專利名稱：川貝母總生物堿及所含化合物的抗癌新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及川貝母所含生物堿類成分的抗癌新用途；還涉及一種川貝母總生物堿及含有該提取物的藥物組合物，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，每年世界有1000萬(wàn)人患上癌癥，而死于癌癥人數(shù)占全球死亡人數(shù)的12%。我國(guó)每年新增癌癥患者180萬(wàn)，死亡140萬(wàn)，而且我國(guó)癌癥發(fā)病率呈急劇上升趨勢(shì)。在過去不到20年的時(shí)間里，我國(guó)癌癥發(fā)病率上升69%，死亡率增長(zhǎng)了四.4%。因此，癌癥正在嚴(yán)重威脅到世界人民和中國(guó)人民的健康。中醫(yī)藥治療腫瘤，是中國(guó)在腫瘤治療領(lǐng)域的一大特色，且越來(lái)越受到重視。但目前很少見到直接用于腫瘤治療的中成藥，這種狀況并不表明中醫(yī)藥中沒有治療腫瘤的藥物，而是對(duì)這類藥物的研發(fā)重視不夠， 還有巨大的潛力有待挖掘。腫瘤細(xì)胞一個(gè)主要特征就是無(wú)限增殖，通過抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，就可以有效控制腫瘤的增長(zhǎng)，達(dá)到治療腫瘤的目的。目前，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖是腫瘤治療的重要策略。另外，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生一種非凋亡的程序性死亡，即 Necroptosis，為一種新的治療腫瘤的途徑。但在治療腫瘤中，是各種途徑綜合作用結(jié)果。有研究表明，從蒲圻貝母中提取的蒲貝酮堿顯示了強(qiáng)的抗小鼠艾氏腹水癌、宮頸癌及肝癌的抑制活性。有研究者通過2種腫瘤病理模型考察了鄂貝總堿、貝母乙素、貝母甲素、鄂貝定堿對(duì)小鼠的抗腫瘤活性，指出鄂貝總堿具顯著抗腫瘤活性，生物堿單體亦都具有抗腫瘤活性。作者指出鄂貝定堿很有希望成為新型、高效、低毒的抗腫瘤藥。此外，有專利文獻(xiàn)報(bào)道貝母生物堿及活性，如申請(qǐng)?zhí)?00510025583. 4，發(fā)明名稱貝母生物堿提取物在制備腫瘤藥物中的應(yīng)用；該發(fā)明提供了貝母生物堿提取物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。該發(fā)明通過試驗(yàn)表明可明顯抑制基底細(xì)胞癌。治療的腫瘤包括了基底細(xì)胞癌，以及其他髓質(zhì)細(xì)胞瘤、橫紋肌瘤、纖維肉瘤、消化道腫瘤和小細(xì)胞肺癌等通過hedgehog/圓滑信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)繁殖細(xì)胞和防止細(xì)胞凋亡的腫瘤。由于貝母品種較多，我國(guó)藥典中收載了 5種源于貝母屬藥材川貝母、浙貝母、平貝母、伊貝母和湖北貝母，這幾種藥材貝母的功能主治各不相同，成分結(jié)構(gòu)及其藥理活性有明顯差異，該發(fā)明沒有指明采用的是哪種貝母。申請(qǐng)?zhí)?00810118446. 9，發(fā)明名稱貝母素類化合物的新用途，該發(fā)明公開了貝母素類化合物的新用途。式(I)或式(II)所示的貝母素類化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽的新用途包括在制備抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用和在制備預(yù)防和/或治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。式(I)或式(II)所示的貝母素類化合物或其藥物上可接受的鹽可與G-四鏈體 DNA結(jié)合，增加G-四鏈體的穩(wěn)定性，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制端粒酶與端粒的結(jié)合，抑制端粒酶的活性，減弱細(xì)胞的增殖能力，抑制端粒延伸，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。將式(I)或式(II)所示的貝母素類化合物或其藥物上可接受的鹽用于制備預(yù)防和/或治療癌癥的藥物。由于貝母甲素和貝母乙素在貝母中的含量低，提取分離純化成本高，不能滿足大生產(chǎn)和臨床的需求。目前，還未見對(duì)川貝母總生物堿、川貝酮、西貝堿、西貝堿氮氧化物、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物、貝母辛在抗癌活性方面的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明技術(shù)方案的主要目的在于提供從川貝母中分離得到的生物堿類化合物的新用途。本發(fā)明的另一目的是提供了川貝母中化合物的新用途。本發(fā)明提供了川貝母總生物堿在制備治療腫瘤的藥物中的用途。其中，所述的藥物是抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖的藥物。其中，所述的藥物是治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、直腸癌、食道癌、皮膚癌、 宮頸癌、口腔癌、胃癌或肝癌的藥物。其中，所述的川貝母總生物堿中生物堿含量以西貝堿計(jì)為5-100% W/W。 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述川貝母總生物堿中含有西貝堿0. 01 % 40. 0 % W/W、川貝酮 0. 01-25. 0% W/W、西貝堿氮氧化物0. 01-10. 0% W/W、異浙貝甲素0. 01-10. 0% W/W、異浙貝甲素氮氧化物0. 01-10. 0% W/W、貝母辛0. 01-30. 0% W/W、貝母甲素0. 01-25. 0% W/W、貝母乙素 0. 01-25. 0% ff/ffo其中，所述提取物是由如下方法制備的取川貝母，粉碎或不粉碎，堿水溶液浸潤(rùn)或不浸潤(rùn)，用氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、 酸水等溶劑或混合溶劑提取，干燥，進(jìn)行或不進(jìn)行分離純化，45°C真空干燥，即得川貝母總生物堿。所述川貝母來(lái)源主要包括《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版一部中川貝母 (Fritillaria cirrhosa D.Don)、暗紫貝母(Fritillaria unibracteata Hsiao et K. C. Hsia)、甘肅貝母(Fritillaria przewalskii)、梭砂貝母(Fritillaria deIavayi Franch)、太白貝母(Fritillaria taipaiensis P.Y.Li)、瓦布貝母(Fritillaria unibracteata Hsiao et K. C. Hsia var. wabuensis (S. Y. Tang et S. C. Yue) Ζ. D. Liu, S. Wang et S. C. Chen)等變種和栽培品，以及分布于四川西部、云南西北部、西藏南部至東部、甘肅、青海等高山、高原，來(lái)源于百合科貝母屬Fritillaria L.植物的鱗莖或地上部分。本發(fā)明還提供了式I所示的川貝母生物堿類化合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途
權(quán)利要求
1.川貝母總生物堿在制備抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療腫瘤的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、直腸癌、食道癌、皮膚癌、宮頸癌、口腔癌、胃癌或肝癌的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于所述的川貝母總生物堿中生物堿含量以西貝堿計(jì)為5-100% Wl
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于所述川貝母總生物堿中含有西貝堿 0. 01% 40. 0% W/W、川貝酮0. 01-25. 0% W/W、西貝堿氮氧化物0. 01-10. 0% W/W、異浙貝甲素0. 01-10. 0% W/W、異浙貝甲素氮氧化物0. 01-10. 0% W/W、貝母辛0. 01-30. 0% W/W、貝母甲素 0. 01-25. 0% W/W、貝母乙素 0. 01-25. 0% W/W。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于所述提取物是由如下方法制備的取川貝母，粉碎或不粉碎，堿水溶液浸潤(rùn)或不浸潤(rùn)，用氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、酸水溶劑中的一種或兩種以上的混合溶劑提取，45°C真空干燥，進(jìn)行或不進(jìn)行分離純化而得到的川貝母總生物堿，45°C真空干燥，即得川貝母總生物堿。
7.式I所示的川貝母生物堿類化合物在制備抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖的藥物中的用途
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療腫瘤的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、直腸癌、食道癌、皮膚癌、宮頸癌、口腔癌、胃癌或肝癌的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于所述化合物為川貝酮、西貝堿、西貝素氮氧化物、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物、貝母辛
全文摘要
本發(fā)明提供了川貝母總生物堿在制備抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了川貝母中的化合物的抗癌新用途。本發(fā)明川貝母總生物堿可抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖，具有治療腫瘤的作用，可用于治療多種腫瘤，且在同等劑量下，藥效明顯優(yōu)于其中所含有化合物貝母甲素和貝母乙素；質(zhì)量穩(wěn)定，使用安全，易于控制，且制備方法簡(jiǎn)單，便于大生產(chǎn)和臨床使用；川貝母總生物堿中含有的單體化合物川貝酮、西貝堿、西貝素氮氧化物、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物、貝母辛，也可抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖，具有治療腫瘤的作用，在同等劑量下，藥效明顯優(yōu)于化合物貝母甲素和貝母乙素，為臨床治療腫瘤提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102327571SQ20111029776
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者馮莉, 王仁杰, 王冬冬, 王曙 申請(qǐng)人:四川大學(xué), 成都華西天然藥物有限公司