專利名稱：用濕法制粒制備包含大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥物組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用濕法制粒制備包含大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥物組合物的方法，所述方法保證大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在酸性介質(zhì)中的耐久性；以及生產(chǎn)這些組合物的片劑和包衣片劑的制備方法。
背景技術(shù)：
根據(jù)文獻(xiàn),紅霉素和環(huán)酯紅霉素(erythromycin cyclocarbonate)以及諸如克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在諸如PH約I. 2的鹽酸溶液的酸中是不穩(wěn)定的。此等介質(zhì)被視為與人的胃環(huán)境相當(dāng)，因而這些藥物在胃酸中具有類似的反應(yīng)。在酸性介質(zhì)的影響下，抗菌性質(zhì)由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素顆粒中發(fā)生的化學(xué)變化而丟失。因 此，期望開發(fā)這樣的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素制劑，所述制劑保護(hù)該藥物物質(zhì)免于在酸性介質(zhì)中降解。對(duì)此類使物質(zhì)免于在酸性介質(zhì)中降解的保護(hù)通常通過(guò)將片芯用足量的在PH高于5. 5的介質(zhì)中可溶的耐胃酸聚合物包衣而實(shí)現(xiàn)(包衣質(zhì)量為包衣片劑質(zhì)量的約10% )，所述聚合物。另外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的水溶性不好，因此需要在生理?xiàng)l件下為該片劑提供最優(yōu)的溶解條件及最優(yōu)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素釋放條件。發(fā)明概述令人驚訝地，上述目的通過(guò)提供用濕法制粒制備包含大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物組合物的方法以及這些組合物的片劑或包衣片劑的制備方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明一方面涉及ー種通過(guò)濕法制粒生產(chǎn)包含大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥物組合物的方法，所述方法包括(a)將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與任選存在的藥學(xué)可接受的載體和賦形劑的混合物提供至粘合劑溶液中，以使所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素懸浮于所述粘合劑溶液中，所述粘合劑溶液包含至少ー種粘合劑、至少ー種稀釋劑和水；(b)將得自步驟(b)的混合物混合，直至獲得膨脹的濕顆粒；(c)將所述濕顆粒在70°C或更低的溫度下干燥，直至獲得干燥的顆粒；以及(d)將所述干燥的顆粒研磨，直至獲得研磨的干燥顆粒。在另一方面，本發(fā)明涉及一種權(quán)利要求I的方法，所述方法包括制備所述粘合劑在水中的溶液；將所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素懸浮于所述粘合劑溶液中；將由此獲得的混合物混合直至獲得膨脹的濕顆粒；將所述濕顆粒均質(zhì)化直至獲得均質(zhì)的濕顆粒；將所述均質(zhì)的濕顆粒在60°C或更低的溫度下干燥直至獲得水含量不高于6. 5%的干燥的顆粒；將所述干燥的顆粒均質(zhì)化直至獲得均質(zhì)的干燥顆粒；將所述均質(zhì)的干燥顆粒與羧甲基淀粉鈉、滑石和硬脂酸鎂混合直至獲得第二混合物；將所述第二混合物壓制成片劑；以及將所述片劑用包衣混合物包衣，所述包衣混合物包含鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、聚こニ醇6000、滑石和ニ氧化鈦。本發(fā)明包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素濕法制粒方法和通過(guò)應(yīng)用濕法制粒方法生產(chǎn)片劑的方法。該濕法制粒方法防止大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在酸性介質(zhì)中釋放及其隨后的降解。而且，與常規(guī)制粒方法相反，根據(jù)本發(fā)明的濕法制粒將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在制粒過(guò)程前懸浮于粘合劑水溶液中。根據(jù)ー些實(shí)施方案，本發(fā)明包括通過(guò)濕法制粒生產(chǎn)片劑的方法，所述方法包括提供大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、至少ー種稀釋劑、至少ー種用于壓片的粘合劑、至少ー種崩解劑和水，其中所述崩解劑可以是用于壓片的粘合劑相同的物質(zhì)；將所述混合物混合直至獲得濕顆粒；將所述濕顆粒均質(zhì)化；將所述濕顆粒在70°C或更低的溫度下干燥；以及將所述干燥 的顆粒均質(zhì)化。而且，所述方法可以包括向分級(jí)的干燥顆粒中添加用于壓片的至少ー種崩解物質(zhì)和至少ー種潤(rùn)滑剤。以這種配方生產(chǎn)的片劑通過(guò)提供以下物質(zhì)來(lái)包衣至少ー種形成耐受PH < 5. 5的酸性介質(zhì)的聚合物膜的物質(zhì)；至少ー種使得膜更具有彈性的增塑劑；以及至少ー種包衣填充劑。根據(jù)本發(fā)明獲得的片劑具有以下特征它們?cè)趐H = I. 2的酸性介質(zhì)中不崩解。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，即使耐酸的片劑包衣在酸性介質(zhì)中分解，但是該片劑在PH =
I.2的環(huán)境下不崩解。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，即使對(duì)pH = I. 2的酸性介質(zhì)抵抗的包衣在酸性介質(zhì)中溶解，但是該片劑不崩解而是形成凝膠。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，即使對(duì)pH = I. 2的酸性介質(zhì)抵抗的包衣在酸性介質(zhì)中溶解，但是該片劑不崩解而是形成凝膠，并且這些條件下釋放的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的量低于10%。通過(guò)本發(fā)明的濕法制粒配方制備的片劑具有這樣的溶出曲線在pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中60分鐘后，超過(guò)70%的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素溶解。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，通過(guò)本發(fā)明的濕法制粒配方制備的片劑具有這樣的溶出曲線在pH = I. 2的鹽酸溶液中60分鐘后，不高于10%的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素溶解。通過(guò)濕法制粒配方制備并用耐pH < 5. 5酸性介質(zhì)的聚合物膜包衣的本發(fā)明的片劑具有以下特征上述包衣促進(jìn)吞咽并掩蓋大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的苦味。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素選自紅霉素、環(huán)酯紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、和羅紅霉素，優(yōu)選選自紅霉素和環(huán)酯紅霉素。更優(yōu)選地，所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為環(huán)酯紅霉素。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，稀釋劑選自碳酸鈣、磷酸鈣(ニ堿或三堿)，硫酸鈣、粉末纖維素、葡聚糖、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、無(wú)水乳糖、一水乳糖、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖和淀粉中的ー種或多種。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，微晶纖維素用做稀釋劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，稀釋劑的量為片劑的10%至80% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，粘合劑選自阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、糊精、こ基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖、甲基纖維素、聚氧こ烯、聚維酮和交聚維酮中的ー種或多種。根據(jù)本發(fā)明的ー些實(shí)施方案，羧甲基淀粉鈉或聚維酮為粘合劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，粘合劑的量為片劑的 5% 至 20% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，崩解劑為羧甲基淀粉鈉或交聚維酮。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，崩解劑的量為片劑的5%至20% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鈣、山崳酸甘油酷、硬脂酸鎂、礦物油、聚こニ醇、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅中的ー種或多種。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，潤(rùn)滑劑為滑石和硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，潤(rùn)滑劑的量為片劑的 0. 5%至 5% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣形成劑為大分子聚合物，其是耐胃酸的并且在約PH 5的條件下可溶。例如，包衣形成劑選自甲基丙烯酸共聚物(如Eudragit)、纖維素衍生物(如鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、羥丙基甲基纖維素-こ?；晁峥?、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸こ酸酷)和聚こ烯醇衍生物(如聚醋酸こ烯鄰苯ニ甲酸酷)的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣形成劑為鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素或甲基丙烯酸共聚 物(Eudragit)。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案,包衣形成劑的量為片劑的0. 1%至5% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣增塑劑選自聚こニ醇6000、丙ニ醇、甘油和三醋精。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣增塑劑為聚こニ醇6000。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，增塑劑的量為片劑的0. 1%至5% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣填充劑選自滑石和ニ氧化鈦中的ー種或多種。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣填充劑為滑石和ニ氧化鈦。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，姆種包衣填充劑的量為片劑的0. 1%至5% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，片劑包衣的量為片劑的0. 5%至5% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，片劑由以下成分組成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、交聚維酮、微晶纖維素、滑石、硬脂酸鎂、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、聚こニ醇6000和ニ氧化鈦。不為任何理論束縛，認(rèn)為本發(fā)明的目的通過(guò)片芯的特定特征實(shí)現(xiàn)，該片芯獲得自通過(guò)本發(fā)明的濕法制粒方法制備的顆粒。與常規(guī)制粒方法相反，本發(fā)明的濕法制粒包括以下步驟將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與任選存在的藥學(xué)可接受的載體提供至粘合劑溶液中，使得所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在制粒過(guò)程之前懸浮于所述粘合劑溶液中，所述粘合劑溶液包含至少ー種粘合劑、至少ー種稀釋劑和水。用所述來(lái)自本發(fā)明的濕法制粒方法的顆粒制備的片芯在暴露于pH = I. 2的酸性介質(zhì)后不崩解而是形成凝膠,但是在例如pH = 6. 8的中性環(huán)境(小腸的生理?xiàng)l件)下快速崩解，這允許大環(huán)內(nèi)酯類抗生素良好的溶解和從消化系統(tǒng)的吸收。與現(xiàn)有技術(shù)相反，上述聚合物制成的包衣不提供對(duì)pH = I. 2的酸性介質(zhì)的保護(hù),其僅在吞咽片劑時(shí)提供對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素苦味的掩蓋。發(fā)明詳述與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在酸性介質(zhì)中的耐久性有關(guān)的問(wèn)題要求開發(fā)能夠保證活性物質(zhì)穩(wěn)定性的片劑。通常，這通過(guò)用合適的耐酸性包衣將片劑包衣來(lái)獲得，但其限制和延緩大環(huán)內(nèi)酯類抗生素從片劑釋放。然而，本發(fā)明的包衣僅提供對(duì)掩蓋大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的苦味的協(xié)助性作用。本發(fā)明提供了開發(fā)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的酸穩(wěn)定藥物組合物的替代解決方案。具體地，本發(fā)明提供了一種通過(guò)濕法制粒制備包含大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥物組合物的方法，所述方法包括(a)將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與任選存在的藥學(xué)可接受的載體和賦形劑的混合物提供粘合劑溶液，以使所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素懸浮于所述粘合劑溶液中，所述粘合劑溶液包含至少ー種粘合劑、至少ー種稀釋劑和水；(b)將得自步驟(a)的混合物混合，直至獲得膨脹的濕顆粒；(c)將所述濕顆粒在70°C或更低的溫度下干燥，直至獲得干燥的顆粒；以及(d)將所述干燥的顆粒研磨，直至獲得研磨的干燥顆粒。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，本發(fā)明的方法還包括以下步驟(e)向所述研磨的干燥顆粒中添加至少ー種崩解劑和至少ー種潤(rùn)滑剤；以及
(f)將所述研磨的干燥顆粒壓制成片劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，本發(fā)明的方法還包括以下步驟(g)用包衣混合物將所述片劑包衣，所述包衣混合物包含至少ー種耐胃酸的并且在高于約PH5的條件下可溶的聚合物、至少ー種包衣增塑劑以及至少ー種包衣填充劑。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，將濕顆粒在60°C或更低的溫度下干燥。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，其中大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的粒度分布(d0. 9)等于500 V- m或更小。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素選自紅霉素、環(huán)酯紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、和羅紅霉素，優(yōu)選選自紅霉素和環(huán)酯紅霉素。更優(yōu)選地，所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為環(huán)酯紅霉素。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，環(huán)酯紅霉素為晶體或非晶體形式。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，稀釋劑選自碳酸鈣、磷酸鈣(ニ堿或三堿)、硫酸鈣、粉末纖維素、葡聚糖、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、無(wú)水乳糖、一水乳糖、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖、淀粉及它們的任何組合。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，稀釋劑為微晶纖維素。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，稀釋劑的量為片劑的10%至80% w/w。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，粘合劑選自阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、糊精、こ基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、甲基纖維素、聚氧こ烯、聚維酮及它們的任何組合。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，粘合劑為羧甲基淀粉鈉或聚維酮。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，粘合劑的量為片劑的5%至20% w/w。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，崩解劑為羧甲基淀粉鈉或交聚維酮。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，崩解劑的量為5%至20% w/w。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鈣、山崳酸甘油酷、硬脂酸鎂、礦物油、聚こニ醇、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鋅及它們的任何組合。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂與滑石的組合。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，潤(rùn)滑劑的量為片劑的0. 5%至10% w/w。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，包衣混合物中的聚合物選自甲基丙烯酸共聚物、纖維素衍生物和聚こ烯醇衍生物。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，聚合物為鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素。
根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，包衣增塑劑選自聚こニ醇6000、丙ニ醇、甘油(glycerine)、三醋精及它們的任何組合。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，包衣增塑劑為聚こニ醇6000。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，增塑劑的量為片劑的0. 1%至5% w/w。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，包衣填充劑選自滑石、ニ氧化鈦、及它們的任何組合。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，包衣填充劑為滑石與ニ氧化鈦的組合。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，每種包衣填充劑的量為片劑的0. I %至5%w/w o
根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，片劑包衣的量為包衣的0. 5%至5% w/w。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，片劑溶出曲線是在pH = 6. 8的環(huán)境下60分鐘后，不低于70% w/w的初始量的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素溶解。根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實(shí)施方案，片劑溶出曲線是在pH = I. 2的環(huán)境下60分鐘后，不高于10% w/w的初始量的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素溶解。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，所述方法包括制備所述粘合劑在水中的溶液；將所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素懸浮于所述粘合劑溶液中；將由此獲得的混合物混合直至獲得膨脹的濕顆粒；將所述濕顆粒均質(zhì)化直至獲得均質(zhì)的濕顆粒；將所述均質(zhì)的濕顆粒在60°C或更低的溫度下干燥直至獲得水含量不高于6. 5%的干燥的顆粒；將所述干燥的顆粒均質(zhì)化直至獲得均質(zhì)的干燥顆粒；將所述均質(zhì)的干燥顆粒與羧甲基淀粉鈉、滑石和硬脂酸鎂混合直至獲得第二混合物；將所述第二混合物壓制成片劑；以及將所述片劑用包衣混合物包衣，所述包衣混合物包含鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、聚こニ醇6000、滑石和ニ氧化鈦。本發(fā)明包括通過(guò)應(yīng)用濕法制粒獲得大環(huán)內(nèi)酯類抗生素片劑的方法。通常，通過(guò)應(yīng)用濕法制粒，可以配制難以壓制且疏松性不佳的成分。制粒增加堆密度，從而使得能夠更佳地填充壓片機(jī)的沖模，并且壓制得到的片劑具有合適的參數(shù)。通常，濕法制粒通過(guò)向粉末中添加粘合劑水溶液或水來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明的濕法制粒方法通過(guò)向粘合劑溶液提供在制粒機(jī)中制備的粉末的混合物、懸浮然后將成分制粒來(lái)進(jìn)行。應(yīng)用本發(fā)明的濕法制粒的片劑生產(chǎn)方法包括以下步驟提供大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、至少ー種稀釋劑、至少ー種用于壓片的粘合劑、至少ー種崩解劑、以及水，其中所述崩解劑可以是用于壓片的粘合劑相同的物質(zhì)；將所述混合物混合直至獲得濕顆粒；將所述濕顆粒均質(zhì)化；將所述濕顆粒在70°C或更低的溫度下干燥；以及將所述干燥的顆粒均質(zhì)化。而且，所述方法可以包括向研磨的干燥顆粒中添加用于壓片的至少ー種崩解劑和至少ー種潤(rùn)滑齊U。任選地，片劑通過(guò)提供以下物質(zhì)來(lái)包衣至少ー種形成耐受pH < 5. 5的酸性介質(zhì)的聚合物膜的物質(zhì)；至少ー種使得膜更具有彈性的增塑劑；以及至少ー種包衣填充劑。
根據(jù)本發(fā)明獲得的片劑具有以下特征它們?cè)趐H = I. 2的酸性介質(zhì)中不崩解。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，即使耐酸的片劑包衣在酸性介質(zhì)中溶解，但是該片劑在PH =
I.2的環(huán)境下不崩解。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，即使耐pH = I. 2的酸性介質(zhì)的包衣在酸性介質(zhì)中溶解，但是該片劑不崩解而是形成凝膠。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，即使耐PH=1.2的酸性介質(zhì)的包衣在酸性介質(zhì)中溶解，但是該片劑不溶解而是形成凝膠，并且這些條件下釋放的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的量低于10%。通過(guò)本發(fā)明的濕法制粒配方制備的片劑具有這樣的溶出曲線在pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中60分鐘后，超過(guò)70%的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素溶解。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，如果通過(guò)本發(fā)明制備的片劑具有這樣的溶出曲線在PH= I. 2的鹽酸溶液中60分鐘后，不高于10%的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素溶解。
通過(guò)濕法制粒配方制備并用對(duì)pH < 5. 5的酸性介質(zhì)耐受的聚合物膜包衣的本發(fā)明的片劑具有以下特征上述包衣促進(jìn)吞咽并掩蓋大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的苦味。在濕法制粒中共混或混合成分可以通過(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以定義獲得濕顆粒所需的條件而無(wú)需進(jìn)行任何實(shí)驗(yàn)或過(guò)度的實(shí)驗(yàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠選擇用于制粒的水的量和時(shí)間，從而研磨的顆粒會(huì)具有合適的參數(shù)。干燥階段在70°C或更低的溫度下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，干燥階段在60°C或更低的溫度下進(jìn)行。壓制階段可以利用壓片常用的壓片機(jī)進(jìn)行。例如可以使用壓片機(jī)Kilian、Fette、Korsh來(lái)生產(chǎn)片劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，稀釋劑選自碳酸鈣、磷酸鈣(ニ堿或三堿)、硫酸鈣、粉末纖維素、葡聚糖、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、無(wú)水乳糖、一水乳糖、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖和淀粉中的ー種或多種。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，微晶纖維素用作稀釋劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，稀釋劑的量為片劑的10%至80% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，粘合劑選自阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、糊精、こ基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖、甲基纖維素、聚氧こ烯、聚維酮和交聚維酮中的ー種或多種。根據(jù)本發(fā)明的ー些實(shí)施方案，羧甲基淀粉鈉或聚維酮為粘合劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，粘合劑的量為片劑的 5%至 20% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，崩解劑為羧甲基淀粉鈉或交聚維酮。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，崩解劑的量為片劑的5%至20% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鈣、山崳酸甘油酷、硬脂酸鎂、礦物油、聚こニ醇、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，潤(rùn)滑劑為滑石和硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，潤(rùn)滑劑的量為片劑的0. 5%至5%w/w o根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣形成劑為大分子聚合物，其是耐胃酸的并且在約PH 5的條件下可溶。例如，包衣形成劑選自甲基丙烯酸共聚物(如Eudragit)、纖維素衍生物(如鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、羥丙基甲基纖維素-こ?；晁峥帷⒘u丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸こ酸酷)和聚こ烯醇衍生物(如聚醋酸こ烯鄰苯ニ甲酸酷)中的一種或多種。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣形成劑為鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素或甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案,包衣形成劑的量為片劑的0. 1%至5% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣增塑劑選自聚こニ醇6000、丙ニ醇、甘油和三醋精中的ー種或多種。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣增塑劑為聚こニ醇6000。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，增塑劑的量為片劑的0. 1%至5% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣填充劑選自滑石和ニ氧化鈦中的ー種或多種。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，包衣填充劑為滑石和ニ氧化鈦。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，姆種包衣填充劑的量為片劑的0. 1%至5% w/w。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，片劑包衣的量為片劑的0. 5%至5% w/w。根據(jù)ー些實(shí)施方案，通過(guò)應(yīng)用本發(fā)明的濕法制粒生產(chǎn)的片劑達(dá)到這樣的溶出曲線在pH = 6. 8的環(huán)境下60分鐘后，不低于70% w/w的初始大環(huán)內(nèi)酯類抗生素溶解。根據(jù) 本發(fā)明的一些實(shí)施方案，通過(guò)應(yīng)用本發(fā)明的濕法制粒生產(chǎn)的片劑達(dá)到這樣的溶出曲線在pH = I. 2的環(huán)境下60分鐘后，不高于10% w/w的初始大環(huán)內(nèi)酯類抗生素溶解。片劑可以通過(guò)應(yīng)用上述方法來(lái)生產(chǎn)。根據(jù)ー些實(shí)施方案，片劑由以下成分組成 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如環(huán)酯紅霉素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、交聚維酮、滑石、硬脂酸鎂、甲基丙烯酸共聚物、三醋精、ニ氧化鈦。任選地，片劑還可以含有著色劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，片劑含有環(huán)酯紅霉素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、交聚維酮、滑石、硬脂酸鎂、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素、聚こニ醇6000和ニ氧化鈦。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，片劑由以下成分組成環(huán)酯紅霉素(250mg/片)、微晶纖維素^Omg/片)、羧甲基淀粉鈉(40mg/片)、聚維酮(IOmg/片)、交聚維酮(IOmg/片)、滑石(15mg/片)、硬脂酸鎂(7mg/片)、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素(2mg/片)、聚こニ醇6000 (lmg/片)和ニ氧化鈦(2mg/片)。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，片劑由以下成分組成環(huán)酯紅霉素(250mg/片)、微晶纖維素(70mg/片)、羧甲基淀粉鈉(40mg/片)、滑石(15mg/片)、硬脂酸鎂(7mg/片)、甲基丙烯酸共聚物(2mg/片)、三醋精(lmg/片)和ニ氧化鈦(2mg/片)。參照實(shí)施例進(jìn)ー步示例本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例I :通過(guò)應(yīng)用濕法制粒制備包含250mg環(huán)酯紅霉素的片劑在制粒機(jī)中，獲得由以下成分組成的粘合劑溶液純凈水(4000g)、羧甲基淀粉鈉(400g)、聚維酮(IOOg)。將環(huán)酯紅霉素(2500g)和微晶纖維素^OOg)添加到獲得的粘合劑溶液中。將混合物濕法制粒。將濕顆粒在震蕩制粒機(jī)中均質(zhì)化，并在流化床干燥器中干燥，入口溫度為55°C。然后，將干燥的顆粒在震蕩制粒機(jī)中均質(zhì)化，并與交聚維酮(IOOg)和滑石(150g)混合3分鐘。將硬脂酸鎂(70g)篩分并添加到混合物中，混合I分鐘。然后，將混合物利用Kilian、Fette或Korsch壓片機(jī)壓制成片劑。獲得混懸劑形式的包衣溶液，其由以下成分組成丙酮(IOOOg)、異丙醇(IOOOg)、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素^Og)、聚こニ醇6000 (30g)和ニ氧化鈦^Og)。將片劑包衣，從而片劑質(zhì)量增加2%。實(shí)施例2 :通過(guò)應(yīng)用濕法制粒制備包含250mg環(huán)酯紅霉素的片劑在制粒機(jī)中，獲得由以下成分組成的粘合劑溶液純凈水(4000g)、羧甲基淀粉鈉(350g)。將環(huán)酯紅霉素(2500g)和微晶纖維素(700g)添加到獲得的粘合劑中。將混合物濕法制粒。將濕顆粒在震蕩制粒機(jī)中均質(zhì)化，并在流化床干燥器中干燥，入口溫度為55°C。然后，將干燥的顆粒在震蕩制粒機(jī)中均質(zhì)化，并與滑石(150g)和羧甲基淀粉鈉(50g)混合3分鐘。將硬脂酸鎂(70g)篩分并添加到混合物中，混合I分鐘。然后，將混合物利用Kilian、Fette或Korsch壓片機(jī)壓制成片劑。制備由以下成分組成的包衣溶液水(2000g)、甲基丙烯酸共聚物^Og)、三醋精(30g)和ニ氧化鈦^Og)。將片劑包衣，從而片劑質(zhì)量增加2%。比較例I :用常規(guī)濕法制粒制備片劑獲得由以下成分組成的粘合劑溶液純凈水(SOOOg)、羧甲基淀粉鈉(400g)、聚維酮(IOOg)。將環(huán)酯紅霉素(2500g)和微晶纖維素^OOg)添加到制粒機(jī)中并混合。將混合物用之前制備的粘合劑溶液濕法制粒。將濕顆粒在震蕩制粒機(jī)中均質(zhì)化，并在流化床干燥器中干燥，入口溫度為55°C。然后，將干燥的顆粒在震蕩制粒機(jī)中均質(zhì)化，并與交聚維酮(IOOg)和滑石(150g)混合3分鐘。將硬脂酸鎂(70g)篩分并添加到混合物中，混合I分鐘。然后，將混合物利用Kilian、Fette或Korsch壓片機(jī)壓制成片劑。獲得混懸劑形式的包衣溶液，其由以下成分組成丙酮(IOOOg)、異丙醇(IOOOg)、鄰苯ニ甲酸こ酸纖維素^Og)、聚 こニ醇6000 (30g)和ニ氧化鈦(60g)。將片劑包衣，從而片劑質(zhì)量增加2%。溶出測(cè)試進(jìn)行溶出測(cè)試以比較在實(shí)施例I和比較例I中制備的片劑的溶出曲線。溶出測(cè)試條件EP 裝置 2(漿)轉(zhuǎn)速IOOrpm溫度37°C±0. 5°C溶出介質(zhì)根據(jù)EP制備
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)濕法制粒制備包含大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥物組合物的方法，所述方法包括 (a)將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與任選存在的藥學(xué)可接受的載體和賦形劑的混合物提供至粘合劑溶液中，以使所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素懸浮于所述粘合劑溶液中，所述粘合劑溶液包含至少一種粘合劑、至少一種稀釋劑和水； (b)將得自步驟(a)的混合物混合，直至獲得膨脹的濕顆粒； (C)將所述濕顆粒在70°C或更低的溫度下干燥，直至獲得干燥的顆粒；以及 (d)將所述干燥的顆粒研磨，直至獲得研磨的干燥顆粒。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中將所述濕顆粒在60°C或更低的溫度下干燥。
3.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述方法還包括以下步驟 (e)向所述研磨的干燥顆粒中添加至少一種崩解劑和至少一種潤(rùn)滑劑；以及 (f)將所述研磨的干燥顆粒壓制成片劑。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中所述方法還包括以下步驟 (g)用包衣混合物將所述片劑包衣，所述包衣混合物包含至少一種耐胃酸的并且在高于約PH 5的條件下可溶的聚合物、至少一種包衣增塑劑以及至少一種包衣填充劑。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的粒度分布(dO. 9)等于500 μ m或更小。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述稀釋劑選自碳酸鈣、磷酸鈣(二堿或三堿)、硫酸鈣、粉末纖維素、葡聚糖、糊精、果糖、白陶土、乳糖醇、無(wú)水乳糖、一水乳糖、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖、淀粉及它們的任何組合。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述稀釋劑為微晶纖維素。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述稀釋劑的量為所述片劑的10%至80% w/w。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述粘合劑選自阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基纖維素、麥芽糖、甲基纖維素、聚氧乙烯、聚維酮及它們的任何組合。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述粘合劑為羧甲基淀粉鈉或聚維酮。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述粘合劑的量為所述片劑的5%至20% w/w。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉或交聚維酮。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述崩解劑的量為所述片劑的5%至20% w/w。
14.如權(quán)利要求3-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鈣、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鋅及它們的任何組合。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂與滑石的組合。
16.如權(quán)利要求3-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述潤(rùn)滑劑的量為所述片劑的O.5%至 10% w/w。
17.如權(quán)利要求3-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述包衣混合物中的聚合物選自甲基丙烯酸共聚物、纖維素衍生物和聚乙烯醇衍生物。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述聚合物為鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
19.如權(quán)利要求3-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述包衣增塑劑選自聚乙二醇6000、丙二醇、甘油、三醋精及它們的任何組合。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述包衣增塑劑為聚乙二醇6000。
21.如權(quán)利要求3-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述增塑劑的量為所述片劑的O.1%至 5% w/w。
22.如權(quán)利要求3-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述包衣填充劑選自滑石、二氧化鈦及它們的任何組合。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述包衣填充劑的為滑石與二氧化鈦的組合。
24.如權(quán)利要求3-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中每種所述包衣填充劑的量為所述片劑白勺 O. I %至 5% w/w。
25.如權(quán)利要求3-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述片劑包衣的量為所述片劑的O.5%至 5% w/w。
26.如權(quán)利要求3-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述片劑溶出曲線為在pH= 6. 8的環(huán)境下60分鐘后，不低于70% w/w的初始量的環(huán)酯紅霉素溶解。
27.如權(quán)利要求3-26中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述片劑溶出曲線為在pH= I. 2的環(huán)境下60分鐘后，不聞?dòng)?0% w/w的初始量的環(huán)酷紅霉素溶解。
28.如權(quán)利要求I所述的方法，所述方法包括 制備所述粘合劑在水中的溶液； 將所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素懸浮于所述粘合劑溶液中； 將由此獲得的混合物混合直至獲得膨脹的濕顆粒； 將所述濕顆粒均質(zhì)化直至獲得均質(zhì)的濕顆粒； 將所述均質(zhì)的濕顆粒在60°C或更低的溫度下干燥直至獲得水含量不高于6. 5%的干燥的顆粒； 將所述干燥的顆粒均質(zhì)化直至獲得均質(zhì)的干燥顆粒； 將所述均質(zhì)的干燥顆粒與羧甲基淀粉鈉、滑石和硬脂酸鎂混合直至獲得第二混合物； 將所述第二混合物壓制成片劑；以及 將所述片劑用包衣混合物包衣，所述包衣混合物包含鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙二醇6000、滑石和二氧化鈦。
29.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為環(huán)酯紅霉素。
30.如權(quán)利要求中29所述的方法，其中所述環(huán)酯紅霉素為晶體或非晶體形式。
31.通過(guò)如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法制備的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用濕法制粒制備包含大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥物組合物的方法，所述方法保證大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在酸性介質(zhì)中的耐久性；以及生產(chǎn)這些組合物的片劑和包衣片劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61K47/42GK102813633SQ201110164748
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月10日
發(fā)明者J·勞貝, M·奧斯特洛夫斯基, E·維爾科夫斯卡, D·奧辛斯基, E·科里布茨因斯卡-孔恰爾 申請(qǐng)人:塔科敏斯基制藥廠波爾法合資公司