專利名稱：一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid、簡(jiǎn)稱HA)來(lái)源于動(dòng)物組織或是微生物發(fā)酵，廣泛應(yīng)用于食品、日化和醫(yī)藥領(lǐng)域。HA在溶液中的無(wú)規(guī)則卷曲狀態(tài)和它的流體動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)賦予HA 高度粘彈性、可塑性、滲透性、獨(dú)特的流變學(xué)特性以及良好的生物相溶性，是一種生物可吸收材料，由于其本身就是人和動(dòng)物體的組成成分，作為醫(yī)藥原料不僅安全可靠，還沒有任何副作用，因此是在當(dāng)今醫(yī)學(xué)界深受歡迎的新型生物醫(yī)學(xué)材料，具有很高的醫(yī)用價(jià)值。但由于它在體內(nèi)很快被擴(kuò)散和降解，難以維持理想效果，很大程度上限制了其在某些領(lǐng)域的應(yīng)用。近年來(lái)，HA經(jīng)修飾或交聯(lián)后獲得了一些毒性小、生物相容性好的抗降解產(chǎn)物，陸續(xù)被開發(fā)為多種醫(yī)藥產(chǎn)品。常用的交聯(lián)劑為戊二醛(GTA)、雙環(huán)氧化物(DEC)、二乙烯基砜 (DVS)、和1，4_ 丁二醇縮水甘油醚(BDDE)等，這些交聯(lián)劑形成的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，在施與生物體時(shí)，殘留的交聯(lián)劑容易引起體內(nèi)炎癥反應(yīng)，用常規(guī)方法減少交聯(lián)劑使用量，得到的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠粘彈性降低，不柔軟，作為組織填充物時(shí)填充效果不理想或者作為藥物緩釋制劑時(shí)維持效果時(shí)間不理想。聚乙二醇(PEG)為毒性非常小的線性分子，對(duì)HA來(lái)說(shuō)是一種新型交聯(lián)劑。PEG無(wú)抗原性，具有良好的具有水溶性和良好的兩親性，還具有免疫學(xué)惰性和分子大小可變性，其生物相容性已經(jīng)得到FDA認(rèn)證。PEG有不同種類，可通過(guò)調(diào)控其分子量及不同的PEG活化形式，使產(chǎn)物形成很大的溶解度范圍，以滿足各種需要。本發(fā)明采用二乙烯基砜活化聚乙二醇成新的交聯(lián)劑，與HA交聯(lián)得到透明質(zhì)酸凝膠，提高了交聯(lián)劑的安全性，有效解決了交聯(lián)劑的使用問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)將聚乙二醇在堿性物質(zhì)溶液中，加熱回流0.5小時(shí)，冷卻至室溫，制成聚乙二醇?jí)A性溶液；所說(shuō)的聚乙二醇為二乙二醇、三乙二醇和聚乙二醇200 20000中的一種；所說(shuō)的堿性物質(zhì)溶液為NaOH水溶液、KOH水溶液或Na2CO3水溶液中的一種，濃度為 0. 001 2. 0M，優(yōu)選為 0. 02M。(2)將二乙烯基砜加入步驟(1)的聚乙二醇?jí)A性溶液中，然后將溶液升溫至35°C 引發(fā)反應(yīng)，5分鐘后置于冰浴中使溫度不高于60°C，停止放熱后再加熱至80°C反應(yīng)5分鐘， 冷卻至室溫，加水溶解得到交聯(lián)劑的水溶液；反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1. 一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將聚乙二醇在堿性物質(zhì)溶液中，加熱回流0.5小時(shí)，制成聚乙二醇?jí)A性溶液，冷卻至室溫；所說(shuō)的聚乙二醇為二乙二醇、三乙二醇和聚乙二醇200 20000中的一種；(2)將二乙烯基砜加入步驟(1)的聚乙二醇?jí)A性溶液中，然后將溶液升溫至35°C引發(fā)反應(yīng)，然后用冰浴冷卻使溫度不高于60°C，停止放熱后再加熱至80°C反應(yīng)5分鐘，冷卻至室(3)將透明質(zhì)酸的氫氧化鈉水溶液加入步驟O)的產(chǎn)物中，室溫?cái)嚢? 3小時(shí)；(4)隨后在步驟(3)的產(chǎn)物中加入pH為6.5 7. 5的PBS緩沖溶液或生理鹽水，浸泡至凝膠透明均質(zhì)；(5)除去PBS緩沖液或生理鹽水，然后將凝膠在一定壓力下通過(guò)0.22 μ m的濾膜，擠出形成微粒狀凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的透明質(zhì)酸的分子量為5萬(wàn) 300萬(wàn)道爾頓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的堿性物質(zhì)溶液為NaOH水溶液、KOH 水溶液或Na2CO3水溶液中的一種，濃度為0. 001 2. 0M。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的交聯(lián)劑為聚醚二乙烯基砜與未反應(yīng)的聚乙二醇與二乙烯基砜的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的透明質(zhì)酸的氫氧化鈉水溶液濃度為 4% (w/v) ο
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，交聯(lián)劑在混合物中的濃度為0.005 0.2g/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6所述的方法，其特征在于，所述的原料透明質(zhì)酸干粉為商品化產(chǎn)品，其工藝可以來(lái)自于動(dòng)物組織提取，或來(lái)自于細(xì)菌發(fā)酵生產(chǎn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 6所述的方法，其特征在于，透明質(zhì)酸為透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鎂或透明質(zhì)酸鈣。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述方法制備的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠及其制備方法。該方法特征在于二乙烯基砜先與聚乙二醇結(jié)合成新的交聯(lián)劑，再與透明質(zhì)酸分子發(fā)生反應(yīng)而成交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠。該方法制備得到的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠具有良好的生物相容性及較長(zhǎng)的半衰期，且顆粒細(xì)小均勻，適合整形美容，組織填充，骨關(guān)節(jié)潤(rùn)滑或藥物緩釋制劑等。
文檔編號(hào)A61L27/52GK102226009SQ20111015201
公開日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月9日
發(fā)明者傅經(jīng)國(guó), 龐世毅, 李濤, 王艷果, 陳濤 申請(qǐng)人:西安力邦制藥有限公司