GLP-I而言。表1、GLP-I突變多肽及GLP-I多肽
與體外GLP-I受體結(jié)合的結(jié)合常數(shù)
權(quán)利要求
1.一種胰高血糖素樣肽-1突變體多肽，其特征在于，所述胰高血糖素樣肽-1突變體多肽是在SEQ ID NO 1序列多肽的N端加入能形成二硫鍵的延長多肽形成的突變體，所述的突變體的結(jié)構(gòu)通式如下X1 (η,) -C-X2 (n2) -C-X3 (n3) SEQ ID NO 1 其中上述序列氨基酸殘基&指代甘氨酸(Glyc ine)，丙氨酸(Alanine)，纈氨酸(Valine)， 亮氨酸(Leucine)或異亮氨酸(Isoleucine)，H1指代上述&氨基酸的數(shù)目，Ii1 = 1 5 ； 上述序列氨基酸殘基&指代甘氨酸(Glyc ine)，丙氨酸(Alanine)，纈氨酸(Valine)， 亮氨酸(Leucine)或異亮氨酸(Isoleucine)，n2指代上述\氨基酸的數(shù)目，n2 = 1 5 ； 上述序列氨基酸殘基&指代甘氨酸(Glyc ine)，丙氨酸(Alanine)，纈氨酸(Valine)， 亮氨酸(Leucine)或異亮氨酸(Isoleucine)，n3指代上述\氨基酸的數(shù)目，n2 = 1 5 ； 所述的胰高血糖素樣肽-1突變體，多肽內(nèi)的兩個半胱氨酸形成二硫鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽，其特征在于，所述的胰高血糖素樣肽-1 突變體多肽選自 SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 3、SEQ ID N04、SEQ ID NO 5、SEQ ID NO 6、SEQ ID NO 7、SEQ ID NO 8 或 SEQ ID NO 9 中的任一種。
3.—種權(quán)利要求1所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽的制備方法，其特征在于，該方法包括胰高血糖素樣肽-1突變多肽經(jīng)多肽合成儀固相制備后，加入50-100mM的二硫基蘇糖醇DTT或β -巰基乙醇進(jìn)行變性，而后于4°C緩慢氧化或通入氧氣形成二硫鍵。
4.一種藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有權(quán)利要求1-3中任一項所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，還含有含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，所述藥學(xué)上可接受的載體選自水溶性填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、注射用水或滲透壓調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述水溶性填充劑選自以下的一種或幾種甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖或半乳糖；所述PH調(diào)節(jié)劑為生理可接受的酸、堿和/或鹽；所述穩(wěn)定劑為選自以下的一種或幾種EDTA-2Na、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、 磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸鈉或三羥甲基氨基甲烷；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉和/或氯化鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述PH調(diào)節(jié)劑選自以下的一種或幾種非揮發(fā)性酸枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸或鹽酸；堿氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨；鹽碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫銨鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為注射劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述注射劑為凍干粉針或溶液注射劑。
10.權(quán)利要求1、2或3中任一項所述的胰高血糖素樣肽-1突變體多肽在治療和/或預(yù)防糖尿病和/或肥胖癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種胰高血糖素樣肽-1突變體多肽及其制備方法、藥物組合物和其應(yīng)用，所述突變多肽由胰高血糖素樣肽-1突變體N末端添加含有Cys的延長多肽而成，并且所述突變多肽自身折疊成二硫鍵，所述胰高血糖素樣肽-1突變多肽用于制備治療糖尿病、治療和/或預(yù)防肥胖癥的藥物組合物。針對臨床上GLP-1類似物在體內(nèi)存留時間較短，需要每天注射給藥的缺限，提供一種半衰期較長的GLP-1突變體多肽，該GLP-1突變體多肽半衰期較長，不需要每天給患者注射，能夠有效地提高患者的依從態(tài)度。
文檔編號A61K47/48GK102363633SQ20111036192
公開日2012年2月29日 申請日期2011年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月16日
發(fā)明者李瑛 申請人:天津拓飛生物科技有限公司