專利名稱：2,4-二取代噻唑類衍生物作為dhodh抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到2，4_ 二取代噻唑類化合物在藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用。具體地說，即2，4-二取代噻唑類化合物作為二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，在治療DHODH介導(dǎo)的疾病(如腫瘤、炎癥反應(yīng))中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
二氫乳清酸脫氫酶(Dihydroorotate dehydrogenase, DH0DH)是催化二氫乳清酸脫氫作用使其轉(zhuǎn)化為乳清酸的一種酶，該過程屬于嘧啶從頭合成途徑的第四步反應(yīng)，因而 DHODH是核酸嘧啶合成的關(guān)鍵酶。抑制DH0DH，可以阻斷新生嘧啶的合成，致使DNA和RNA合成障礙。對(duì)于大部分生物來說，嘧啶堿基可以通過從頭合成途徑和補(bǔ)救途徑得到，但是快速分化的人類細(xì)胞，例如激活的T-淋巴細(xì)胞、B-淋巴細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞，需要依賴于嘧啶的從頭合成途徑來滿足其生長需求。這使得DHODH抑制劑可以作為抗細(xì)胞增殖劑用于腫瘤以及某些免疫抑制反應(yīng)的治療。由于DHODH對(duì)DNA和RNA合成的普遍作用機(jī)制，也使得它的抑制對(duì)下游許多其它的信號(hào)通路產(chǎn)生影響。研究(Proceedings of the National Academy of Sciences 2010，107 (29)，12828)表明，線粒體內(nèi)DHODH的抑制會(huì)引起p53應(yīng)激反應(yīng)，可用于治療組織損傷。另有文獻(xiàn)(Annals of the Rheumatic Diseases 2006，65 (6)，728-735) 報(bào)導(dǎo)，DHODH的抑制可以阻止TNF誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子NF- κ B磷酸化，抑制AP-1和c_jun N-末端蛋白激酶的激活，最終抑制TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡反應(yīng)。
人類二氫乳清酸脫氫酶位于線粒體內(nèi)膜上，其催化過程需要其它輔因子的參與。 從結(jié)構(gòu)上講，DHODH主要分為兩部分，即N-末端的α-螺旋結(jié)構(gòu)區(qū)域和C-末端的α/β桶狀結(jié)構(gòu)。DHODH通過N-末端的獨(dú)特結(jié)構(gòu)附著在線粒體內(nèi)膜上，而C-末端區(qū)域則是催化作用的主要位點(diǎn)。在 DHODH上同時(shí)具有底物和輔因子黃素單核苷酸(Flavin mononucleotide, FMN)以及輔酶Q(Coenzyme，CoQ)的結(jié)合位點(diǎn)。其催化過程主要通過兩步反應(yīng)完成 首先二氫乳清酸被還原為乳清酸，同時(shí)FMN接受該過程脫下的氫原子氧化為FMNH2 ;之后在CoQ的作用下，F(xiàn)MNH2發(fā)生脫氫作用重新還原為FMN。
理論上講，任何可以與底物或輔因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的化合物都可以阻斷DHODH的作用，從而阻斷DNA或RNA的合成。以二氫乳清酸類似物作為DHODH抑制劑的研究早期曾有過報(bào)導(dǎo)(Biochemical pharmacology 1988, 37 (20), 3807-3816),該類抑制劑競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合在 C-末端的氧化還原位點(diǎn)。現(xiàn)在對(duì)DHODH抑制劑的研究主要是針對(duì)CoQ結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行的，其中 Brequinar和Leflunomide已經(jīng)應(yīng)用于臨床。Brequinar用于抗腫瘤和器官移植引起的宿主免疫反應(yīng)，但Brequinar治療窗窄,且聯(lián)合順鉬或環(huán)孢菌素A 口服給藥時(shí),容易引起血小板減少、黏膜炎的副作用，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。Leflunomide于1998年上市，對(duì)多種自身免疫疾病、器官移植引起的急慢性反應(yīng)和異種排斥反應(yīng)均有很強(qiáng)的抑制作用，臨床上已用于治療紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并可用于防治移植排異反應(yīng)。最新研究(Nature 2011，471 (7339)，518-522)表明，Leflunomide作為強(qiáng)效DHODH抑制劑，單獨(dú)使用或與其它藥物聯(lián)用均可以對(duì)體外和實(shí)驗(yàn)鼠的黑色素細(xì)胞瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。由于Leflunomide的長期使用也會(huì)產(chǎn)生如肝酶異常、高血壓或皮疹等副作用，因此，尋找毒副作用小的高效 DHODH抑制劑仍然是免疫相關(guān)疾病和腫瘤治療中的研究熱點(diǎn)。
其它可使用DHODH抑制劑進(jìn)行治療的疾病及相關(guān)文獻(xiàn)還可參見，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Herrmann，M. L、Schleyerbach，R.和 Kirschbaum，B. J.，Leflunomide an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases.1mmunopharmacology 2000，47(2-3)，273-289)、結(jié)腸炎 (Fitzpatrick, L. R.、Deml，L、Hofmann，C. ；、Small，J. S.、Groeppel，M.、Hamm, S.、 Lemstra，S.、Leban, J.和 Ammendola，A.，4SC-101，a novel immunosuppressive drug， inhibits IL_17and attenuates colitis in two murine models of inflammatory bowel disease.1nflammatory bowel diseases 2010，16 (10)，1763-1777)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Kulkarni，O. P.、Sayyed, S. G.、Kantner，C.、Ryu, Μ.、Schnurr, Μ.、Sardy，Μ.、 Leban, J.、Jankowsky, R.、Ammendola, Α.和 Doblhofer，R.，4S C-101，A Novel Small Molecule Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitor， Suppresses Systemic Lupus Erythematosus in MRL- (Fas) Ipr Mice. Am. J. Pathol. 2010，176(6)，2840-2847)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(Kaltwasser，J. P.、Nash，P.、GI adman, D.、Rosen, C. F.、Behrens，F(xiàn).、Jones，P.、 Wollenhaupt，J. 、Falk，F(xiàn).G.和 Mease，P. ，Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis A multinational， double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial.Arthritis&Rheumatism 2004,50(6)， 1939-1950)、銀屑病(White, R. M.、Cech，J.、Ratanasirintrawoot, S.、Lin, C. Y.、RahI, P. B.、Burke, C. J.、Langdon，E.、Tomlinson，M. L、Mosher，J.和 Kaufman，C.，DHODH modulates transcriptional elongation in the neural crest and melanoma， Nature 2011，471 (7339)，518-522)、移植排斥(Makowka，L ;Sher，L. ；Cramer, D. The development of Brequinar as an immunosuppressive drug for transplantation.1mmunological reviews 1993，136，51)、腎小球疾病(曾健英，張建林，來氟米特用于腎小球疾病的臨床觀察，實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2006(15));等。
本發(fā)明中，我們釆用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的分子對(duì)接方法，針對(duì)specs商業(yè)化學(xué)品數(shù)據(jù)庫中的23萬個(gè)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行篩選，并測(cè)試對(duì)人類DHODH的抑制活性，最終發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供的一類2，4_ 二取代噻唑類化合物對(duì)DHODH活性具有很好的抑制作用。本發(fā)明中首次報(bào)導(dǎo)新型2，4- 二取代噻唑類化合物對(duì)人類DHODH的抑制作用，關(guān)于本發(fā)明的化合物在制備DHODH介導(dǎo)的疾病(如炎癥反應(yīng)、自身免疫病、腫瘤等)的藥物中的用途未曾有過相關(guān)報(bào)導(dǎo)。因此，本發(fā)明拓寬了該類化合物在臨床上的治療領(lǐng)域。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)作用的新型2， 4-二取代噻唑類化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽(結(jié)構(gòu)通式如I所示)在制備DHODH介導(dǎo)的疾病(如炎癥反應(yīng)、自身免疫病、腫瘤等)的藥物中的用途。
本發(fā)明所涉及的化合物可作為二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的小分子抑制劑，通過阻斷其生物活性，阻斷DNA或RNA的生物合成，最終發(fā)揮抗增殖活性。因此本發(fā)明提供的化合物可開發(fā)成為新的免疫抑制劑或抗腫瘤藥物。
其中，
A為芳香基、5或6元芳雜環(huán)或3-8元環(huán)烷烴；
權(quán)利要求
1.下列通式I所示的2，4- 二取代噻唑類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體及其組合、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備治療或預(yù)防 DHODH介導(dǎo)的疾病用的藥物中的用途
2.如權(quán)利要求1所示的2，4-二取代噻唑類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體及其組合、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物在制備抑制DHODH活性用的藥物中的用途。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病選自炎癥反應(yīng)、癌癥和由于同種或異種器官移植引起的宿主排斥反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于，所述疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、繼發(fā)性和原發(fā)性腎小球疾病、抗器官移植物排異反應(yīng)和黑色素瘤。
5.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物為下式II化合物
6.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物為下式III化合物
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，通式III中，R12和R13之一選自!^PC1-C3烷基，另一選自任選被1-3個(gè)選自C1-C4?；?、硝基、羥基、氨基、鹵素和C1-C4烷氧基取代的苯基、呋喃基、吡啶基和2，3- 二氫-1H-茚酮；R14、R15和R16各自獨(dú)立選自H、鹵素、羥基和C1-C3 烷基；R17和R18為H。
8.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，通式II中，R6選自H、萘基、呋喃基和苯基； R9選自鹵素和C1-C3烷基;R7、R8、R10和R11為H。
9.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物選自
10.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有以下通式I所示的2，4-二取代噻唑類化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體及其組合、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化合物，和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑
全文摘要
本發(fā)明涉及2，4-二取代噻唑類化合物的藥物化學(xué)及藥物治療學(xué)用途。具體而言，本發(fā)明涉及下式I化合物及其藥物組合物在制備DHODH相關(guān)的疾病用藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P29/00GK103006653SQ20111029794
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月27日
發(fā)明者李洪林, 刁妍妍, 黃瑾, 趙振江, 崔坤強(qiáng), 盧偉強(qiáng), 許鳴豪, 韓樂, 徐玉芳 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)