專利名稱：β-環(huán)糊精修飾的四氫-β-咔啉羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及了通式10a-d代表的4種β -環(huán)糊精修飾的四氫-β -咔啉羧酸衍生物，具體涉及6-[ (I，2，3，4-四氫-β -咔啉-3)-甲?；?氨基酸]-6-脫氧-β -環(huán)糊精類化合物，還涉及它們的制備方法，進一步涉及它們在大鼠動靜脈旁路循環(huán)血栓模型上的抗血栓作用及應(yīng)用，本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
血栓性疾病是嚴重危害人類健康的重大疾病之一。導(dǎo)致血栓形成的因素很多，血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)外凝血系統(tǒng)異常和血流動力學(xué)異常等，血小板的聚集對血栓形成起著非常重要的作用。因此，尋求高效低毒的抗血小板藥一直是人們研究的熱點。 四氫咔啉羧酸是從小根蒜或藥食同源的薤白中分離得到的一種生物堿，具有明確的抗血小板聚集活性，文獻報道了咔啉羧酸的體外實驗證明其抗血小板聚集活性是阿司匹林的六倍。實驗室以前的研究成果表明，將內(nèi)源性的氨基酸引入四氫咔啉羧酸的3位羧基，能改善水溶性、提高透膜性、增強抗血小板聚集和抗血栓活性。β -環(huán)糊精是外部親水內(nèi)不疏水的截錐狀分子，能與疏水性客體分子形成主客體復(fù)合物，并且本身具有良好生物相容性，因此β -環(huán)糊精在改善藥物分子理化性質(zhì)上有很大的應(yīng)用潛力。通常β_環(huán)糊精包結(jié)客體分子可以起到提高客體分子的水溶性、增強穩(wěn)定性、提高生物利用度的作用。但是，物理包合的主客體復(fù)合物進入體內(nèi)后有可能在到達病灶前解離，前人的工作表明用化學(xué)鍵將環(huán)糊精分子連接到藥物分子上，能夠減少主客體復(fù)合物到達病灶前的解離，讓環(huán)糊精更有效發(fā)揮地改善客體分子理化性質(zhì)的作用。基于這些理由，本發(fā)明以四氫-咔啉羧酸為母核，以內(nèi)源性中性氨基酸作為柔性鏈連接環(huán)糊精與母核，得到新型的環(huán)糊精修飾的四氫咔啉羧酸衍生物，并對其進行體內(nèi)外抗血栓評價，期望可以提高藥物的生物利用度，獲得更好的抗血栓活性

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個內(nèi)容是提供通式10a-d代表的4種β -環(huán)糊精修飾的四氫-β -咔
啉羧酸衍生物，如下所示
權(quán)利要求
1.通式10a-d代表的4種β-環(huán)糊精修飾的四氫-β -咔啉羧酸衍生物，如下所示
2.制備權(quán)利要求I所述的β-環(huán)糊精修飾的四氫-β -咔啉羧酸衍生物的方法，該方法包括如下步驟 1)在蒸餾水與硫酸存在下，L色氨酸與甲醛在室溫下反應(yīng)成為四氫-β-咔啉羧酸； 2)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)與三乙胺存在下，步驟I所得產(chǎn)物與二碳酸二叔丁酯(DIBOC)在室溫下反應(yīng)，成為N-Boc-l，2，3，4-四氫咔啉_3_羧酸； 3)在二氯亞砜與甲醇存在下，氨基酸的羥基被甲酯取代，所述氨基酸為甘氨酸、L-丙氨酸、L-纈氨酸或L-異亮氨酸； 4)在I-羥基苯并三唑(HoBt)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下，步驟2所得產(chǎn)物與HCl · AA-OMe (AA為甘氨?；-丙氨?；?、L-纈氨酰基或L-異亮氨?；?在無水四氫呋喃中縮合成為N- [ (2-N-Boc-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3)-甲?；鵠-氨基酸甲酯； 5)在甲醇中將N-[ (2-N-Boc-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3)-甲?；鵠-氨基酸甲酯皂化為N-[(2-N-Boc-l，2，3，4-四氫-β-咔啉_3)_甲酰基]-氨基酸； 6)在二氯甲烷存在下，對甲苯磺酰氯與對甲苯磺酸在室溫下脫水形成對甲苯磺酸酐(Ts2O)； 7)在蒸餾水中，用Ts2O將β-環(huán)糊精的單個6-0Η對甲苯磺酰化成為6-0-(P-甲苯磺?；?-β_環(huán)糊精； 8)在蒸餾水存在下，6-0-(P-甲苯磺酰基)-β_環(huán)糊精被疊氮鈉疊氮化成為6-疊氮-6-脫氧-β -環(huán)糊精。之后，在DMF與濃氨水存在下，6-疊氮-6-脫氧-β -環(huán)糊精發(fā)生氨基交換成為6-氨基-6-脫氧-β -環(huán)糊精； 9)將無水DMF存在下，N-[(2-N-Boc-l, 2, 3,4-四氫-β-咔啉_3)_甲酰基]-氨基酸與6-氨基-6-脫氧-β -環(huán)糊精縮合成為6-[ (2-N-Boc-l，2，3，4-四氫-β -咔啉-3)-甲?；?氨基酸]-6-脫氧-β -環(huán)糊精； 10)在三氟醋酸(TFA)中6-[(2-N-Boc-l，2，3，4-四氫-β-咔啉_3)_甲?；?氨基酸]-6-脫氧-β -環(huán)糊精脫除Boc成為6-[ (I，2，3，4-四氫-β -咔啉-3)-甲?；?氨基酸]_6_脫氧-β -環(huán)糊精。
3.權(quán)利要求I所述的β-環(huán)糊精修飾的四氫-咔啉羧酸衍生物在制備抗血栓劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式10a-d代表的4種β-環(huán)糊精修飾的四氫-β-咔啉羧酸衍生物及其制備方法，進一步通過評價它們在大鼠頸動靜脈旁路循環(huán)血栓模型上的抗血栓作用以及體外抗血小板聚集作用，來說明本發(fā)明中的化合物具有抗血小板聚集進而抗血栓的作用。本發(fā)明方法簡單、原料易得、安全、廉價，所得產(chǎn)物具有抗血小板聚集和抗血栓活性，有利于抗血小板藥物發(fā)展，因而本發(fā)明提供的4種β-環(huán)糊精修飾的四氫-β-咔啉羧酸衍生物具有作為抗血栓劑在臨床應(yīng)用的潛力。
文檔編號A61K31/437GK102827307SQ20111016455
公開日2012年12月19日 申請日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者李莉, 彭師奇, 趙明, 粟頌純 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)