專利名稱：一種治療原發(fā)性肝癌血瘀郁結(jié)證的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種治療原發(fā)性肝癌血瘀郁結(jié)證的藥物組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明是基于原藥典標準WS3-158(Z-036)_2001Z金龍膠囊制備工藝進行的改進。原制備工藝存在如下不足1、在原料藥中僅添加了環(huán)糊精，使原料藥吸潮性強，不易填充操作，且不易長時間存放；2、勻漿操作中為“加等量水”，使物料稠度高，超濾速度慢，增加勞動強度；3、冷凍溫度為-25°C，冷凍時間延長，導(dǎo)致能源消耗量大；4、融化溫度為37°C水浴，由于溫度過高，會影響蛋白質(zhì)的質(zhì)量，溫度過高也不便于生產(chǎn)操作，消耗能源；5、凍融次數(shù)為三次，用時過長，能源消耗過大；6、離心轉(zhuǎn)速為8000轉(zhuǎn)，不能夠瞬間分離，超濾速度慢，生產(chǎn)效率低，能源消耗大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種治療原發(fā)性肝癌血瘀郁結(jié)證的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療原發(fā)性肝癌血瘀郁結(jié)證的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明藥物組合物的原料組成為鮮守宮700-2300重量份鮮金錢白花蛇400-1100重量份鮮蘄蛇400-1100重量份β -環(huán)糊精20-60重量份淀粉66-198重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為鮮守宮1500重量份鮮金錢白花蛇750重量份鮮蘄蛇750重量份β -環(huán)糊精40重量份淀粉132重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為鮮守宮800重量份鮮金錢白花蛇1000重量份鮮蘄蛇500重量份β -環(huán)糊精50重量份淀粉90重量份。本發(fā)明藥物組合物的原料組成優(yōu)選為鮮守宮2000重量份鮮金錢白花蛇500重量份鮮蘄蛇100重量份β -環(huán)糊精30重量份
淀粉170重量份。本發(fā)明藥物組合物按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法為將鮮守宮、鮮金錢白花蛇和鮮蘄蛇共斬剁成肉糜，研磨成糊狀，加3-5倍體積水勻漿后，置于-18°C至_22°C冷凍24小時，取出，置于 15°C _30°C融化，濾過，濾液以12000-16000轉(zhuǎn)/分離心，吸取上清液，超濾，取濾液加β -環(huán)糊精包結(jié)后真空冷凍干燥，粉碎成細顆粒，加入淀粉，混均，低溫干燥，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑。本發(fā)明藥物組合物的制備方法優(yōu)選為將鮮守宮、鮮金錢白花蛇和鮮蘄蛇共斬剁成肉糜，研磨成糊狀，加4倍體積水勻漿后，置于-20°C冷凍M小時，取出，置于25°C融化， 濾過，濾液以14000轉(zhuǎn)/分離心，吸取上清液，超濾，取濾液加β-環(huán)糊精包結(jié)后真空冷凍干燥，粉碎成細顆粒，加入淀粉，混均，低溫干燥，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑。本發(fā)明是針對原工藝存在的不足而進行的改進，改進后的制備工藝吸潮速度慢， 易長時間存放，且超濾速度快，降低勞動強度，生產(chǎn)效率高，還能節(jié)約能源，對蛋白質(zhì)的質(zhì)量無影響。本發(fā)明的具體優(yōu)點如下1、本發(fā)明采用每1000粒中加入40gi3-環(huán)糊精和132g淀粉，用淀粉代替多余的 β-環(huán)糊精，一方面可利用β-環(huán)糊精矯味，另一方面可減少多余的β-環(huán)糊精吸濕性對藥品的影響，有利于膠囊填充操作。2、本發(fā)明增加勻漿加水量，勻漿時，加水量由“加等量水”變更為“加4倍體積水”。 可使物料勻漿受力均勻，超濾步驟超濾速度加快，從而可降低勞動強度、提高生產(chǎn)效率。3、本發(fā)明減少凍融次數(shù)，調(diào)整凍融溫度(1)冷凍溫度由_25°C改為_20°C。經(jīng)驗證，在_20°C條件下冷凍與在_25°C冷凍相比不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，并可以節(jié)省能源消耗。(2)融化溫度由37°C水浴改為25°C室溫。原工藝采用37°C水浴融化，水溫相對較高，特別是邊界，溫度上升較快。采用25°C溫度下融化不僅可節(jié)省能源，而且物料處于均勻一致的較低溫度下，便于生產(chǎn)操作。(3)凍融次數(shù)由3次改為1次。凍融3次周期長，經(jīng)工藝研究和工藝驗證，如采用一次凍融，即可達到原工藝設(shè)計要求，不影響藥物質(zhì)量，又可以縮短處理時間。4、本發(fā)明離心轉(zhuǎn)速由8000轉(zhuǎn)/分提高到14000轉(zhuǎn)/分原工藝采用的8000轉(zhuǎn)/分離心可去除大分子和顆粒狀物質(zhì)，8000轉(zhuǎn)/分離心不能去除的大分子和顆粒狀物質(zhì)最終要靠超濾去除。采用14000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速離心，可以在離心過程中去除更多大分子和顆粒狀物質(zhì)，有利于提高下一步驟——超濾的速度，減少超濾時間，提高生產(chǎn)效率，節(jié)省能源，經(jīng)驗證提高離心的轉(zhuǎn)數(shù)并沒有影響產(chǎn)品的質(zhì)量。為了驗證本發(fā)明組合物變更輔料及制備工藝前后質(zhì)量的一致性，進行了質(zhì)量對比研究變更前后各項均無顯著性差異，均符合原質(zhì)量標準。變更后節(jié)能、節(jié)時，明顯縮短了生產(chǎn)操作時間，減少了勞動強度。產(chǎn)品檢驗結(jié)果表明，變更工藝三批樣品符合原質(zhì)量標準。變更工藝樣品經(jīng)40 0C和相對濕度75 %條件下的6個月加速穩(wěn)定性考察、25 0C和相對濕度60 % 條件下同時進行18個月穩(wěn)定性考察，質(zhì)量穩(wěn)定。通過對比研究表明，變更后工藝與原工藝相比，縮短了工時，節(jié)約了能源，更加符合工廠實際生產(chǎn)需要。并且初步驗證了變更工藝后，藥物質(zhì)量符合原質(zhì)量標準，質(zhì)量穩(wěn)定。 研究者將繼續(xù)對變更工藝樣品進行穩(wěn)定性考察，并以考察結(jié)果為依據(jù)確定藥品的有效期。下述實驗例和實施例用于進一步說明本發(fā)明，但不限于本發(fā)明。實驗例1 輔料變更研究試驗1、試驗材料超濾液、β -環(huán)糊精、藥用淀粉、電子天平(AUW-120D)、電熱恒溫干燥箱(WK891)、 電熱恒溫水浴鍋(BS60)、紫外可見分光光度計(PC-M00)、微型凱氏定氮儀、真空泵 (SHB-III)。2、方法與結(jié)果(1)輔料添加比例研究將β-環(huán)糊精和淀粉按一定比例添加到超濾液中。各取超濾液10升分別加入 β -環(huán)糊精0g、20g、40g、80g、120g、172g，經(jīng)冷凍干燥、粉碎，分別順序相應(yīng)加入淀粉172g、 152g、132g、92g、52g、0g，低溫干燥，即得各樣品。在40%濕度(接近膠囊填充生產(chǎn)過程中控制的環(huán)境濕度)條件下，測定初始時樣品質(zhì)量和暴露于空氣中不同時間點樣品的質(zhì)量，以吸收空氣中的水分占初始樣品的質(zhì)量百分比為吸潮比例，進行計算，結(jié)果見表1。(說明因藥物所含成分太多，且無合適的成分用以測定包結(jié)率，而此處添加輔料的目的主要是降低吸濕性，故以吸潮比例為指標。)淀粉加入量=172-β -環(huán)糊精加入質(zhì)量
吸潮后樣品質(zhì)量一初始樣品質(zhì)量吸潮比例=-X 100%
初始樣品質(zhì)量 表1添加不同比例環(huán)糊精和淀粉吸潮對比試驗(相對濕度40 % )
輔料加入量 (1000粒中)不同時間吸潮比例平均值(％)環(huán)糊精添加量淀粉添加量Ih2h3h4h5h6h7h8h01722. 404. 125. 166. 126. 567. 1210. 0010. 24201523. 405. 206. 166. 757. 157. 439. 599. 75401321. 763. 604. 214. 965. 806. 728. 568. 8880924. 525. 286. 326. 967. 407. 7211. 0811. 28120526. 6810. 4811. 9612. 6013. 8813. 1214. 1214. 2017206. 8510. 5111. 1211. 8812. 2014. 3014. 3115. 25 試驗結(jié)果顯示，添加β-環(huán)糊精淀粉比例為40g 132g的樣品吸潮速度比較
慢，與添加環(huán)糊精和淀粉其它比例的吸潮速度比較均有顯著差異。
故確定制備1000粒膠囊，添加40g β -環(huán)糊精和132g淀粉，可以減少藥粉吸潮，有利于填充操作。(2)添加40g β -環(huán)糊精和132g淀粉樣品的質(zhì)量研究試制備三批本發(fā)明變更輔料樣品(輔料為40gi3-環(huán)糊精和132g淀粉)與原工藝 (輔料為172gi3_環(huán)糊精)制備到相應(yīng)步驟的樣品，選擇原質(zhì)量標準中的堿性揮發(fā)物、蛋白含量和酶活力作為評價指標，考察輔料變更前后的質(zhì)量，結(jié)果見表2。表2變更輔料后樣品與原制法樣品質(zhì)量對比試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種治療原發(fā)性肝癌血瘀郁結(jié)證的藥物組合物，其特征在于，該組合物由如下原料組成鮮守宮700-2300重量份鮮金錢白花蛇400-1100重量份鮮蘄蛇400-1100重量份 β -環(huán)糊精20-60重量份淀粉66-198重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物由如下原料組成 鮮守宮1500重量份鮮金錢白花蛇750重量份鮮蘄蛇750重量份β -環(huán)糊精40重量份淀粉132重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物由如下原料組成 鮮守宮800重量份鮮金錢白花蛇1000重量份鮮蘄蛇500重量份β -環(huán)糊精50重量份淀粉90重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物由如下原料組成 鮮守宮2000重量份鮮金錢白花蛇500重量份鮮蘄蛇100重量份β -環(huán)糊精30重量份淀粉170重量份。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物，其特征在于該組合物按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床接受的片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑。
6.如權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為將鮮守宮、鮮金錢白花蛇和鮮蘄蛇共斬剁成肉糜，研磨成糊狀，加3-5倍體積水勻漿后，置于_18°C 至-22°C冷凍M小時，取出，置于15°C _30°C融化，濾過，濾液以12000-16000轉(zhuǎn)/分離心， 吸取上清液，超濾，取濾液加β -環(huán)糊精包結(jié)后真空冷凍干燥，粉碎成細顆粒，加入淀粉，混勻，低溫干燥，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑或丸劑。
7.如權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為將鮮守宮、鮮金錢白花蛇和鮮蘄蛇共斬剁成肉糜，研磨成糊狀，加4倍體積水勻漿后，置于-20°C冷凍M小時，取出，置于25°C融化，濾過，濾液以14000轉(zhuǎn)/分離心，吸取上清液，超濾，取濾液加β -環(huán)糊精包結(jié)后真空冷凍干燥，粉碎成細顆粒，加入淀粉，混勻，低溫干燥，制成片劑、 膠囊劑、顆粒劑或丸劑。
8.如權(quán)利要求1-4之一所述的藥物組合物在制備治療原發(fā)性肝癌血瘀郁結(jié)證的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種治療原發(fā)性肝癌血瘀郁結(jié)證的藥物組合物及制備方法，是在原藥典標準WS3-158(Z-036)-2001Z金龍膠囊制備工藝進行的改進。改進后的原料組合物為鮮守宮、鮮金錢白花蛇、鮮蘄蛇、β-環(huán)糊精和淀粉。本發(fā)明的制備工藝為將鮮守宮、鮮金錢白花蛇和鮮蘄蛇共斬剁成肉糜，研磨成糊狀，加4倍體積水勻漿后，置于-20℃冷凍24小時，取出，置于25℃融化，濾過，濾液以14000轉(zhuǎn)/分離心，吸取上清液，超濾，取濾液加β-環(huán)糊精包結(jié)后真空冷凍干燥，粉碎成細顆粒，加入淀粉，混均，低溫干燥即可。本發(fā)明吸潮性速度慢，易長時間存放，且超濾速度快，降低勞動強度，生產(chǎn)效率高，還能節(jié)約能源，對蛋白質(zhì)的質(zhì)量無影響。
文檔編號A61K35/58GK102228478SQ201110164558
公開日2011年11月2日 申請日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者李建生 申請人:北京建生藥業(yè)有限公司